JPS58150588A - 新規１，３−ジチアン−１−オキシド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 （式中、カルボキシ−低級アルキルまたは３゜４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル基を示す）で表わされる
１、３−ジチアン−１−オキシド誘導体に関する。

上記の目的化合物〔１〕は抗炎症作用を有し２、抗炎症
剤として期待される新規化合物である。上目１化合物〔
１〕のうち、Ｒがカルボキシ−低級アルキル基である化
合物は、医薬的に許容し得る非毒性塩を形成することが
できる。このような塩としては、アルカリ金属塩、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、例
えばマグネシウム塩、カルシウム塩やアンモニウム塩が
挙げられる。その他に有機塩基との塩も挙げられる。

上記の目的化合物〔１〕は式 で表わされる２、２−ジメチル−１，３−ジチアン−１
−オキシドを６−リチウム化し、次いで式％式％ （式中、Ｘは）・ロゲン原子、Ａは低級アルキレン基を
示す）で表わされる化合物または式％式％（８ （式中、Ｘは〕・ロゲン原子、Ｙは低級アルキル基を示
す）で表わされる化合物を反応させることにより得られ
る。

上記出発物質〔２）は２．２−ジメチル−１，３−ジチ
アンを過酸化水素で酸化すること（′（′より得られる
。上記の反応は通常アルコール捷たは酢酸中で行われ、
室温で充分に進行する。反応液から出発−物質〔２〕を
採取するには、上記反応液に水を加え、非親水性有機溶
媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムなどで抽出す
ればよい。得られた出発物質〔２〕をさらに精製する必
要がある場合には、活性炭、シリカゲル、活性アルミナ
、フロリジル、吸着樹脂などを用いる吸着カラムクロマ
トグラフィーにより精製することができる。

上記化合物〔３′〕は、Ｘが・・ロゲン原子、軽重しく
け臭素原子で示され、Ａは炭素数１〜５個の面鏡アルキ
レン基、例えばメチレン、エチレン、フロピレン、ブチ
レン基または炭素数２〜５個の分銀アルキレン基、例え
ばα−メチル−メチレン、α−エチル−メチレン、α−
メチル−エチレン基などで示されるハロケン化脂肪酸の
リチウム塩である。

上記化合物〔３“〕は、〕δ−ハロゲン化吉草酸軽重し
くはδ−ブロモ吉草酸の低級プルキルエステル、例工ば
メチルエステル、エチルエステル、フロビルエステル、
イソプロピルエステル、ブチルエステル５ｅｃ−ブチル
エステル、ｔ−ブチルエステルである。

上記の６−リチウム化は、通常不活性有機溶媒中リチウ
ム化剤、例えばリチウムブチル、リチウムジイソプロビ
ールアミドなどを反応させることにより行われる。不活
性有機溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサンな
どが好ましい。リチウム化剤は通常テトラヒドロフラン
、ジオキサン、ヘキサンなどの有機溶媒に溶讐した溶液
の状態で添加される。反応は通常０℃またはそれ以下の
温度で行われるが、リチウム化剤の添加の際には−４０
〜−８０℃程度の条件下で添加するのが好ましい。反応
を完結するためには最終的には室温で行ってもよい。生
成されたリチウム化合物は単離することなく、直接化合
物〔３′〕または（８／／）を反応させればよい。

上記リチウム化合物と化合物１１’８’）　ｔたは〔３
“１との反応は通常０℃またはそれ以下の温度で行われ
るが、化合物〔３′〕または〔３＃〕は通常テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどの有機瘤媒に溶解した溶液の
状態で添加される。反応は通常ＯｏＣまたはそれ以下の
温度で行われるが、化合物〔３′〕または〔３〕の添加
の際には−４０〜−８０℃程度の条件下で添加するのが
好ましい。反応を完結するためには最終的には室温で行
ってもよい。

反応液から目的化合物〔１〕を採取するには、Ｒがカル
ボキシ−低級アルキル基である目的化合物〔１〕を採取
する場合には、反応液にジエチルエーテルの如き非親水
性有機溶媒と水を加えて抽出し２、水層のｐＨを２程度
の酸性下で目的化合物〔１′〕をジクロロメタン、クロ
ロホルムなどの非親水性有機溶媒で抽出し、Ｒが３．４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６イル基である目的化合物
〔１“〕を採取する場合には、反応液に水を加えジクロ
ロメタン、クロロホルムなどの如き非親水性有機溶媒で
抽出することによシ得られる。さらに精製を必要とする
場合には、活性炭、７リカゲル、活性アルミナ、フロリ
ジル、吸着樹脂などを用いる吸着カラムクロマトグラフ
ィーにより目的化合物〔１〕を精製することができる。

上記目的化合物〔１′〕はカルボキシル基を有するため
に、公知の方法により適当な塩を形成することができる
。このような塩としてはナトリウム塩、カリウム塩など
のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグ坏／ウム塩など
のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などが挙けられ
る。また公知の有機塩基との塩も形成することができる
。

次に、本目的化合物〔１〕の抗炎症作用について述べる
。

〈実験方法〉 一夜絶食した７週令の雄性Ｗｉｓｔｅｒ系ラット、１群
５匹に被検薬を経口投与し、１時間後に１％λ−カラゲ
ニン０．０５ｍ１を一側後肢足踵に皮下注射［−１、以
後１時間毎５時間迄足浮腫溶積を測定した１、被検薬ｉ
：ｌ：０．８チＣＭＣ水溶液（少量のＤＫエステル添加
）に懸濁して用いた。

〈実験結果〉 目的化合物〔１′〕および〔１“〕は抗抗浮腫性を示し
、最小有効用量は各々約１００および５　Ｑ　ｍｑ　／
　ｋＬＪであり、１００ｍＱ／ｋｇ投与時の浮腫抑制率
（投与１時間後）はいずれも５０チ前後であった、 以上の通り、本目的化合物］１〕は強い抗炎症作用を示
すことが認められた。

次は、参考例および実施例を挙けて本目的化合物〔１〕
の製造を具体的に説明する。

参考例 ２．２−ジメチル−１，３−ジチアン−１−オキシド ２．２−ジメチル−１，８−ジチアン５．２１ｆをメタ
ノール５０ｍｅに溶かし、これに３０チ過酸化水素水４
．０２ｒとタングステン酸プトリウム５０■を加え、室
温で１８時間攪拌した。反応液に水８００ｍ１を加えた
後、ジクロロメタン８００ｍ１で抽出した。ジクロロメ
タン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧乾燥した。

残渣をシリカゲルカラムにチャージし、ベンゼン−酢酸
エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーで精製して
２，２−ジメチル−１，３−ジチアン−１−オキシドを
無色清秋物と１２で得た。収量４．６４ｆ ＩＲ（Ｑ膜）；　１０８８ｃｍ　’ ＮｔＬＩＲ（ＣＤ（Ｊ３）δｐｐｍ　；　１．　ｈａ　
（ｓ、　、　８　Ｈ）、１．５９（ｓ、、８Ｈ）、１．
９〜８．２（ｍ、、　６　Ｈ）高分解能Ｍ　Ｓ　；　１
６４．０８８４　（Ｍ＋）実施例　１ ６−（８，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−
２，２−ジメチル−１，３−ジチアン−１−ｍキシド ２．２−ジノザル−１，８−ジチアンー１−オキンド１
．０１１をテトラヒドロフラフ１５ｍ１に溶かし、これ
に−７８℃に冷却下ブチルリチウムの１．４Ｍへキサ７
溶液５．０ｍｌに滴トした後、−７８℃で１．ｂ時間、
−１５℃で２０分間攪拌した。次いで、この反応液に一
７８℃に冷却下δ−ブロモ吉草酸ｔ−ブチルエステル２
．１６１　ｆを加え、−７８℃で３時間、室温で１８時
間攪拌した。反応液に水２０ｍ１を加え、ジクロロメタ
ン４０ｒｎｌで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をフロリ／ル
のカラムにチャージ１２、ベンゼ／−酢酸エチルで溶出
するカラムクロマトグラフィーにより精製して無色結晶
の６−　（８，４−ジヒドロ−２Ｈ−ビラ／−６−イル
ｌ−２，２−ジメチル−１，８−ジチアン−１−オキシ
ドを得た。収１５３７ｍ９融点；１１０〜１１２°Ｃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）；　１６７０．１０８５ｃｍ　’ＮＭ
Ｒ（ＣＩ）（Ｊｌ！３）δｐｐｍ；１；　５５　（ｓ、
　、　８Ｈ）、１．６３（ｓ、、８Ｈ）、１゜７６〜８
．８５　（ｍ、　、　９Ｈ）４．２０（ｔ、、２Ｈ，ｔ
＝ｔ＋Ｈ２）、４．８４　（ｔ、　、　ＩＨ。

Ｕ→４Ｈ２） 元素分析（ＣＩＩＨ１８Ｃ２８２として〕Ｃチ　　　　
　Ｈチ 計算値　　５８．６２　　　　７．８６測定値　　５８
．８０　　　　７゜３３実施例　２ ６−（４−カルボキシブチル）−２，２−ジメチル−１
，３−ジチアン−１−オキシド２．２−ジメチル−１，
３−ジチアン−１−オキメト２．１８８Ｆをテトラヒド
ロフラン１０ｍ１に溶かし７、これに−７８℃に冷却下
リチウムジイソプロピルアミドの１．１Ｍテトラヒドロ
フラン溶液１５ｍ１を加えた後、０℃で１．５時間攪拌
し、た。この溶液に一７８℃に冷却下δ−ブロモ吉草酸
２　、４５８２と等モル量のブチルリチウムから調製し
たδ−ブロモ吉草酸リチウムのテトラヒドロフラン（１
５ｍｌ）溶液を滴下し友後、−７８℃で１時間、０°Ｃ
で１時間、さらに室温で１７時間攪拌した。反応液にジ
エチルエーテル１００ｍ／を加え、水１００ｍ／で抽出
した。水層を希塩酸でｐ　Ｈ２と調節した後、ジクロロ
メタンで抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧声縮した。

残渣を７す力ゲルのカラムにチャージし、ベンゼノー酢
酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精
製して無色結晶の６−（４−カルホキ／ブチル）−２，
２−ジメチル−１，３−ジチアン　１−オキノドを得た
。収量２．６４４　ｆ　（収率７５％） 融点；９３〜９４°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）；８３００〜２４００．１７２０．９９
５ｃｍ−’ＮＭＲ（ＣＩ）Ｃｄ３）δｐｐｍ；　１，８
〜１．９　（ｂｒ。

ｍ。、１２Ｈ，１゜４９と１．６６にメチルのンダブル
）、１．９〜８．１　（ｂｒ、　ｍ。、７Ｈ）、９．４
０（ｓ、、ＩＨＩ 元素分析（Ｃ１ｌ　Ｈ２Ｏ０ａ　８２として〕０％　　
　　　８％ 計算値　　４９゜９７　　　７．６２ 測定値　　５０゜１１　　　７．５８ 特許出願人 東洋醸造株式会社 代表者伊東富士馬

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 （式中、Ｒはガルボキシ−低級アルキルまたは３，４−
   ジヒドロ−２Ｈ−ビラン−６−イル基を示す）で表わさ
   れる１、３−ジチアン−１＝ニオキッド導体。 （２１低級アルキルが炭素数１〜５個の直鎖アルキルま
   たは炭素数２〜５個の分銀アルキルである特許請求の範
   囲第１項記載の誘導体。 （３）直鎖アルキルがメチル、エチル、プロピルまたは
   ブチルである特許請求の範囲第２項記載の誘導体。 （４）　　分銀アルキルがα−メチル−メチル、α−エ
   チル−メチルまたはα−メチル−エテルである特許請求
   の範囲第２項記載の誘導体。 （５）誘導体が医薬的に許容し得る非毒性塩である特許
   請求の範囲第２項ないし第４項記載の誘導体、１ （６）非毒性塩がアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩
   、アンモニウム塩または有機塩基との塩である特許請求
   の範囲第５項記載の誘導体。