JPH01290648A - ｐ−メトキシフェニル酢酸とピバリン酸無水物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 童栗上■科里立！ 本発明は、医薬品やその他の有機化合物のｐ−メトキシ
フェニルアセチル誘導体の合成の為の反応試薬及びその
製造法に関する。

医薬品その他の有機化合物を合成する場合にある化合物
の特定の位置に所望の置換基を導入する為にはいろいろ
の試薬を使用するものであるが、その化合物の位置や置
換基の種類によって、反応性や選択性に特異性があって
希望する目的物の合成はなかなか難しいものである。

本発明はｐ−メトキシフェニルアセチル誘導体の合成に
適する試薬及びその製造法を提供するものである。

従タヱリえ徽 ｐ−メトキシフェニルアセチル誘導体合成に使用する試
薬は種々あるが、式（１）で表わされる化合物（以下化
合物（１）と称する）は新規化合物であり、勿論その製
造方法も明らかにされていない。

が　°　しようとする口　占 従来より医薬や有機化合物のｐ−メトキシフェニルアセ
チル誘導体を合成する場合には、通常ｐ−メトキシフェ
ニル酢酸ハライドが用いられている。しかしながらこの
物質は反応性が高すぎる為多くの反応性官能基を有する
化合物に作用させると好ましくない位置の官能基にまで
作用して誘導体を生成させることが多く、目的のｐ−メ
トキシフェニル誘導体の収率低下をひき起こしている。

このように反応性が高すぎ従って位置選択性に乏しい試
薬に代って、適度の反応性を有し、しかも目的とする位
置にのみ反応する、いわゆる位置選択性のある試薬の出
現が待たれるわけである。

そこで本発明者らはｐ−メトキシフェニル酢酸ハライド
よりも温和に反応し、位置選択性を有する酸無水物、特
に対称ｐ−メトキシフェニル酢酸に安価にて製造しうる
試薬を検索した。その結果下記式（１）にて表わされる
化合物が最適であることを見出して本発明を完成した。

化合物（１） 化合物（１）（ｐ−メトキシフェニル酢酸ピバリン酸無
水物）は下記の２方法のいずれかによって製造できる。

ｌｈ 即ち、本発明の物質はｐ−メトキシフェニル酢酸をハロ
ゲン化剤で処理して酸ハライドに変換した後不活性溶媒
中有機塩基の存在下ピバリン酸と反応させる方法Ａと、
ピバリン酸をハロゲン化剤で処理して酸ハライドに変換
した後、不活性溶媒中有機塩基の存在下ｐ−メトキシフ
ェニル酢酸と反応させる方法Ｂによって製造しうる。

方法Ａ及び方法Ｂにおけるハロゲン化剤としては塩化チ
オニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、
三塩化リン、シュウ酸塩化物、シュウ酸臭化物、フタル
酸塩化物、塩化ベンゾイル、α、α−ジクロロメチルメ
チルエーテル、四塩化炭素中トリフェニルホスフィン、
ジブロムトリフェニルホスホラン等が使用できる。ハロ
ゲン化剤によって酸ハライドに変換したのち、不活性溶
媒中で有機塩基の存在下化学反応を起こさせるわけであ
るが不活性溶媒としてはベンゼン、トルエン等の芳香族
系炭化水素、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶
媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒が使用できる。この中で特にジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のノｈロゲン系溶媒が好ましく、また、有機塩基として
はトリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチル
アミン、ジエチルメチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等が使用できる。

反応温度は、化合物（１）が比較的不安定であるため、
また反応熱が発生するため一３０〜３０℃、特に−２０
〜１０℃で反応することが望ましい。

使用する塩基の量は、酸ハライド１当量に対して０．９
〜１．１モル好ましくは１．０モル使用するのが好適で
ある。又酸ハライド中にカルボン酸を加えた方が副生成
物が少なく良好な結果が得られる。

更に使用するカルボン酸の量は酸ハライド１モルに対し
て０．９〜１．２モル、好ましくは１．０〜１．０５モ
ルの割合で加えると化合物（１）の収率が良い。

このような条件下で反応を行なうとＡ法、Ｂ法とも化合
物＋１）を８０〜９０％の収率で得ることができるが残
存原料の量や副生成する対称ｐ−メトキシフェニル酢酸
無水物の量等を考慮するとＢ法よりＡ法の方がより工業
的に好適と言える。

このような条件下で得られた化合物（１）はｎ−ヘキサ
ン中より結晶として単離することも出来るが単離するこ
となく反応液そのまま次のアシル化反応に供することも
できる。又得られた結晶は冷蔵庫中１ケ月以上保存する
こともできる。

文肌叫肱果 斯くて得られる化合物（１）は従来のｐ−メトキシフェ
ニルアセチル誘導体の合成試薬よりは反応性が比較的に
おだやかで選択性が適当であり、官能基が複数ある物質
に対し試薬として非常に有用である０例えば抗生物質タ
イロシン中には二級水酸基が２′位、４′位、４＃位、
３位に存在しその有用誘導体４’−０−ｐ−メトキシフ
ェニルアヤチルタイロシンを合成する際、従来のｐ−メ
トキシフェニル酢酸クロリドでは３位と４＃位の水酸基
の反応性に差がなく低収率であったが本発明化合物を用
いることにより収率を向上させることができる。

以下、実施例にて化合物＋１）の理化学的性状ならびに
その製法を説明する。

実施例１　　（Ａ法） ｐ−メトキシフェニル酢酸ピバリン酸無水物の製造 １）、１　ｇのｐ−メトキシフェニル酢酸クロリドを２
５ｍ１のジクロロメタンで希釈後、０℃に冷却した０次
に６．４ｇのピバリン酸を２０−１のジクロロメタンに
溶解し、８．３ｍｌのトリエチルアミンを加え攪拌した
溶液を２０分間に亘り滴下した。２０分攪拌後、反応混
合物を氷水で洗浄し、ジクロロメタン層をボウ硝にて乾
燥した。が過後、濃縮乾固したオイル状残渣をヘキサン
により結晶化精製し、１３．５　ｇのｐ−メトキシフェ
ニル酢酸ピバリン酸無水物を得た。

融点４３〜４５℃ Ｒ，０，３９（ヘキサン／アセトン、（４／１））ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ　ｓ）　　６１．１９（９８，ｓ、　　（
Ｃ１ｈ）ｚｃｃＯ−）。

ＩＲ（溶液法ＣＨＣｌ　５） ３０００〜２８５０．　　（−ｃｕｔ−）　　、　　１
８１０゜１７４０（−Ｃｏ−０−Ｃｏ−）、１６１０．
　１５１０ｃｍ−’（Ｐｈｅｎｙｌ）実施例２　（Ｂ法
） ０．１８ｍＪのピバリン酸クロリドを０．４ｔｅｌのジ
クロロメタンで希釈後、０℃に冷却した。次に０、２４
　ｇのｐ−メトキシフェニル酢酸を０．８１！ｌｌのジ
クロロメタンに溶解し、０．１９ｍｊ！のトリエチルア
ミンを加え攪拌した溶液を滴下した。４０分攪拌後、反
応混合物を氷水で洗浄し、ジクロロメタン層をボウ硝に
て乾燥した。が過後、濃縮乾固したオイル状残渣をヘキ
サンにより結晶化精製し、０．１８　ｇのｐ−メトキシ
フェニル酢酸ピバリン酸無水物を得た。

参考例１　２’−０−アセチル−４′−〇−クロロアセ
チルー４“−〇　−（ｐ−メトキシ）フェニルアセチル
タイロシンの製造 ２′−〇−アセチルー４′−〇−クロロアセチルタイロ
シン３　ｇ　（２，９ｍｍｏｌｅ）をジクロロメタン９
．６ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．７５＋ｌ１（
５，４ｍｍｏｌｅ）ジメチルアミノピリジン２５ｍｇ（
０，２０１）＋ｍｏ　ｌｅ）を加えた後実施例１で得ら
れた化合物（１）１、１ｇ　（４，４＋＋ｖ＋ｏｌｅ）
を加え５℃にて１時間反応させた。反応終了後反応液を
ジクロロメタンに希釈し、重炭酸水素ナトリウム水、飽
和食塩水にて洗浄した。有機層は無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後減圧濃縮した。濃縮液はシリカゲル（１００ｇ
）のカラムに付し、ベンゼン−アセトン（５：１）にて
溶出させ、ベンゼン−アセトン（２：　１）展開のシリ
カゲルにてＲ２値０．５３に硫酸呈色を示す溶出区分を
合せ、減圧濃縮すると表題化合物が２．２ｇ（６６％）
得られた。

＝　　　　　　　　　　　　　ロ＝ Ｑ　　　　　　　　　ω　　　　　　　　　　　　智へ シ　　　　　リ　　フ　　　　　フ　　　　　　　　で
　　　　　で　　で　　瞬く 駆 菊　　　　　　　　の　　　　　　　ψ　　リ　　ψ　
　ψ　　ψ工　　　　　　　　＝ｅ：　　　　　　　平
　　エ　　−　　エ　　エの　　　　　　　へ　　　　
　　リ　の　■　の　のト　　〜　　ロトの０哨 ト　　ロ　　リ寸■ロト の　　の　　ののへ〜−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（１）で表わされる化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（１）