JPH0129176B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はナフトキノン誘導体に関する。 従来の技術 本発明のナフトキノン誘導体は、文献未載の新
規化合物である。 発明が解決しようとする問題点 本発明は、後記するように医薬品として有用な
化合物を提供することを目的とする。 問題点を解決するための手段 本発明によれば、下記一般式(1)で表わされるナ
フトキノン誘導体が提供される。 〔式中R¹は低級アルキル基を示す。R²はホルミ
ル基、カルボキシ基、置換基としてカルボキシ、
ヒドロキシ又は低級アルコキシカルボニル基を有
することのあるアルキル基、置換基としてカルボ
キシ又は低級アルコキシカルボニル基を有するビ
ニル基、CO−R³（R³はフエニル、フエニル低級
アルキル又は低級アルケニル基を示す）又は
【式】（R⁴はフエニル、フエニル低級アルキ ル又は低級アルケニル基を示す）を示す。〕 本明細書において低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等を例示できる。低級アル
コキシカルボニル基としては、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル基等を例示できる。フエニル低
級アルキル基としては、ベンジル、フエネチル、
フエニルプロピル、フエニルブチル、フエニルペ
ンチル、フエニルヘキシル基等を例示できる。低
級アルケニル基としては、ビニル、アリル、２−
ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロ
ペニル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等を
例示できる。またアルキル基には、上記例示の低
級アルキル基の他、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデ
シル、オクタデシル、エイコシル基等が包含され
る。 本発明の上記一般式(1)で表わされる化合物は、
プロスタグランジン生合成の遮断作用や調節作用
を有し、動物、とりわけ哺乳動物に対して抗炎
症、抗リウマチ、抗アレルギー、鎮痛、利尿、血
小板凝集阻止、血圧降下等の作用を示す。従つて
これは抗炎症剤、抗リウマチ剤、抗アレルギー
剤、鎮痛剤、利尿剤、抗血栓剤、降圧剤等の医薬
として有用である。 本発明のナフトキノン誘導体は、例えば下記各
反応工程式に示す方法により製造することができ
る。 〔各式中R¹は上記に同じ。R²′はホルミル基又は
カルボキシ基を示す。〕 上記反応工程式−１において出発原料とする一
般式(A)で表わされる化合物（以下これを「化合物
(A)」と表記し、他の化合物についても同様の表記
法を採用する）は、公知である〔J.Org.Chem.、
44、2153（1979）〕。 化合物(A)のブロム化は、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（DMF）等の極性溶媒中、Ｎ−
ブロムコハク酸イミド（NBS）等のブロム化剤
を用いて実施される。ブロム化剤は化合物(A)に対
して好ましくは当モル量使用され、反応は約０〜
80℃の温度条件下に良好に進行し、約２〜16時間
で完結する。 上記により得られる化合物(B)の低級アルコキシ
化は、ラオ（Durvasula V.Rao）らの報文
〔Synthesis、308（1983）〕に従い、メタノール、
エタノール等の低級アルコール類のナトリウム塩
を化合物(B)に対して１〜４倍当量用いて、DMF
及び低級アルコール類の混合溶媒中、約80〜120
℃で１〜４時間程度を要して実施される。その際
銅塩例えば塩化第２銅、沃化第１銅等を化合物(B)
に対して約1/2〜２倍モル量用いれば反応はより
好適に進行する。かくして化合物(C)を収得する。 化合物(C)の酸化反応は、好ましくはジヨーンズ
（Jones）試薬を用いる方法（Reagents for
Organic Synthesis、Vol.1、142、Wiley、New
York、1967〕により行なわれる。即ち該酸化反
応は、例えばアセトン、ジオキサン、エーテル
等、好ましくはアセトンを溶媒として、約０〜30
℃の温度条件下に実施される。用いられるジヨー
ンズ試薬量は、化合物(C)に対して、クロム酸量と
して当モル〜20倍モル量、好ましくは２〜８倍モ
ル量とするのが好適である。該ジヨーンズ酸化反
応により、R²′がカルボキシル基である目的化合
物（1a）を収得できる。 R²′がホルミル基である化合物（1a）は、好ま
しくはセリツクアンモニウムニトラート
〔（NH₄）₂Ce（NO₃）₆、以下「CAN」という〕等の
四価のセリウム塩を用いた酸化反応により製造さ
れる。該反応は、例えばジオキサン、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン、ジクロルメタン、ク
ロロホルム、エーテル等の溶媒中、化合物(C)に対
して当モル〜５倍モル量、好ましくは２〜2.5倍
モル量のCANを用い、約−20〜60℃、好ましく
は約０〜30℃下に行なわれる。 〔各式中R¹は前記に同じ。R⁵はアルキル基、フ
エニル基、フエニル低級アルキル基、低級アルケ
ニル基又はベンジルオキシアルキル基を、R⁶は
ヒドロキシアルキル基を、またR⁷はCO−R³基
（R³は前記に同じ）、【式】基（R⁴は前記に 同じ）、ヒドロキシアルキル基又はカルボキシア
ルキル基を示す。〕 反応工程式−２に示す方法によれば、まず化合
物(C)の炭素−炭素結合反応（増炭反応）により化
合物(D)が製造される。該増炭反応は、通常のグリ
ニヤール反応と同様にして行なわれる。該反応に
用いられるグリニヤール試薬は、R⁵基を与える
ハロゲン化物、例えばアルキルハライド、ハロゲ
ン化フエニル等と、その１モルに対し約１〜1.2
モル量のマグネシウムとから、常法に従い容易に
調製できる。上記反応は例えばエーテルやテトラ
ヒドロフラン等の通常用いられる溶媒中、上記グ
リニヤール試薬を化合物(C)に対して当モル〜５倍
モル量、好ましくは当モル〜３倍モル量利用し
て、約０〜30℃の温度条件下に行なわれる。 かくして得られる化合物(D)のうち、R⁵基がベ
ンジルオキシアルキル基以外の化合物は、次いで
これを前記したCANを用いる酸化反応又はジヨ
ーンズ試薬を用いる酸化反応に従わせることによ
り、目的化合物（1b）に誘導することができる。 また化合物(D)のうち、R⁵基がベンジルオキシ
アルキル基である化合物は、次いでこれを脱水反
応後、水素添加反応させて化合物(E)を得、更にこ
れを酸化反応させることによりR⁷がビドロキシ
アルキル基又はカルボキシアルキル基である目的
化合物（1b）に誘導することができる。 上記化合物(D)（R⁵＝ベンジルオキシアルキル）
の脱水反応は、通常有機溶媒中、酸触媒の存在下
に行なわれる。溶媒としては、例えばベンゼン、
エーテル、クロロホルム、ジクロルメタン等を使
用できる。酸触媒としては、例えば塩化水素ガ
ス、ｐ−トルエンスルホン酸等を使用できる。反
応は上記酸の触媒量を用いて、約０℃〜溶媒の沸
点温度範囲にて良好に進行する。 上記脱水反応に引き続く、水素添加反応は、通
常の接触還元反応に従い、例えば５〜10％パラジ
ウムカーボン、酸化白金（PtO₂）、ラネーニツケ
ル等を触媒として用いて、アルコール、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、水、エーテル等の溶
媒中、常圧〜10気圧程度の水素圧下に行なわれ
る。かくして原料化合物の脱ベンジル化及び二重
結合の還元が同時に行なわれ、化合物(E)を収得で
きる。 化合物(E)の酸化は、前述したCANを用いる反
応及びジヨーンズ試薬を用いる方法と同様にして
実施でき、CANを用いる酸化反応によればR⁷が
ヒドロキシアルキル基である化合物（1b）が、
またジヨーンズ酸化によればR⁷がカルボキシア
ルキル基である化合物（1b）が、夫々製造され
る。 〔各式中R¹は前記に同じ。R⁸は低級アルキル基
及びR⁹はCH＝CHCOOR⁸（R⁸は上記に同じ）、
CH＝CHCOOH又は（CH₂）₂COOHを示す。〕 上記方法によれば化合物(C)の増炭反応を、レホ
ルマトスキイ反応に従い実施することにより、化
合物(F)を収得できる。該反応はベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の溶媒中、亜鉛等の存在下に化合
物(C)にα−ハロ酢酸エステルを縮合させることに
より行なわれる。α−ハロ酢酸エステルとして
は、ブロム酢酸低級エステルが好ましく用いられ
る。その使用量は、化合物(C)に対して通常等モル
〜５倍モル量、好ましくは等モル〜３倍モル量と
されるのがよく、亜鉛は化合物(C)に対して通常等
モル〜５倍モル量、好ましくは等モル〜３倍モル
量用いられるのがよい。反応は約50℃〜溶媒の沸
点温度の範囲で良好に進行する。 かくして得られる化合物(F)の脱水反応は、上述
した化合物(D)の脱水反応と同様の条件下に実施さ
れ、これにより化合物(G)を製造できる。 化合物(G)の加水分解反応は、常法に従い実施さ
れ、特に水酸化アルカリを用いたアルカリ加水分
解法が好ましく採用される。水酸化アルカリは化
合物(G)に対して通常等モル〜20倍モル量の範囲で
用いられ、反応はアルコール、水、これらの混合
溶媒中、約20℃〜溶媒の沸点範囲の温度下に行な
われる。 上記により得られる化合物(H)の水素添加は、前
述した接触還元反応と同様の条件下に行なわれ、
かくして化合物(I)を収得できる。 また上記で得られる化合物(G)、化合物(H)及び化
合物(I)は、之等を夫々前述したCANを用いる酸
化反応又はジヨーンズ試薬を用いる酸化反応に従
わせることにより、化合物（1c）に誘導すること
ができる。 〔式中R¹は前記に同じ。R¹⁰はメチル基又はヒド
ロキシメチル基を示す。〕 反応工程式−４によれば、化合物(C)の還元反応
により化合物(J)を、次いで該化合物(J)の酸化反応
により化合物（1d）を製造できる。上記還元反
応は、公知の方法に従い、NaBH₄、LiAlH₄等の
ハイドライドを用いる方法又は接触還元法による
ことができる。ハイドライドを用いる還元反応に
よれば、R¹⁰がヒドロキシメチル基である化合物
(J)を収得できる。また接触還元は、好ましくは過
塩素酸の少量（触媒量）を用いて、前述した方法
に従い行なわれ、これによりR¹⁰がメチル基であ
る化合物(J)を収得できる。 化合物(J)の酸化反応は、前述したCANを用い
る反応により実施できる。 〔式中R¹は前記に同じ。R¹¹はカルボキシアルキ
ル基を、R¹²は低級アルコキシカルボニルアルキ
ル基を夫々示す。〕 上記によれば、化合物（1e）のエステル化反応
により、化合物（1f）を製造できる。該エステル
化反応は、好ましくはアルカリ存在下に、ハライ
ド類を用いて行なわれる。ここでハライド類とし
ては低級アルキルハライド、例えば沃化メチル、
塩化エチル、沃化イソプロピル等を例示できる。
アルカリとしては、ピリジン、トリエチルアミン
等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等を利用できる。反応はジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン
等の極性溶媒中、約20〜50℃の温度条件下に行な
われる。アルカリ及びハライド類の使用量は任意
に決定されるが、通常化合物（1e）に対して、
夫々約１〜10倍モル量、好ましくは約１〜５倍モ
ル量とされるのがよい。 〔式中R¹及びR²は前記に同じ。〕 本発明化合物(1)（キノン化合物）は、これを常
法に従い還元することにより、化合物(K)（ハイド
ロキノン化合物）に変換できる。この還元反応
は、例えば塩化第１錫、水素化ホウ素ナトリウ
ム、ナトリウムハイドロサルフアイド等及び接触
水素添加用触媒を用いて接触還元する方法により
行ない得る。例えば塩化第１錫を用いる場合、反
応は塩酸酸性とした含水アルコール中で、化合物
(1)に対して当モル〜３倍モル量のSnCl₂・2H₂O
を用い約−20〜30℃で行なわれる。水素化ホウ素
ナトリウムの場合、反応は好ましくはアルコール
中で、化合物(1)の約1/2〜３倍モル量の水素化ホ
ウ素ナトリウムを用い、約０〜30℃で実施され
る。ナトリウムハイドロサルフアイドの場合、こ
れは約10％前後の水溶液形態で用いられ、反応は
アセトン、エーテル、ジオキサン、水等の溶媒中
で約０℃〜沸点の範囲の温度で進行する。更に接
触水添用触媒例えば５〜10％Pd−カーボン、
PtO₂等を用いる場合、之等を通常の触媒量用い、
アルコール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミ
ド、エーテル、ヘキサン等の溶媒中、常圧〜３気
圧の圧力下に水添することにより反応は完結す
る。 また化合物(K)は、空気酸化や塩化第二鉄、酸化
銀等の酸化剤を用いて常法に従い、容易に酸化さ
れ、本発明化合物(1)とすることができる。上記塩
化第二鉄は通常水溶液形態で化合物(K)に対し当モ
ル〜20倍モル用いられ、この場合、反応はテトラ
ヒドロフラン、アルコール、水等の溶媒中で約０
〜30℃で実施される。また酸化銀は化合物(K)に対
し当モル〜20倍モル用いられ、この場合、反応は
エーテル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等の溶媒中、約０〜30℃で行なわれる。 上記各反応工程により得られる目的物は、慣用
の分離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等により容易に単離精製するこ
とができる。 また本発明化合物(1)中、遊離のカルボキシル基
を有するものは、アルカリ金属塩例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等やアルカリ土類金属塩例えば
カルシウム塩、マグネシウム塩等とすることがで
きる。之等の塩形成反応は常法に従つて行なうこ
とができる。かくして得られる塩類も亦、遊離形
態の本発明化合物と同様の薬理活性を有してお
り、本発明範囲に包含される。更に本発明化合物
には光学異性体や幾何異性体が考えられ、かかる
異性体も亦本発明範囲に含まれるものである。 実施例 以下、本発明化合物を製造するための原料化合
物の製造例を参考例として挙げ、次いで本発明化
合物の製造例を実施例として挙げる。 参考例 １ ４，５，８−トリメトキシ−１−ナフトアルデ
ヒドの製造 ４，８−ジメトキシ−１−ナフトアルデヒド
195ｇをジメチルホルムアミド（DMF）800mlに
溶解させ、氷冷下、これにＮ−ブロモコハク酸イ
ミド（NBS）160ｇのDMF溶液800mlを加える。
反応混合物を１晩撹拌した後、水約８に移し、
析出結晶を取し、水洗する。得られる粗結晶を
減圧下に乾燥して、５−ブロモ−４，８ジメトキ
シ−１−ナフトアルデヒド240ｇ（90％）を得る。 NMR分析（CDCl₃、δ値） 10.78（1H、ｓ）、7.88（1H、ｄ、Ｊ＝8.3）、7.72
（1H、ｄ、Ｊ＝8.3）、6.93（1H、ｄ、Ｊ＝8.3）、
6.77（1H、ｄ、Ｊ＝8.3）、3.99（3H、ｓ）、3.97
（3H、ｓ） このものは、精製することなく、次の反応に使
用できる。 次いで、無水メタノール１にナトリウム77.5
ｇを溶解させた液に、沃化銅(I)（CuI）155ｇ及
びDMF1を加え、得られる混液に上記で得たブ
ロム体240ｇを加え、１時間還流する。反応混合
物から不純物を別し、母液に水約６を加えて
結晶を析出させ、これを取し、10％塩酸で洗浄
し、次いで水洗し、更にイソプロピルアルコール
次いでエーテルで夫々洗浄して、目的化合物の粗
結晶140ｇ（70％）を得る。 NMR分析（CDCl₃、δ値） 10.87（1H、ｓ）7.91（1H、ｄ、Ｊ＝8.6）、6.90
（1H、ｄ、Ｊ＝8.6）、6.87（2H、bs）、4.01（3H、
ｓ）、3.93（3H、ｓ）、3.91（3H、ｓ） このものも更に精製せずとも、次の反応に使用
できる。 参考例 ２ １−（１−フエニルヒドロキシメチル）−４，
５，８−トリメトキシナフタレンの製造 ブロムベンゼン4.8ｇ、マグネシウム800mg及び
THF20mlから調製したグリニヤール試薬を、氷
冷下、４，５，８−トリメトキシ−１−ナフトア
ルデヒド2.4ｇのテトラヒドロフラン（THF）30
ml溶液に加えて20分撹拌する。その後、飽和
NH₄溶液に移し、エーテル抽出し、有機層を水
洗した後、無水MgSO₄で乾燥し、濃縮して得ら
れた粗結晶をクロロホルム・ヘキサン混合溶媒で
再結晶して、2.95ｇ（93％）の白色結晶を得る。
融点161〜162℃ 参考例 ３〜８ 参考例２と同様にして、後記第１表に示す参考
例３〜８の各化合物を得る。 参考例 ９ １−ヒドロキシメチル−４，５，８−トリメト
キシナフタレンの製造 参考例１で得た４，５，８−トリメトキシ−１
−ナフトアルデヒド８ｇをエタノール200ml及び
THF200mlに溶解し、60℃で加温し、撹拌下に
NaBH₄の２ｇを徐々に加える。１時間撹拌の後
に、３％HClにて酸性とし、反応混合物を
CH₂Cl₂で抽出し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮後、
得られた粗結晶をクロロホルム・ヘキサン混合溶
媒から再結晶して、6.5ｇ（82％）の目的物を白
色結晶として得る。 融点112.5〜113.5℃ 参考例 10 １−メチル−４，５，８−トリメトキシナフタ
レンの製造 参考例１で得た４，５，８−トリメトキシ−１
−ナフトアルデヒド３ｇを酢酸50ml及び70％
HClO₄0.1mlに溶解し、10％Pd−C700mgを加え、
常圧下に25℃で水素添加を行なう。撹拌を3.5時
間続け、触媒を別し、液に水を加えCH₂Cl₂
抽出し、有機層を５％NaHCO₃水溶液で洗い、
その後水洗、乾燥（MgSO₄）及び濃縮して得ら
れる結晶を、クロロホルム・ヘキサン混合溶媒で
再結晶して、1.95ｇ（70％）の白色結晶の目的物
を得る。 融点95〜96.5℃ 参考例 11 ３−ヒドロキシ−３−〔１−（４，５，８−トリ
メトキシ）ナフチル〕プロピオン酸メチルエス
テルの製造 参考例１で得た４，５，８−トリメトキシ−１
−ナフトアルデヒド23ｇ、亜鉛板20ｇ及びベンゼ
ン600mlの混合液に、ブロム酢酸メチル28mlを還
流撹拌下、約１時間を要して加える。その後30分
加熱還流を続けた後、反応混合物を水に移し、不
溶物を別し、塩化メチレンで洗い、液を塩化
メチレンで抽出する。乾燥（MgSO₄）、濃縮後、
カラムクロマトグラフイー（塩化メチレン：酢酸
エチル＝３：１）で精製して、目的物12ｇ（40
％）を淡黄色結晶として得る。 融点105〜107℃ 参考例 12 β−〔１−（４，５，８−トリメトキシ）ナフチ
ル〕アクリル酸メチルエステルの製造 参考例11で得た３−ヒドロキシ−３−〔１−
（４，５，８−トリメトキシ）ナフチル〕プロピ
オン酸メチルエステル10ｇを、クロロホルム500
mlに溶解し、90ｇHClガスをエタノール900mlに
溶かして調製したエタノール性HClの５mlを加
え、室温で2.5時間放置する。無水K₂CO₃で乾燥
後、溶媒を留去し、得られた結晶をクロロホル
ム・ヘキサン混合溶媒で再結晶して、９ｇ（95
％）の目的物を黄色結晶として得る。 融点132〜133℃ 参考例 13 ３−〔１−（４，５，８−トリメトキシ）ナフチ
ル〕アクリル酸の製造 参考例12で得たβ−〔１−（４，５，８−トリメ
トキシ）ナフチル〕アクリル酸メチルエステル
4.3ｇをメタノール150ml及び2N−NaOH70mlに
混合し、30分還流する。冷却後、濃塩酸にて酸性
にし、析出する結晶を取し、水洗して得られる
黄色結晶を、乾燥して、４ｇ（97％）の目的物を
得る。 融点223〜225℃（分解） 参考例 14 ３−〔１−（４，５，８−トリメトキシ）ナフチ
ル〕プロピオン酸の製造 参考例13で得た３−〔１−（４，５，８−トリメ
トキシ）ナフチル〕アクリル酸４ｇをDMF300ml
及びエタノール300mlに溶解し、10％Pd−C1ｇを
加え、常圧下に25℃にて水素添加する。約２時間
後、触媒を別し、溶媒を留去し、得られた結晶
をクロロホルム・ヘキサン混合溶媒から再結晶し
て3.7ｇ（92％）の目的物を得る。 融点168〜170℃ 参考例 15及び16 １−（７−ベンジルオキシヘプタ−１−エン）−
４，５，８−トリメトキシナフタレン（参考例
14）及び１−（７−ヒドロキシヘプチル）−４，
５，８−トリメトキシナフタレン（参考例15）
の製造 トリメトキシアルデヒド10ｇのTHF210ml溶液
に、エーテル150ml中で６−ベンジルオキシ−１
−ブロムヘキサン23ｇとマグネシウム2.1ｇとか
ら調製したグリニヤール試薬を、参考例２と同様
にして反応させて縮合体を得、これに参考例12と
同様に脱水反応操作を行ない、カラムクロマトグ
ラフイー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し
て、参考例15の化合物10ｇ（78％）を油状物質と
して得る。 NMR分析（CDCl₃、δ値） 7.22−7.43（7H、ｍ）、6.80（1H、ｄ、Ｊ＝7.4）、
6.77（2H、ｓ）、5.67（1H、dt、Ｊ＝15.5及び
6.6）、4.48（2H、ｓ）、3.91（3H、ｓ）、3.87
（3H、ｓ）、3.78（3H、ｓ）、3.48（ｔ、Ｊ＝
6.1）、2.1−2.5（2H、ｍ）、1.3−2.0（6H、ｍ） 更に上記化合物7.3ｇを、DMF150ml及び水15
mlに溶解し、10％Pd−Ｃの１ｇの存在下に、常
圧下、25℃で撹拌しながら16時間を要して接触水
添して、参考例16の化合物5.5ｇ（95％）を油状
物質として得る。 NMR（CDCl₃、δ値） 7.11（ｄ、8.1）、6.83（ｄ、8.5）、6.78（ｄ、8.1）
、
6.71（ｄ、8.5）、3.91（ｓ、3H）、3.86（ｓ、3H）、
3.85（ｓ、3H）、3.58（ｔ、6.3）、3.15（brt、
6.6）、2.18（ｓ、1H）、1.1−1.8（ｍ、10H） 参考例 17 １−（４−ヒドロキシブチル）−４，５，８−ト
リメトキシナフタレンの製造 参考例16と同様にして上記化合物を得る。 上記各参考例で得た化合物とその物性を下記第
１表に示す。 【表】 【表】 実施例 １ ５−カルボキシ−８−メトキシ−１，４−ナフ
トキノンの製造 ４，５，８−トリメトキシ−１−ナフトアルデ
ヒド３ｇをアセトン70mlに溶解し氷冷下にジヨー
ンズ試薬100mlを加え、撹拌をさらに３時間続け
る。反応混合物を水に移し、塩化メチレンで抽出
し、有機層を乾燥（MgSO₄）し、濃縮し、得ら
れる結晶を、クロロホルム：メタノール：エチル
エーテル混合溶媒から再結晶して、1.5ｇ（53％）
の黄色結晶の目的物を得る。 融点208−210℃（分解） 実施例 ２〜７ 前記第１表に示す参考例２、４及び５、13、14
及び16の化合物を用いて、実施例１と同様にし
て、後記第２表に示す実施例２〜７の各化合物を
得る。 実施例 ８ ５−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−１，４
−ナフトキノンの製造 １−ヒドロキシメチル−４，５，８−トリメト
キシナフタレン８ｇを塩化メチレン100mlに溶解
し、その中にCAN44ｇを水150mlに溶解したもの
を加え、15分間撹拌し、その後有機層を水洗し、
乾燥（MgSO₄）し、濃縮して得られる結晶を、
クロロホルム・エチルエーテル混合溶媒で再結晶
して、5.3ｇ（75％）の黄色結晶の目的物を得る。
融点165〜167℃（分解） 実施例 ９〜19 前記第１表に示す参考例１〜７、10、12、16及
び17の化合物を用いて、実施例11と同様にして、
後記第２表に示す実施例９〜19の各化合物を得
る。 実施例 20 ５−（２−メトキシカルボニルエチル）−８−メ
トキシ−１，４−ナフトキノンの製造 ５−（２−カルボキシエチル）−８−メトキシ−
１，４−ナフトキノン2.6ｇ、K₂CO₃2.5ｇ及び沃
化メチル３mlをDMF50mlに混合し、25℃で16時
間撹拌する。反応混合物を水に移し、酢酸エチル
で抽出し、有機層を水洗、、乾燥（MgSO₄）及び
濃縮し、得られる結晶を酢酸エチル・ヘキサン混
合溶媒で再結晶して、２ｇ（72％）の黄色結晶の
目的物を得る。 融点123.5〜125℃ 同様の操作で後記第２表に示す実施例４の化合
物から同表の実施例17の化合物を製造することも
できる。 各実施例で得られた化合物及びその物性を下記
第２表に示す。 【表】 【表】 以下、本発明化合物を用いた薬理試験結果を示
す。 (1) 抗炎症作用：ラツトにおけるカラゲニン誘発
足浮腫抑制 S.D.系雄性ラツト（170−190ｇ、絶食）１群
５匹を使用し、シー．エー．ウインター（C.
A.Winter）らの方法（Proc.Soc.Exp.Biol.
Med.、111、544（1962）〕に準じて本試験を行
なつた。 検体の経口投与１時間後に、１％カラゲニン
溶液0.1mlを右足蹠皮下に注射した。３時間後
における足容積を測定し、カラゲニン処置前の
体積に対する増加率を求め、これ対照群の増加
率と比較して抑制率（％）を求めた。 結果を第１表に示す。 【表】 上記データより明らかな通り、本発明化合物
は優れた浮腫抑制作用を示し、抗炎症剤として
有用である。 (2) 抗炎症作用：５−リポキシゲナーゼ阻害作用 細胞の調整及び５−リポキシゲナーゼ活性の
測定は、ジー・エム・ボツコホ（G.M.
Bokoch）とピー・ダリユー・リード（P.W.
Reed）の方法（J.Biol.Chem.、256、4156
（1981）〕及び越智らの方法〔J.Biol.Chem.、
258、5754（1983）〕に準じて行なつた。 即ち、モルモツトに２％カゼインを腹腔内投
与し、14〜16時間後に放血死させ、腹後内を洗
浄して浸潤細胞を採取した。１ｍＭ CaCl₂及
び5.5ｍＭグルコースを含むリン酸緩衝液に上
記細胞を2.5×10⁷セル／mlの濃度で懸濁させ
た。この細胞懸濁液を30℃で２分間インキユベ
ーシヨンした後、10μMの濃度で検体を加え、
更に２分間インキユベーシヨンした。その後、
10μMイオノフオアA23187、続いて10μM¹⁴C−
アラキドン酸を加えた。３分間インキユベーシ
ヨン後、0.2Mクエン酸を加えて反応を停止し、
生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を薄層
板にスポツトし、展開後、アラキドン酸、５
（Ｓ）−ヒドロキシ−６，８，11，14−エイコサ
テトラエン酸（５−HETE）及びその他の部
分をかき取り、 ¹⁴Cをシンチレーターで計数し
た。検体の阻害活性はコントロールの５−
HETE生成率に対する抑制率で表わした。 結果を第２表に示す。 【表】 上記結果から本発明化合物は優れた５−リポ
キシゲナーゼ阻害活性を示し、抗炎症剤として
有用であることが判る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹は低級アルキル基を示す。R²はホルミ
   ル基、カルボキシ基、置換基としてカルボキシ、
   ヒドロキシ又は低級アルコキシカルボニル基を有
   することのあるアルキル基、置換基としてカルボ
   キシ又は低級アルコキシカルボニル基を有するビ
   ニル基、CO−R³基（R³はフエニル基、フエニル
   低級アルキル又は低級アルケニル基を示す）又は
   【式】基（R⁴はフエニル、フエニル低級アル キル又は低級アルケニル基を示す。）を示す。〕 で表わされるナフトキノン誘導体。