JPH0129187B2 - - Google Patents

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JPH0129187B2
JPH0129187B2 JP58228880A JP22888083A JPH0129187B2 JP H0129187 B2 JPH0129187 B2 JP H0129187B2 JP 58228880 A JP58228880 A JP 58228880A JP 22888083 A JP22888083 A JP 22888083A JP H0129187 B2 JPH0129187 B2 JP H0129187B2
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Shigeharu Tamada
Kazuyoshi Ei
Shuji Teramoto
Tatsuyoshi Tanaka
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なジヒドロピリジン誘導体に関
する。 本発明のジヒドロピリジン誘導体は、文献未載
の新規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされ
る。 〔式中R1、R2及びR4はそれぞれ低級アルキル基
を示す。R3はニトロ基又は置換基としてハロゲ
ン原子を１〜３個有することのある低級アルキル
基を示す。R5は低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、低級アルキルチオ基、水酸基、低級アルカノ
イルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基及
び低級アルコキシ低級アルコキシ基からなる群か
ら選ばれた置換基を１〜３個有することのあるフ
エニル基を示す。Ａは不飽和鎖状炭化水素残基を
示す。〕 本発明の上記一般式(1)で表わされるジヒドロピ
リジン誘導体は、優れたカルシウム拮抗作用
（Ca−Antagonist）、降圧作用、血小板凝集抑制
作用及びホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、
例えば冠血管拡張剤等の冠循環改良剤、降圧剤、
血栓症の予防乃至治療剤、ホスホジエステラーゼ
阻害剤等として有用である。 本発明の化合物に関連する化合物としては、例
えば特開昭56−36455号公報に記載の化合物が挙
げられ、該化合物が抗血圧剤、末梢及び脳の血管
拡張剤並びに冠動脈治療剤として有用である旨が
該公報に記載されている。しかしながら、本発明
の化合物は、ピリジン骨格の３位における置換基
R5−Ａ−CH2−CH2−においてＡが不飽和鎖状
炭化水素残基であるのに対し、上記公報中に具体
的に開示された化合物は、上記Ａに相当する基が
飽和鎖状炭化水素残基である点において明確に相
違している。しかも本発明の化合物は、上記公報
に記載の化合物に比し、副作用が少なく、しかも
上記薬効の持続時間が長いという特徴を有してい
る。 さらに本発明の化合物は、過酸化脂質低下作用
及びカルモジユリン阻害作用をも有しており、過
酸化低下剤、消炎剤及び制癌剤としても有用であ
る。 本明細書において低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等
の炭素数１〜６のアルキル基を挙げることができ
る。 置換基としてハロゲン原子を有することのある
低級アルキル基としては、例えば上記炭素数１〜
６のアルキル基に加えて、トリフルオロメチル、
２，２−ジフルオロエチル、１，１−ジクロロエ
チル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、トリ
ブロモメチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、２−クロロ
エチル、１，２−ジクロロエチル、３，３，３−
トリクロロプロピル、３−フルオロプロピル、４
−クロロブチル、３−クロロ−２−メチルエチル
基等の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有す
ることのある炭素数１〜６のアルキル基を挙げる
ことができる。低級アルコキシ基としては、例え
ばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコ
キシ基を挙げることができる。ハロゲン原子とし
ては、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子
を例示できる。 低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、例
えばメトキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、
１−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキ
シ、４−メトキシブトキシ、１，１−ジメチル−
２−メトキシエトキシ、５−メトキシペンチルオ
キシ、６−メトキシヘキシルオキシ、２−メチル
−３−メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、
３−エトキシプロポキシ、６−エトキシヘキシル
オキシ、２−プロポキシエトキシ、４−プロポキ
シブトキシ、５−ブトキシペンチルオキシ、ペン
チルオキシメトキシ、１−ペンチルオキシエトキ
シ、１，１−ジメチル−２−ヘキシルオキシエト
キシ、３−ヘキシルオキシプロポキシ基等の各々
のアルコキシ部分が炭素数１〜６のアルコキシア
ルコキシ基を挙げることができる。 不飽和鎖状炭化水素残基としては、ビニレン、
１−プロペニレン、１−メチル−１−プロペニレ
ン、２−メチル−１−プロペニレン、２−プロペ
ニレン、２−ブテニレン、１−ブテニレン、３−
ブテニレン、２−ペンテニレン、１−ペンテニレ
ン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、１，
３−ブタジエニレン、１，３−ペンタジエニレ
ン、２−ペンテン−４−イニレン、２−ヘキセニ
レン、１−ヘキセニレン、５−ヘキセニレン、３
−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、３，３−ジ
メチル−１−プロペニレン、２−エチル−１−プ
ロペニレン、エチニレン、２−プロピニレン、１
−プロピニレン、１，１−ジメチル−２−プロピ
ニレン、３，３−ジメチル−１−プロピニレン、
２−ブチニレン、３−ブチニレン、１−ブチニレ
ン、２−ペンチニレン、１−ペンチニレン、３−
ペンチニレン、４−ペンチニレン、２−ヘキシニ
レン、１−ヘキシニレン、３−ヘキシニレン、４
−ヘキシニレン、５−ヘキシニレン、１，３−ヘ
キサジエニレン、１，４−ヘキサジエニレン、
１，３，５−ヘキサトリエニレン基等の二重結合
又は／及び三重結合を１〜３個有する炭素数２〜
６個の直鎖又は分枝鎖の不飽和炭化水素残基を例
示できる。 低級アルキルチオ基としては、例えばメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチ
オ、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６のアルキル
チオ基を挙げることができる。 低級アルカノイルオキシ基としては、例えばホ
ルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニ
ルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオ
キシ基、ペンタノイルオキシ基、tert−ブチリル
オキシ基、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数１〜
６個のアルカノイルオキシ基を挙げることができ
る。 低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低級アルキ
ルチオ基、水酸基、低級アルカノイルオキシ基、
テトラヒドロピラニルオキシ基及び低級アルコキ
シ低級アルコキシ基からなる群から選ばれた置換
基を１〜３個有することのあるフエニル基として
は、例えばフエニル、２−、３−または４−クロ
ロフエニル、２−、３−または４−フルオロフエ
ニル、２−、３−または４−ブロモフエニル、２
−、３−または４−ヨードフエニル、３，５−ジ
クロロフエニル、２，６−ジクロロフエニル、
３，４−ジクロロフエニル、３，４−ジフルオロ
フエニル、３，５−ジブロモフエニル、２−、３
−または４−メチルチオフエニル、２−、３−ま
たは４−エチルチオフエニル、４−プロピルチオ
フエニル、３−イソプロピルチオフエニル、２−
ブチルチオフエニル、４−ヘキシルチオフエニ
ル、３−ペンチルチオフエニル、４−tert−ブチ
ルチオフエニル、３，４−ジメチルチオフエニ
ル、２，５−ジメチルチオフエニル、２−、３−
または４−メトキシフエニル、２−、３−または
４−エトキシフエニル、３−プロポキシフエニ
ル、４−イソプロポキシフエニル、３−ブトキシ
フエニル、２−ペンチルオキシフエニル、４−
tert−ブトキシフエニル、４−ヘキシルオキシフ
エニル、３，４−ジメトキシフエニル、３，４−
ジエトキシフエニル、２，５−ジメトキシフエニ
ル、２−、３−または４−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）フエニル、２，４−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）フエニル、３−メチルチ
オ−４−クロロフエニル、２−クロロ−６−メチ
ルチオフエニル、２−メトキシ−３−ヒドロキシ
フエニル、３，４，５−トリメトキシフエニル、
３，４，５−トリメチルチオフエニル、３，４，
５−トリクロロフエニル、２−、３−または４−
ヒドロキシフエニル、３，４−ジヒドロキシフエ
ニル、２，６−ジヒドロキシフエニル、３，４，
５−トリヒドロキシフエニル、２−、３−または
４−アセチルオキシフエニル、４−プロピオニル
オキシフエニル、３−イソプロピオニルオキシフ
エニル、２−ブチリルオキシフエニル、４−ヘキ
サノイルオキシフエニル、３−ペンタノイルオキ
シフエニル、４−tert−ブチリルオキシフエニ
ル、３，４−ジアセチルオキシフエニル、２，５
−ジアセチルオキシフエニル、３，４，５−トリ
ジアセチルオキシフエニル、２−メトキシメトキ
シフエニル、３−（２−メトキシエトキシ）フエ
ニル、４−（１−メトキシエトキシ）フエニル、
２−（３−メトキシプロポキシ）フエニル、３−
（４−メトキシブトキシ）フエニル、４−（１，１
−ジメチル−２−メトキシエトキシ）フエニル、
２−（５−メトキシペンチルオキシ）フエニル、
３−（６−メトキシヘキシルオキシフエニル）、４
−（２−メチル−３−メトキシプロポキシ）フエ
ニル、２−（エトキシメトキシ）フエニル、３−
（３−エトキシプロポキシ）フエニル、４−（６−
エトキシヘキシルオキシ）フエニル、２−（２−
プロポキシエトキシ）フエニル、３−（４−プロ
ポキシブトキシ）フエニル、４−（５−ブトキシ
ペンチルオキシ）フエニル、２−（ペンチルオキ
シメトキシ）フエニル、３−（１−ペンチルオキ
シエトキシ）フエニル、４−（１，１−ジメチル
−２−ヘキシルオキシエトキシ）フエニル、２−
（３−ヘキシルオキシプロポキシ）フエニル基等
の置換基として炭素数１〜６のアルコキシ基、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルチオ基、水
酸基、炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基、テ
トラヒドロピラニルオキシ基又は各々のアルコキ
シ部分が炭素数１〜６のアルコキシアルコキシ基
を１〜３個有することのあるフエニル基を挙げる
ことができる。 本発明の化合物は各種の方法で製造できるが、
その一例を挙げれば下記反応行程式−１に示す方
法に従い製造される。 〔式中Ｘは水酸基又はハロゲン原子を示す。R1、
R2、R3、R4、R5及びＡは前記に同じ。〕 化合物(2)と化合物(3)との反応において、Ｘが水
酸基の場合は、通常のエステル化反応の条件を採
用することができる。該反応は、通常触媒の存在
下で行なわれ、この際使用できる触媒としては、
通常のエステル化反応に使用されているものが広
く使用され得る。代表的なものとしては、例えば
塩酸ガス、濃硫酸、リン酸、ポリリン酸、三弗化
硼素、過塩素酸などの無機酸、トリフロロ酢酸、
トリフロロメタンスルホン酸、ナフタレンスルホ
ン酸、ｐ−トシル酸、ベンゼンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸などの有機酸、トリフロロメタンス
ルホン酸無水物、塩化チオニル、テトラメチルウ
レア−オキザリルクロリド、アセトンジメチルア
セタール、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（DCC）、１−アルキル−２−ハロゲンピリジニ
ウムハライド又はトシレイト、Ｎ，Ｎ−カルボニ
ルジイミダゾール等の脱水剤などが例示できる。
さらに酸性イオン交換樹脂も該触媒として用いる
ことができる。これらの触媒の使用量は特に限定
されず、通常のエステル化反応に用いられる範囲
で使用される。上記反応は無溶媒もしくは溶媒中
のいずれでも進行する。この際使用される溶媒と
しては、通常のエステル化反応に使用される溶媒
が有効に使用でき、具体例にはベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレ
ングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル
類、ピリジンなどが挙げられる。上記の反応にお
いては、化合物(2)と化合物(3)との使用割合は広い
範囲にわたり適宜に選択すればよいが、後者に対
し前者を等モル〜５倍モル、特に好ましくは等モ
ル〜２倍モル量用いるのがよい。なお、上記反応
の実施に際し、無水塩化カルシウム、無水硫酸
銅、無水硫酸カルシウム、五酸化リンなどの乾燥
剤を用いて生成水を反応系から除去することによ
りさらに生成率を増大させることも可能である。
本反応に於ける反応温度は適宜選択すればよく、
特に限定されないが、通常約−20〜200℃程度の
範囲で行なうのがよく、特に約０〜150℃程度で
行なうのが好ましい。また反応時間は原料の種
類、反応条件によるが一般に約10分〜20時間で反
応は終了する。 またＸがハロゲン原子の場合は、脱ハロゲン化
水素反応の条件下に反応させることにより本発明
化合物が収得される。この脱ハロゲン化水素反応
は塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤として用い
て行われる。塩基性化合物としては公知のものを
広く使用でき、たとえば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀
などの無機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラートなどのアルコラート、トリエチル
アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンな
どの有機塩基が挙げられる。該反応は溶媒の存在
下に有利に実施でき、溶媒としては反応に悪影響
を与えない不活性のものがすべて用いられ、たと
えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、エチレングリコールなどのアルコール
類、ジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、モノグライム、ジグライムなどのエー
テル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳
香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの
エステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げら
れる。また該反応は沃化ナトリウム、沃化カリウ
ムなどの金属沃化物の存在下に行なうこともでき
る。上記方法における化合物(2)に対する化合物(3)
の使用割合はとくに限定されず、広い範囲の中か
ら適宜に選択されるが、通常前者に対して後者を
等モル〜５倍モル、好ましくは等モル〜２倍モル
量にて用いるのが望ましい。また、その反応温度
も特に限定されないが、通常、室温〜200℃、好
ましくは室温〜160℃で行なわれる。反応時間は
通常１〜30時間が好ましい。斯くして一般式(1)で
表わされる本発明の化合物を得ることができる。 〔式中R1、R3、R4、R5及びＡは前記に同じ。〕 上記反応行程式−２における化合物（3a）と
化合物(4)との反応は、適当な溶媒中触媒の存在下
に行なわれる。触媒としては、例えばトリエチル
アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等
の有機塩基、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
無機塩基等の塩基性化合物、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等のスルホン酸、三弗化硼素等のルイス酸等
の酸性化合物等を挙げることができる。また溶媒
としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、
アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ−メ
チルピロリドン等の非プロトン性極性溶媒等を挙
げることができる。化合物（3a）と化合物(4)と
の使用割合としては、通常前者に対して後者を少
なくとも等モル量程度、好ましくは１〜２倍モル
程度使用すればよい。また上記触媒の使用量とし
ては、特に限定されないが、通常化合物（3a）
に対して1/100〜10倍モル程度とするのがよい。
好ましくは1/10〜５倍モル程度使用すればよい。
該反応は、通常−20〜200℃、好ましくは−20〜
100℃程度にて、一般に10分〜20時間程度で終了
する。 次いで得られる化合物(5)と化合物６との反応も
亦、適当な溶媒中触媒の存在下又は非存在下に行
なわれる。該溶媒としては、例えばメタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ブタノール、エチレングリコールなどのアルコー
ル類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、モノグライム、ジグライムなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族
炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、１，
２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチレンリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒、酢酸、プロピオン酸
などのカルボン酸類、ピリジン等を挙げることが
でき、また触媒としては、例えばピリジン、ピペ
リジントリエチルアミン、ジエチルアミン、
DBUなどの有機塩基、ナトリウムエチラート、
ナトリウムメチラートなどの金属アルコラート
類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カ
リウム、酢酸カリウムなどの無機塩基、塩酸、硫
酸などの鉱酸類、酢酸、プロピオン酸などのカル
ボン酸類、三弗化硼素などのルイス酸類等が挙げ
られる。化合物(5)と化合物(6)との使用割合として
は、通常前者に対して後者を少くとも等モル量、
好ましくは等モル〜２倍モル程度使用すればよ
い。また触媒の使用量としては、前記化合物
（3a）と化合物(4)との反応における触媒量と同様
にすればよい。該反応は、通常−20〜200℃、好
ましくは−20〜150℃程度にて、一般に10分〜50
時間程度で終了する。 化合物(7)と化合物(8)との反応は、溶媒の存在下
に有利に実施できる。溶媒としては反応に悪影響
を与えない不活性のものがすべて用いられ、例え
ばアセトン等のケトン類、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、エチレングリコ
ールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、
ジグライムなどのエーテル類、ベンジン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、酢酸メチ
ル、酢酸エチルなどのエステル類、酢酸、プロピ
オン酸などのカルボン酸類、ピリジンなどの有機
塩基、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドな
どの非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。化合
物(7)と化合物(8)との使用割合は、通常前者に対し
後者を等モル〜10倍モル、好ましくは等モル〜２
倍モル程度使用するのがよい。該反応は、通常−
20〜200℃、好ましくは50〜150℃程度にて、一般
に10分〜20時間程度で終了する。斯くして一般式
（1a）で表わされる化合物を収得できる。 また前記化合物(5)と化合物(6)とを反応させ、さ
らに化合物(8)を反応させるに当つては、中間体と
して一般式(7)の化合物を単離することなく、化合
物(5)、化合物(6)及び化合物(8)を同一反応系内に存
在させて、同時反応（一段階）させることも可能
である。 一般式(1)で表わされる化合物中R5が置換基と
して少なくとも１つの水酸基を有するフエニル基
を示す化合物は、一般式(1)で表わされる化合物中
R5が置換基として低級アルコキシ基、テトラヒ
ドロピラニルオキシ基、低級アルカノイル基又は
低級アルコキシ低級アルコキシ基のいずれかを少
なくとも１つ有するフエニル基を示す化合物を加
水分解することにより得ることができる。 R5が置換基として低級アルコキシ基、テトラ
ヒドロピラニルオキシ基又は低級アルコキシ低級
アルコキシ基を少くとも１つ有するフエニル基で
ある一般式(1)の化合物〔以下この化合物を「化合
物（1b）という〕の加水分解反応は、無溶媒又
は適当な溶媒中酸を作用させることにより行われ
る。溶媒としては、例えば水、ニトロベンゼン、
トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘキ
サン、オクタン等の飽和炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール等の低級アル
コール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の
エーテル類、アセトン等のケトン類、酢酸、アセ
トニトリル及びそれらの混合溶媒等が挙げられ
る。酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸
等の鉱酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジン
ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸、プロピオン酸
等のカルボン酸類、塩化アルミニウム、塩化ス
ズ、フツ化ホウ素、塩化亜鉛等を挙げることがで
きる。斯かる酸の使用量としては、化合物（1b）
に対して少くとも等モル以上、通常大過剰量使用
するのがよい。反応温度は、通常−30〜200℃、
好ましくは−30〜100℃程度とするのがよく、一
般に0.5〜８時間程度で反応は終了する。 R5が置換基として低級アルカノイルオキシ基
を少なくとも１つ有するフエニル基である一般式
(1)の化合物の加水分解反応は、通常一般的に広く
行なわれるエステルの加水分解反応と同様にして
実施できる。例えば酸又はアルカリ触媒の存在
下、不活性溶媒中で０〜100℃の温度条件下に、
１〜５時間程度を要して行なわれる。触媒として
は、例えば塩酸、硫酸、塩化アルミニウム等の無
機酸、酢酸、蟻酸等の有機酸、水酸化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩
基、アンモニア、トリエチルアミン等の有機塩基
などが挙げられる。不活性溶媒としては水、メチ
ルアルコール、エチルアルコール等のアルコール
類、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸、エチル
エーテル等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、アセトアミド等のアミド類が挙げられる。 一般式(1)で表わされる化合物R5が置換基とし
て低級アルコキシ基、テトラヒドロピラニルオキ
シ基又は低級アルコキシ低級アルコキシ基を少く
とも１つ有するフエニル基を示す化合物は、一般
式(1)で表わされる化合物中R5が置換基として水
酸基を少くとも１つ有するフエニル基を示す化合
物〔以下この化合物を「化合物（1c）」という〕
をアルキル化することにより得ることもできる。
該アルキル化反応は、通常のアルキル化反応の条
件下に行なわれ、例えば塩基性化合物の存在下に
アルキル化剤を用いて実施される。この際使用さ
れる塩基性化合物としては、例えば金属ナトリウ
ム、金属カリウム等のアルカリ金属類並びにこれ
らアルカリ金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩もしくはアルコラート或いはピリジン、
ピペリジン等の芳香族アミン化合物、トリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，８−ジ
アザビシクロウンデセン−７等の有機塩基等が挙
げられる。アルキル化剤としては、例えば低級ア
ルキルハライド、テトラヒドロピラニルハライ
ド、ジヒドロピラン、低級アルコキシ低級アルキ
ルハライド、ジアルキル硫酸、ジアゾアルカン等
を挙げることができる。 アルキル化剤として低級アルキルハライド、テ
トラヒドロピラニルハライド又は低級アルコキシ
低級アルコキシハライドを用いる場合、該アルキ
ル化反応は適当な溶媒中で有利に進行し、この際
使用される溶媒としては、水、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の
低級アルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホ
ルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ニトロベンゼン、塩化ベンゼン、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。ア
ルキル化剤の使用量としては、通常化合物（1c）
に対して少くとも等モル以上、好ましくは等モル
〜５倍モル量程度使用するのがよい。該反応温度
としては、一般に−20〜200℃、好ましくは０〜
100℃程度で行なわれ、一般に10分〜24時間程度
で終了する。 アルキル化剤としてジアルキル硫酸を用いる場
合、該アルキル化反応は、不活性溶媒中にて室温
〜150℃にて行なわれる。ここでジアルキル硫酸
としては、例えばジメチル硫酸、ジエチル硫酸等
を例示できる。不活性溶媒としては、ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル類のエーテ
ル類を例示できる。 アルキル化剤としてジヒドロピランを用いる場
合、該アルキル化反応は、酸存在下、溶媒中通常
０〜150℃、好ましくは０〜100℃付近にて、0.5
〜10時間程度で終了する。酸として例えば塩酸、
硫酸、臭化水素酸等の鉱酸類、ｐ−トルエンスル
ホン酸、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸等を挙
げることができる。また溶媒としては、例えばメ
タノール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、
オクタン等の飽和炭化水素類、アセトン等のケト
ン類、酢酸、アセトニトリル及びそれらの混合溶
媒等が挙げられる。 ジヒドロピランの使用量としては、通常化合物
（1c）に対して通常少なくとも等モル、好ましく
は１〜５倍モル量使用するのがよい。 一般式(1)で表わされる化合物中R5が置換基と
して低級アルカノイルオキシ基を少なくとも一つ
有するフエニル基を示す化合物は、化合物（1c）
をアシル化することにより得ることもできる。該
アシル化反応は、アシル化剤として例えば、低級
アルカン酸ハライド等の酸ハライド、又はアルカ
ン酸無水物等の酸無水物を用いて常法に従い行な
われる。酸ハライドを用いる反応は、不活性溶媒
中、必要であれば脱ハロゲン化水素剤、例えばト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等のアミン
類を用いて−50〜150℃の温度範囲内で、１〜24
時間を要して行なわれる。また酸無水物を用いる
反応は、不活性溶媒中、室温〜200℃の温度範囲
で、１〜10時間程度で行なわれる。上記各反応に
おける不活性溶媒としては、例えばニトロベンゼ
ン、塩化ベンゼン等の芳香族炭化水素類、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、メ
チルエーテル、エチルエーテル等のエーテル類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
等のハロゲン化炭化水素類等を使用することがで
きる。上記アシル化剤の使用量としては、化合物
（1c）１モルに対して通常１モル以上、好ましく
は１〜５モル量とするのがよい。 上記反応行程式−１において出発原料として用
いられる一般式(3)の化合物や上記反応行程式−２
において出発原料として用いられる一般式（3a）
の化合物には新規化合物が包含されており、該化
合物〔一般式（3b）、（3c）、（3d）及び（3f）〕は
下記反応行程式−３〜５に従い製造される。 〔式中R5は前記に同じ。R6は水素原子又は低級
アルキル基を示す。R7は低級アルキル基を示す。
R8はカルボキシル基又は基
【式】（R9 は低級アルキル基）を示す。Ｂ及びＤは不飽和ア
ルキレン基を示す。ｍ及びｏは０又は１を示す。
X1はハロゲン原子を示す。〕 一般式(9)の化合物と一般式(10)の化合物の反応は
塩基性化合物の存在下、溶媒中反応させることに
より行なわれることができる。ここで使用される
塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カ
リウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無
機塩基、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラート等の金属アルコラート類、ピリジン、ピペ
リジン、キノリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン等の有機塩基等を例示できる。
溶媒としては、反応に影響を与えないものであれ
ばいずれも使用できるが、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグラ
イム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘ
キサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭
化水素類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
等のアミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキサイド（DMSO）、
ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPA）等の
非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度
は、通常０〜150℃、好ましくは室温〜120℃付近
とするのがよく、一般に0.5〜15時間程度で反応
は終了する。一般式(9)の化合物に対する一般式(10)
の化合物の使用量としては、通常前者に対して後
者を少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２
倍モル量とするのがよい。 一般式(11)の化合物の還元反応は、通常水素化還
元剤を用いて行なわれる。水素化還元剤として
は、例えば水素化硼素ナトリウム、水素化アルミ
ニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウ
ム（DIBAL）等の水素化ジアルキルアルミニウ
ム、ジボラン等が挙げられ、その使用量は、通常
一般式(11)の化合物に対して0.1〜３倍モル量、好
ましくは0.5〜２倍モル量とするのがよい。この
還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類などを用
い、通常約−60〜50℃、好ましくは−40℃〜室温
にて、約10分〜５時間程度で行なわれる。なお、
還元剤として水素化アルミニウムリチウム、水素
化ジアルキルアルミニウム又はジボランを使用す
る場合には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジグライム、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の無水溶媒を用いるのがよい。 得られた一般式（3b）の化合物のハロゲン化
反応は、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエ
ーテル類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化
炭素などのハロゲン化炭化水素類等の溶媒中又は
無溶媒にて、化合物（3b）に例えば塩酸、臭化
水素酸等のハロゲン化水素酸、Ｎ，Ｎ−ジエチル
−１，２，２−トリクロルビニルアミド、五塩化
リン、五臭化リン、オキシ塩化リン、チオニルク
ロリド等のハロゲン化剤を通常室温〜150℃程度、
好ましくは室温〜80℃にて１〜６時間反応させる
ことにより行なわれる。上記ハロゲン化剤の使用
量は、一般式（3b）の化合物に対して少なくと
も等モル、通常は過剰量でよい。 〔式中R5、Ｂ、ｍ及びX1は前記に同じ。ｌは３
〜６の整数を示す。〕 一般式(12)の化合物を一般式（13）の化合物に薄
く反応は、塩基性化合物の存在下、溶媒中行なわ
れる。用いられる不活性溶媒としては、例えばジ
オキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコ
ールメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等の低級
アルコール類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性
溶媒が挙げられる。塩基性化合物としては、例え
ば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウム、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラート等の無基塩基、トリエチル
アミン、ピリジン、キノリン、１，５−ジアザビ
シクロロ〔４，３，０〕ノネン−５（DBN）、１，
５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−
５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン（DABCO）等の有機塩基を挙げる
ことができる。上記反応は、通常室温〜200℃、
好ましくは60〜120℃にて行なわれ、一般に１〜
24時間程度で反応は終了する。 一般式（13）の化合物の還元は、前記反応行程
式−３の一般式(11)の化合物の還元反応と同様の条
件下に行なうことができる。 一般式（14）の化合物と一般式（15）の化合物
の反応は、適当な溶媒中にて行なわれる。ここで
使用される溶媒としては、例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテ
ル類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類等を例示できる。反応
温度は、通常０〜150℃程度、好ましくは０〜100
℃程度とするのがよく、一般に10分〜６時間程度
にて反応は終了する。一般式（15）の化合物の使
用量は、一般式（14）の化合物に対して通常少な
くとも等モル、好ましくは過剰量とするのがよ
い。 〔式中R5、R7、Ｂ、Ｏ、ｍ、ｏ及びX1は前記に
同じ。Ｍは銅、ナトリウム、リチウム、カリウム
等の金属を示す。〕 一般式（3e）の化合物と一般式（16）の化合物
の反応としては、適当な溶媒中にて行なわれる。
使用される溶媒としては、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、モノグラ
イム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘ
キサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭
化水素類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
等のアミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（DMF）、ジメチルスルホキサイド（DMSO）、
ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPA）等の
非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温温
度は通常０〜200℃、好ましくは室温〜150℃付近
とするのがよく、一般に0.5〜10時間程度で反応
は終了する。一般式（16）の化合物の使用量とし
ては、一般式（3e）の化合物に対して少なくとも
等モル、好ましくは等モル〜1.5倍モルとするの
がよい。 一般式（17）の化合物の還元反応は、前記反応
行程式−３の一般式(11)の化合物の還元反応と同様
の条件下に行なうことができる。 一般式（3b）、（3c）、（3d）及び（3f）の化合物
は、適当な酸化剤の存在下に該化合物を酸化する
ことにより一般式 〔式中Ｚは基
【式】
【式】又は−Ｃ≡Ｃ−（Ｄ）0−を示 す。R5、R6、Ｂ、Ｄ、ｍ、ｏ及びｌは前記に同
じ。〕の化合物に変換することができる。この化
合物の一部は、前記反応行程式−３における出発
原料（一般式(9)の化合物）であり、それ故反応行
程式−３〜５、９の反応及び上記酸化反応を順次
行うことにより、目的とする種々の一般式(3)の化
合物を得ることができる。上記酸化反応で用いら
れる酸化剤としては、例えばクロム酸カリウム、
重クロム酸ナトリウム、三酸化クロム、ピリジニ
ウムクロロクロメイト、無水三酸化クロム−ジピ
リジン錯体等のクロム化合物、二酸化マンガン、
過マンガン酸カリウム等のマンガン化合物、四酢
酸鉛、過ヨウ素酸、ジメチルスルホキシド、ジメ
チルアミンオキシド等のアミンオキシド類、ピリ
ジン−ｐ−ニトロソ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
等のピリジン−ニトロソ化合物類等を例示でき
る。使用される溶媒としては、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキサン、ペン
タン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等の低級
アルコール類、水、酢酸、ジメチルスルホキシド
等を例示できる。該反応は、硫酸、過塩素酸等の
酸を触媒として用いてもよい。反応温度は、通常
０〜200℃、好ましくは０〜150℃付近とするのが
よく、一般に0.5〜15時間程度で反応は終了する。
前記反応行程式−４の出発原料である一般式(12)の
化合物は、例えば以下の反応行程式−７の方法に
従つて製造される。 〔式中R5、Ｂ、ｍ、ｌ及びX1は前記に同じ。〕 一般式（19）の化合物と一般式（20）の化合物
の反応は、適当な溶媒中にて行なわれる。使用さ
れる溶媒としては、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエ
タン等のエーテル類、ベンゼン、キシレン、トル
エン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタ
ン、ペンタン等の脂肪族炭化水素類等又はそれら
の混合溶媒等を例示できる。 反応温度としては、通常−70〜50℃、好ましく
は〜65℃〜室温付近とするのがよく、該反応は一
般に３〜30時間程度にて終了する。一般式（19）
の使用量としては、一般式（20）の化合物に対し
て通常少なくとも２倍モル、好ましくは２〜３倍
モル程度とするのがよい。 一般式(12)の化合物中ｍが０である化合物〔即ち
一般式（12a）の化合物〕は、反応行程式−８の
方法によつても製造される。 〔式中R5、ｌ及びX1は前記に同じ。X2はハロゲ
ン原子を示す。〕 一般式（21）の化合物と一般式（22）の化合物
又は一般式（23）の化合物との反応は、一般にフ
リーデル−クラフツ反応と呼ばれるものであり、
この反応は適当な溶媒中ルイス酸の存在下に行な
われる。この際使用される溶媒としては、この種
の反応に通常使用されるものが有利に用いられ、
例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロルベン
ゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリク
ロルエタン、テトラクロルエタン等が例示され
る。更にルイス酸も従来使用されているものが好
適に用いられ、例えば塩化アルミニウム、塩化亜
鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、
濃硫酸等が使用され得る。ルイス酸の使用量は適
宜に決定すれば良いが、通常一般式（21）の化合
物に対して２〜６倍モル程度、好ましくは３〜４
倍モル程度が用いられる。一般式（22）の化合物
又は一般式（23）の化合物の使用量は一般式
（21）の化合物に対して通常少なくとも等モル量
程度、好ましくは等モル量〜３倍モル量が用いら
れる。反応温度は、広い、範囲内から適宜選択さ
れるが、通常０〜120℃程度、好ましくは０〜70
℃程度とするのがよい。該反応は通常0.5〜６時
間程度で終了する。 〔式中R5、Ｂ、Ｄ、ｍ及びｏは前記に同じ。R9
は水酸基又は低級アルカノイル基を示す。〕 一般式（3g）の還元反応は、公知の各種還元
反応に従い行い得る。例えばパラジウム黒、パラ
ジウム炭素、酸化白金、白金黒、ラネーニツケ
ル、リンドラー触媒等の触媒を用いる接触還元
法、水素化硼素ナトリウム、水素化アルミニウム
リチウム等による還元法等を適用できる。 接触還元法による還元に際しては、例えば水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢
酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の慣用の
溶媒を用い、上記触媒の存在下通常常圧〜20気
圧、好ましくは常圧〜10気圧の水素雰囲気中、通
常−30℃〜100℃好ましくは０〜50℃の温度で反
応させるのが良い。触媒の使用量は、一般式
〔3g〕の化合物に対して通常0.1〜40重量％、好ま
しくは１〜20重量％である。反応時間は通常１〜
12時間である。 水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を用い
て還元を行なう場合には、還元剤を一般式（3g）
の化合物に対して等モル〜20倍モル好ましくは
1.5〜3.5倍モル量を用い、慣用の溶媒例えばジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン
等の溶媒中で通常−30〜100℃好ましくは０℃〜
70℃で30分〜12時間程度反応させればよい。これ
らの還元反応によつて容易に一般式（3h）で表
わされる化合物を得ることができる。 一般式（3h）の化合物でR9が低級アルカノイ
ルオキシ基の場合、前記R5が置換基として低級
アルカノイルオキシ基を少なくとも１つ有するフ
エニル基である一般式(1)の化合物の加水分解反応
と同様の条件下に加水分解してR9が水酸基の化
合物に導くこともできる。 一般式（3g）の化合物の一部は以下の反応行
程式−10の方法に従い製造することができる。 〔式中R5、Ｂ、ｍ、X1、Ｍ、Ｄ及びｏは前記に
同じ。R10は低級アルカノイル基を示す。〕 一般式（3e）の化合物と一般式（24）の化合物
の反応は、前記反応行程式−５における一般式
（3e）の化合物と一般式（16）の化合物の反応と
同様の条件下に行うことができる。 斯くして得られる一般式(1)で表わされる化合物
のうち塩基性基を有する化合物は薬理的に許容し
得る酸と塩を形成し得る。斯かる酸として具体的
には硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、
シユウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、
クエン酸、安息香酸等の有機酸等を例示できる。 斯くして得られる本発明の化合物は通常用いら
れている分離手段により容易に単離、精製され
る。斯かる分離手段としては沈澱法、抽出法、再
結晶法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテ
イブ薄層クロマトグラフイー等を例示できる。 本発明の化合物は、光学異性体も当然に包含す
るものである。 本発明化合物はそのままであるいは慣用の製剤
担体と共に動物及び人に投与することができる。
投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ
適宜選択して使用される。斯かる投与単位形態と
しては錠剤、顆粒剤、経口用溶液等の経口剤、注
射剤等の非経口剤等を例示できる。投与されるべ
き有効成分の量としては特に限定がなく広い範囲
から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するた
めには１日当り体重１Kg当り0.06〜10mgとするの
がよい。また投与単位形態中に有効成分を１〜
500mg含有せしめるのがよい。 本発明に於て錠剤、カプセル剤、経口用溶液等
の経口剤は常法に従つて製造される。即ち錠剤は
本発明化合物をゼラチン、澱粉、乳糖、ステアリ
ン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製剤
学的賦形剤と混合し、賦形される。カプセル剤は
本発明化合物を不活性の製剤充填剤もしくは希釈
剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセ
ル等に充填される。シロツプ剤もしくはエリキシ
ア剤は本発明化合物を蔗糖等の甘味剤、メチル−
およびプロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、
調味剤等と混合して製造される。また非経口剤は
常法に従つて製造される。即ち非経口投与用薬剤
は本発明化合物を滅菌した液状担体に溶解して製
造される。好ましい担体は水または塩水である。
所望の透明度、安定性及び非経口使用の適応性を
有する液剤は約１〜500mgの有効成分を、水及び
有機溶剤に溶解し且つ分子量が200〜5000である
ポリエチレングリコールに溶解して製造される。
斯かる液剤にはナトリウムカルボキシメチルセル
ローズ、メチルセルローズ、ポリビニルピロリド
ン、ポリビニルアルコール等の潤滑剤が含有され
ているのが好ましい。さらには上記液剤中にベン
ジルアルコール、フエノール、チメロサール等の
殺菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、
塩化ナトリウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定
剤、緩衝剤等が含まれていてもよい。更に安定性
を高めるために非経口投与用薬剤は充填後冷凍さ
れ、この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除
去することができる。而して使用直前に凍結乾燥
粉末を再調製することができる。 以下有効成分化合物を用いた本発明の製剤例を
挙げる。 錠剤の調製 それぞれ５mgのメチル、３−（４−ヒドロキシ
フエニル）−２−プロペニル、１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボキシレートを含有す
る経口使用のための1000錠が次の処方によつて調
製される。
【表】 メチル、３−（４−ヒドロキシフエニル）−２−
プロペニル、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート、乳糖、コーンスターチ
及び結晶セルローズを十分混合し、メチルセルロ
ーズの５％水溶液で顆粒化し200メツシユの篩に
通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒は200メ
ツシユの篩に通してステアリン酸マグネシウムと
混合して錠剤にプレスされる。 カプセル剤の調製 それぞれ10mgのメチル、３−（４−ヒドロキシ
フエニル）−２−プロピニル、１，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボキシレートを含有す
る経口使用のための1000個の２片硬質ゼラチンカ
プセルが次の処方によつて調製される。
【表】 上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物にな
るよう十分撹拌したのち所望の寸法を有する経口
投与用のゼラチンカプセルに充填する。 注射剤の調製 非経口投与に適する殺菌した水溶液を下記処方
に従つて調製する。
【表】 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び
塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約半
量の蒸留水に溶解した。得られた溶液を40℃まで
冷却し、メチル、３−（４−ヒドロキシフエニル）
−２−プロペニル、１，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート及びポリオキシエ
チレンソルビタンモノオレエートをその溶液中に
溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて
最終の容量に調製し、適当なフイルターペーパー
を用いて滅菌過することにより滅菌した。 以下に参考例と実施例を掲げる。 参考例 １ ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒド20ｇ及びモノ
エチルマロネイト32.5ｇにピリジン６ml及びピペ
リジン0.2mlを加え、100〜110℃にて10時間加熱
撹拌後、冷却し、クロロホルムを加え、飽和亜硫
酸水素カリウム水、水で順次洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を濃縮後残渣をイソプロピ
ルエーテル−ｎ−ヘキサンより結晶化し、25.2ｇ
のエチル ４−ヒドロキシシンナメイトを得る。 mp70〜71℃、淡黄色無定形晶 参考例 ２ ３−ヒドロキシベンズアルデヒド20ｇ及びモノ
エチルマロネイト32.5ｇを用い参考例１と同様の
条件下に反応して、25.5ｇのエチル３−ヒドロキ
シシンナメイトを得る。 mp65〜68℃ （イソプロピルエーテルより再結晶） 参考例 ３ ４−ヒドロキシ−３−クロロベンズアルデヒド
25.8ｇ及びモノエチルマロネイト32.5ｇを用い参
考例１と同様にして、46ｇのエチル４−ヒドロキ
シ−３−クロロシンナメイトを得る。 mp118〜119℃（塩化メチレンより再結晶）無色
プリズム状晶 参考例 ４ エチル４−ヒドロキシシンナメイト５ｇの無水
エーテル溶液30mlに、ジヒドロピラン7.1ml及び
ｐ−トルエンスルホン酸50mgを加え室温で２時間
撹拌後、反応液を１％NaOHで中和し、水洗乾
燥（芒硝）後、溶媒留去して6.8ｇのエチル４−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シンナメイ
トを得る。 mp52〜53℃ 無色不定形晶 参考例 ５ エチル４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
シンナメイト6.8ｇを含む無水エーテル溶液50ml
を、−30℃に冷却したリチウムアルミニウムハイ
ドライド0.47ｇを含む無水エーテル溶液に滴下す
る。滴下終了後同温度で１時間撹拌し、徐々に−
10℃まで昇温した後、飽和芒硝水を徐々に加え析
出物を別する。液を芒硝で乾燥後、濃縮乾固
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（溶出
液；クロロホルム）にて精製して、3.2ｇの無色
油状物の４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
シンナミルアルコールを得る。 η22 D1.5520 参考例 ６ ４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シン
ナミルアルコール15ｇ、酢酸ナトリウム5.2ｇを
懸濁した無水塩化メチレン溶液に、氷冷下１度に
ピリジウムクロロクロメイト18ｇを加え、同温度
で１時間撹拌後室温にもどし、更に１時間撹拌す
る。エーテル100mlを加えた後反応液をセライト
過し、溶出液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロ
マトした後、エーテルより再結晶し無色針状晶の
４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シンナ
ミルアルデヒド3.5ｇを得る。 mp65〜67℃ 参考例 ７ トリエチルフオスフオノアセテート5.6ｇを60
％ナトリウムハイドライド1.06ｇのテトラヒドロ
フラン溶液に室温で滴下撹拌後、40℃で１時間撹
拌する。室温まで冷却した後４−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）シンナミルアルデヒド5.6
ｇを含むTHF溶液を加え、室温２時間撹拌後、
水100mlにあける。エーテルを加え、エーテル抽
出した後、水、飽和食塩水で順次洗浄後芒硝で乾
燥する。イソプロピルエーテルより再結晶し無色
針状晶のエチル５−〔４−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）フエニル〕−２(E)、４(E)−ペンタジ
エノエート3.8ｇを得る。 mp66〜67.5℃ 参考例 ８ エチル５−〔４−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）フエニル〕−２(E)、４(E)−ペンタジエノエ
ート3.6ｇの無水ベンゼン溶液30mlに水冷下水素
化ジイソブチルアルミニウム15ml（25％Ｗ／Ｖ）
を滴下し室温２時間撹拌後、飽和塩化アンモニア
水にあけ室温２時間撹拌する。不溶物をセライト
過し、不溶物をエーテルで洗浄する。有機層を
水洗後芒硝で乾燥する。濃縮後残渣をクロロホル
ム−ｎ−ヘキサンより再結晶し、無色針状晶の５
−〔４−（２−テトラヒドロピラニル）フエニル〕
−２(E)、４(E)−ペンタジエノール2.8ｇを得る。 mp54〜58℃ 参考例 ９ ｐ−ヒドロキシアセトフエノン25ｇ、ジヒドロ
ピラン50ml及びｐ−トルエンスルホン酸0.25ｇを
無水エーテル中室温２時間撹拌後、1N水酸化ナ
トリウムで中和、水、飽和食塩水で順次洗浄後芒
硝で乾燥する。濃縮して34ｇの４−（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）アセトフエノンを得る。 mp79〜83℃ 無色プリズム状晶 参考例 10 トリエチルフオスフオノアセテート45.8ｇ及び
60％ナトリウムハイドライド8.7ｇの無水テトラ
ヒドロフラン溶液を40℃１時間撹拌後冷却し４−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）アセトフエ
ノン30ｇを加える。４時間加熱還流させた後、溶
媒を留去し、残渣をエーテル抽出、水洗乾燥す
る。更に濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーで精製して、27.5ｇのエチル３−メチ
ル−ｐ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シ
ンナメイトを得る。 淡黄色油状 1H−NMR（90MHz、CDCl3）δ： 1.29（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、1.4〜2.1（6H、
ｍ）、2.49（3H、ｄ、Ｊ＝１Hz）、3.3〜3.9（2H、
ｍ）、4.10（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、5.3〜5.45
（1H、ｍ）、6.03（1H、ｄ、Ｊ＝１Hz）、6.9〜
7.4（4H、ｍ） 参考例 11 エチル３−メチル−ｐ−（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）シンナメイト27.5ｇのテトラヒド
ロフラン溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム
（25％Ｗ／Ｖ）118mlを室温で滴下する。２時間
後、氷冷した塩化アンモニア水に注ぎ、不溶物を
別する。液を水洗、芒硝で乾燥後濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製
して12.7ｇの無色油状の３−メチル−ｐ−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）シンナミルアルコ
ールを得る。 1H−NMR（90MHz、CDCl3）δ： 1.5〜2.0（6H、ｍ）、2.0（3H、ｓ）、3.3〜4.0
（2H、ｍ）、4.1〜4.3（3H、ｍ）、5.26〜5.4（1H、
ｍ）、5.81（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、6.8〜7.5（4H、
ｍ） 参考例 12 塩化アルミニウム53ｇ及びチオアニソール26.2
ｇの二硫化炭素溶液に、氷冷下γ−クロロブチリ
ルクロライド24.0mlを滴下、１時間30分後、氷水
をあけて不溶物を取し、クロロホルムに溶解
し、水洗、芒硝で乾燥後濃縮乾固する。メタノー
ルより再結晶して、淡黄色プリズム晶のγ−クロ
ロ−４−メチルチオブチロフエノン36.2ｇを得
る。 mp75〜76℃ 参考例 13 γ−クロロ−４−メチルチオブチロフエノン35
ｇ、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウン
デセン−７（DBU）34ml及びアセトニトリル150
mlを４時間還流後、500mlの水を加えエーテル抽
出し、水洗、乾燥後、溶媒を留去し、残渣をメタ
ノールより再結晶して、淡黄色プリズム晶のシク
ロプロピル（４−メチルチオフエニル）ケトン
24.6ｇを得る。 mp76〜76.5℃ 参考例 14 シクロプロピル（４−メチルチオフエニル）ケ
トン24ｇのメタノール溶液200mlに、氷冷下水素
化ホウ素ナトリウム9.4ｇを徐々に加え、２時間
氷冷撹拌後、適当量のアセトンを加え、減圧下に
濃縮する。残渣にクロロホルムを加え、水洗後芒
硝にて乾燥し、溶媒を留去して無色油状の１−
（シクロプロピル、ヒドロキシメチル）−４−メチ
ルチオベンゼン18ｇを得る。 NMR（90MHz、CDCl3）δ： 0.2〜0.7（4H、ｍ）、0.9〜1.4（1H、ｍ）、1.4
〜2.0（6H、ｍ）、3.2〜3.7（2H、ｍ）、5.17〜5.3
（1H、ｍ）、6.8〜7.3（8H、ｍ） 参考例 15 １−（シクロプルピル、ヒドロキシメチル）−４
−メチルチオベンゼン５ｇのジオキサン溶液（10
ml）に、氷冷下47％臭化水素酸６mlを滴下し、30
分撹拌後、減圧濃縮する。残渣に水を加え、エー
テル抽出し水洗、芒硝にて乾燥後、濃縮乾固す
る。残渣をメタノールより再結晶して2.2ｇの無
色鱗片状晶の４−（4′−メチルチオフエニル）−３
(E)−ブテニルブロマイドを得る。 mp54〜56℃ 参考例 16 ｐ−ヨードフエノール10ｇ、ジヒドロピラン８
ml及びｐ−トルエンスルホン酸触媒量を無水エー
テル30mlに溶解し、室温で２時間撹拌する。反応
液を水洗、乾燥後、溶媒を留去して黄色油状の４
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）１−ヨー
ドベンゼン12.4ｇを得る。 bp84〜87℃（25mmHg） 参考例 17 トリエチルフオスフオノクロネート6.25ｇを60
％ナトリウムハイドライド1.06ｇのテトラヒドロ
フラン溶液に室温で滴下撹拌後40℃１時間撹拌す
る。室温まで冷却した後ｐ−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）ベンズアルデヒド5.0ｇを含む
テトラヒドロフラン溶液を加え、室温２時間撹拌
後、水100mlに注ぎ込む。エーテルで抽出後、水、
飽和食塩水で順次洗浄後、芒硝で乾燥する。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（溶出液；ヘキサン−クロロホルム）で精製し、
次いでイソプロピルエーテルより再結晶して4.01
ｇのエチル５−〔４−（２−テトラヒドロピラニル
オキシフエニル）〕−２(E)、４(E)−ペンタジエノエ
ートを得る。 無色針状晶、mp66〜67.5℃ 参考例 18 ｐ−テトラヒドロピラニルオキシヨードベンゼ
ン20ｇ及び３−アセチルオキシ−１−プロピン−
１−イド銅（）11.3ｇの無水ピリジン70ml溶液
をアルゴン雰囲気下、６時間加熱還流する。反応
終了後反応液を水に注ぎ、クロロホルム抽出す
る。水洗、乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液；クロロ
ホルム：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて精製して、
８ｇの４−〔４−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）フエニル〕−３−ブチニルアセテートを得る。 無色油状 1H−NMR（60MHz、CDCl3）δ：6.98（2H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、6.63（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、6.15
（1H、ｍ）、4.05（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、3.3〜
3.7（2H、ｍ）、2.58（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、1.97
（3H、ｓ）、1.5〜1.9（6H、ｍ） 参考例 19 ４−〔４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
フエニル〕−３−ブチニルアセテート2.4ｇの無水
テトラヒドロフラン溶液に水素化アルミニウムリ
チウム１ｇを加え12時間加熱還流する。反応終了
後、飽和芒硝水を徐々に加え析出物を去し、
液を芒硝で乾燥後、濃縮乾固する。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーにて精製
して、無色油状の４−〔（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）フエニル〕−３(E)−ブテニルアルコー
ル２ｇを得る。 1H−NMR（90MHz、CDCl3）δ： 1.5〜2.1（6H、ｍ）、2.43（2H、ｑ、Ｊ＝６
Hz）、3.4〜4.0（5H、ｍ）、5.37（1H、ｍ）、6.03
（1H、d.t.J＝16Hz、６Hz）、6.40（1H、ｄ、Ｊ＝
16Hz）、6.97（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.25（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz） 実施例 １ ４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）シン
ナミルアルコール5.4ｇ、１，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−
（３−ニトロフエニル）ピリジン−３−カルボン
酸レート11.5ｇ及びDCC7.1ｇをピリジン30mlに
溶解し、室温で終夜撹拌する。反応液に水200ml
を加え、酢酸エチルで抽出する。水、飽和硫酸水
素カリウム、水、飽和食塩水の順に洗浄後、乾
燥、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶出液：クロロホル
ム）で精製し、3.4ｇのメチル３−（４−テトラヒ
ドロピラニルオキシフエニル）−２(E)−プロペニ
ル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレートを得る。 NMRδ（CDCl3）： 1.4〜2.4（6H、ｍ）、2.26（6H、ｍ）、3.53
（3H、ｓ）、3.4〜4.0（2H、ｍ）、4.58（2H、ｄ、
Ｊ＝６Hz）、5.03（1H、ｓ）、5.30（1H、ｔ、Ｊ
＝３Hz）、5.97（1H、dt、Ja＝６Hz、Jb＝16
Hz）、6.30（1H、bs）、6.37（1H、ｄ、Ｊ＝16
Hz）、6.88（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.14（2H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）、7.20（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、7.50
（1H、dt、Ja＝２Hz、Jb＝６Hz）、7.82（1H、
dt、Ja＝２Hz、Jb＝６Hz）、8.00（1H、ｔ、Ｊ
＝２Hz） 実施例 ２ メチル３−（４−テトラヒドロピラニルオキシ
フエニル）−２−プロペニル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３，５−ジカルボキシレート3.4ｇを
メタノール50mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホン
酸0.2ｇを加え、室温で４時間撹拌する。炭酸水
素ナトリウムを加えて中和後、メタノールを留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出液：クロロホルム）で精製後、ベンゼン−
エーテルより再結晶して黄色粉末状のメチル３−
（４−ヒドロキシフエニル）−２(E)−プロペニル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３
−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボ
キシレートを２ｇ得る。 mp137.5〜139℃ 実施例 ３ テトラメチルウレア1.6ｇの無水塩化メチレン
溶液20mlに室温でオキザリルクロリド1.9ｇを加
え、２時間加熱還流した後、１，４−ジヒドロ−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４
−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３−カルボ
ン酸4.3ｇを加え、懸濁状態の中に氷冷撹伴下、
３−（ｐ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フ
エニルプロパルギルアルコール1.7ｇ及びピリジ
ン3.5mlの無水塩化メチレン10ml溶液を滴下し、
室温で３時間撹拌する。氷冷下、反応液を1N−
塩酸中に注ぎこみ、水洗３回後芒硝で乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶出液：クロロホルム）にて精製
し、メチル３−〔４−（２−テトラヒドロピラニル
オキシフエニル）〕−２−プロピニル １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート
2.8ｇを得る。 淡黄色不定形晶 実施例 ４ メチル３−〔４−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシフエニル）〕−２−プロピニル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート
2.7ｇをメタノール30mlに溶解し、それにｐ−ト
ルエンスルホン酸10mgを加えて１時間撹拌する。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
中和後、水100mlを加えてクロロホルム抽出する。
水洗３回後、芒硝で乾燥、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
液：酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝４：１）で精製
し、次いでテトラヒドロフラン−ｎ−ヘキサンで
再結晶して黄色プリズム状晶のメチル３−（４−
ヒドロキシフエニル）−２−プロピニル１，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト1.2ｇを得る。 mp173〜176℃ 実施例 ５ １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−メ
トキシカルボニル−４−（３−ニトロフエニル）
ピリジン−３−カルボン酸1.9ｇ、30％水酸化ナ
トリウム水溶液0.78ml及びHMPA15mlの混液に、
氷冷下、４−（４−メチルチオフエニル）−３(E)−
ブテニルブロマイド1.5ｇを滴下する。室温で８
時間、次いで40〜45℃で５時間撹拌後、反応液を
氷水に注ぎこみ、クロロホルムで抽出する。水洗
後芒硝で乾燥、続いて溶媒を留去する。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：酢
酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製後、酢
酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶して、淡黄色粉
末状のメチル４−（４−メチルチオフエニル）−３
(E)−ブテニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメ
チル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート1.0ｇを得る。 mp165〜170℃ 実施例 ６ １−〔２(E)−アセトアセトキシメチルビニル〕−
４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ベンゼ
ン3.36ｇ、２−メチルメルカプトベンズアルデヒ
ド1.5ｇ及びメチル３−アミノクロトネート1.2ｇ
をイソプロパノール20mlに加え、８時間加熱還流
する。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（溶出液：クロロホルム）にて精製し
て1.2ｇのメチル３−（４−テトラヒドロピラニル
オキシフエニル）−２(E)−プロペニル １，４−
ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
トを得る。 NMRδ（CDCl3）： 1.4〜2.0（6H、ｍ）、2.26（6H、ｍ）、3.53
（3H、ｓ）、3.4〜4.0（2H、ｍ）、4.58（2H、ｄ、
Ｊ＝６Hz）、5.03（1H、ｓ）、5.30（1H、ｔ、Ｊ
＝３Hz）、5.97（1H、dt、Ja＝６Hz、Jb＝16
Hz）、6.30（1H、bs）、6.37（1H、ｄ、Ｊ＝16
Hz）、6.88（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.14（2H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）、7.20（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、7.50
（1H、dt、Ja＝２Hz、Jb＝６Hz）、7.82（1H、
dt、Ja＝２Hz、Jb＝６Hz）、8.00（1H、ｔ、Ｊ
＝２Hz） 実施例 ７〜30 適当な出発原料を用い、実施例１及び６と同様
にして第１表記載の各化合物を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 33〜58 適当な出発原料を用い、実施例３と同様にして
第２表記載の各化合物を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】 実施例 59〜84 適当な出発原料を用い、実施例５と同様にして
第３表記載の各化合物を得る。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 NMR(1)（90MHz、CDCl3）： 2.28（3H、ｓ）、2.35（6H、ｓ）、3.64（3H、
ｓ）、4.67（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、5.12（1H、
ｓ）、6.06（1H、broad ｓ）、6.15（1H、ｄ、ｔ、
Ja＝７Hz、Jb＝16Hz）、6.50（1H、ｄ、Ｊ＝16
Hz）、7.03（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.30（2H、ｄ、
Ｊ＝８Hz）、7.32（1H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、7.63
（1H、dt、Ja＝２Hz、Jb＝８Hz）、7.97（1H、
ｄ、ｔ、Ja＝２Hz、Jb＝８Hz）、8.12（1H、ｔ、
Ｊ＝２Hz） NMR(2)（90MHz、CDCl3）： 1.45〜2.10（6H、ｍ）、2.30（6H、ｔ）、3.40〜
4.00（2H、ｍ）、3.56（3H、ｓ）、4.63（2H、ｄ、
Ｊ＝６Hz）、5.10（1H、ｓ）、5.37（1H、ｔ、Ｊ
＝３Hz）、6.17（1H、ｄ、ｔ、Ja＝６Hz、Jb＝
16Hz）、6.45（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.65〜7.20
（4H、ｍ）、7.30（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、7.62
（1H、ｄ、ｔ、Ja＝２Hz、Jb＝７Hz）、7.95
（1H、ｄ、ｔ、Ja＝２Hz、Jb＝７Hz）、8.13
（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz） NMR(3)（90MHz、CDCl3）： 2.30（3H、ｓ）、2.32（3H、ｓ）、3.38（3H、
ｓ）、3.53（3H、ｓ）、4.65（2H、ｄ、Ｊ＝７
Hz）、5.10（1H、ｓ）、5.13（2H、ｓ）、6.20（1H、
dt、Ja＝６Hz、Jb＝16Hz）、6.47（1H、ｓ）、
6.87（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.87〜7.48（5H、
ｍ）、7.62（1H、dt、Ja＝２Hz、Jb＝７Hz）、
7.93（1H、dt、Ja＝２Hz、Jb＝７Hz）、8.12
（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz） NMR(4)（90MHz、CDCl3）： 1.50〜1.95（6H、ｍ）、1.97（3H、ｓ）、2.32
（6H、ｓ）、3.34〜3.90（1H、ｍ）、3.53（3H、
ｓ）、4.65（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、5.03（1H、
ｓ）、5.33（1H、ｔ、Ｊ＝３Hz）、5.70（1H、ｔ、
Ｊ＝７Hz）、5.95（1H、broad、ｓ）、6.97（2H、
ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.23（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
7.28（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、7.58（1H、ｄ、ｔ、
Ja＝２Hz、Jb＝７Hz）、7.93（1H、dt、Ja＝２
Hz、Jb＝７Hz）、8.08（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz） NMR(5)（90MHz、CDCl3）： 1.30〜2.0（6H、ｍ）、2.32（6H、ｓ）、3.53
（3H、ｓ）、3.3〜3.95（2H、ｍ）、4.79（2H、
ｓ）、5.07（1H、ｓ）、5.33（1H、ｔ、Ｊ＝３
Hz）、6.02（1H、ｓ）、6.93（2H、ｄ、Ｊ＝10
Hz）、7.28（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、7.27（1H、ｔ、
Ｊ＝８Hz）、7.66（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.93
（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、8.10（1H、ｓ） NMR(6)（90MHz、CDCl3）： 1.40〜2.10（6H、ｍ）、2.32（6H、ｓ）、3.43
（3H、ｓ）、3.20〜3.85（2H、ｍ）、4.43（2H、
ｄ、Ｊ＝７Hz）4.95（1H、ｓ）、5.23（1H、ｔ、
Ｊ＝３Hz）、5.40〜5.80（1H、ｍ）、5.93〜6.53
（3H、ｍ）、6.60（1H、ｓ）、6.87（2H、ｄ、Ｊ
＝10Hz）、7.20（2H、ｄ、Ｊ＝10Hz）、7.23（1H、
ｔ、Ｊ＝８Hz）、7.53（1H、ｄ、ｔ、Ja＝２Hz、
Jb＝８Hz）、7.88（1H、ｄ、ｔ、Ja＝２Hz、Jb
＝８Hz） NMR(7)（60MHz、CDCl3）： 1.40〜2.0（6H、ｍ）、2.30（3H、ｓ）、2.33
（3H、ｓ）、3.20〜3.90（2H、ｍ）、3.60（3H、
ｓ）、4.63（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.37（1H、ｔ、
Ｊ＝３Hz）、5.80（1H、ｓ）、6.03（1H、ｄ、ｔ、
Ja＝６Hz、Jb＝16Hz）、6.80（1H、ｓ）、6.38
（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.90（2H、ｄ、Ｊ＝９
Hz）、7.20（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、6.75〜7.80
（4H、ｍ） NMR(8)（90MHz、CDCl3）： 1.43〜2.15（6H、ｍ）、2.30（6H、ｓ）、3.38
（3H、ｓ）、3.20〜3.80（2H、ｍ）、4.47（2H、
dd、Ja＝３Hz、Jb＝７Hz）、5.23（1H、ｔ、Ｊ
＝３Hz）、5.43（1H、ｓ）、6.83（1H、broad
ｓ）、5.94（1H、dt、Ja＝６Hz、Jb＝16Hz）、
6.23（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、6.87（2H、ｄ、Ｊ＝
９Hz）、7.13（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、6.75〜7.60
（4H、ｍ） NMR(9)（90MHz、CDCl3）： 1.5〜2.1（6H、ｍ）、2.28（3H、ｓ）、3.53
（3H、ｓ）、3.76（3H、ｓ）、3.4〜4.1（1H、ｍ）、
4.57（2H、ｄ、Ｊ＝６）、5.27（1H、ｔ、Ｊ＝３
Hz）、5.99（1H、dt、Ja＝６Hz、Jb＝16Hz）、
6.07（1H、ｓ）、6.36（1H、ｄ、Ｊ＝16）、6.73
（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、6.78（1H、ｓ）、6.93
（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、7.18（1H、ｔ、Ｊ＝７
Hz）、7.50（1H、dt、Ja＝２Hz、Jb＝７Hz）、
7.83（1H、dt、Ja＝２Hz、Jb＝７Hz）、7.99
（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz） NMR(10)（60MHz、CDCl3）： 1.24（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、2.37（3H、ｓ）、
3.66（3H、ｓ）、3.79（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
4.70（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.16（1H、ｓ）、
5.30（2H、ｓ）、5.91（1H、broad ｓ）、6.10
（1H、dt、Ja＝６Hz、Jb＝16Hz）、6.40（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.00〜7.47（4H、ｍ）、7.64
（1H、dt、Ja＝２Hz、Jb＝７Hz）、7.97（1H、
dt、Ja＝２Hz、Jb＝７Hz）、8.14（1H、ｔ、Ｊ
＝２Hz） NMR(11)（90MHz、CDCl3）： 1.40〜2.10（6H、ｍ）、2.26（6H、ｍ）、3.53
（3H、ｓ）、3.40〜4.0（2H、ｍ）、4.58（2H、ｄ、
Ｊ＝６）、5.03（1H、ｓ）、5.30（1H、ｔ、Ｊ＝
３Hz）、5.97（1H、dt、Ja＝６Hz、Jb＝16Hz）、
6.30（1H、broad ｓ）、6.37（1H、ｄ、Ｊ＝16
Hz）、6.88（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.14（2H、ｄ、
Ｊ＝９Hz）、7.20（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、7.50
（1H、dt、Ja＝２Hz、Jb＝６Hz）、7.82（1H、
dt、Ja＝２Hz、Jb＝６Hz）、8.00（1H、ｔ、Ｊ
＝２Hz） NMR(12)（90MHz、CDCl3）： 1.5〜2.1（6H、ｍ）、2.33（6H、ｓ）、2.48
（2H、ｑ、Ｊ＝６Hz）、3.58（3H、ｓ）、3.5〜
4.0（2H、ｍ）、4.15（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、5.09
（1H、ｓ）、5.40（1H、ｍ）、5.93（1H、ｄ、ｔ、
Ｊ＝15Hz、６Hz）、6.30（1H、ｓ）、6.32（1H、
ｄ、Ｊ＝15Hz）、6.96（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、
7.19（2H、ｄ、Ｊ＝９Hz）、7.1〜7.3（1H、ｍ）、
7.5〜7.7（1H、ｄ、ｍ、Ｊ＝６Hz）、7.8〜8.0
（1H、ｄ、ｍ、Ｊ＝６Hz）、8.10（1H、ｍ） 実施例 85 メチル３−（４−ヒドロキシフエニル）−２(E)−
プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，
５−ジカルボキシレート0.5ｇをピリジン５mlに
溶解し、氷冷下無水酢酸0.5mlを加える。一夜放
置後、氷水にあけエーテル抽出する。エーテル層
を希塩酸で、10％重ソウ水、水で順次洗浄する。
芒硝で乾燥後濃縮しシリカゲルクロマトグラフイ
ー（メタノール：クロロホルム＝１：100）にて
精製して、淡黄色不定形晶のメチル３−（４−ア
セチルオキシフエニル）−２(E)−プロペニル １，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフエニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシ
レート0.4ｇを得た。 2.28（3H、ｓ）、2.35（3H、ｓ）、3.64（3H、ｓ）、
4.67（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）、5.12（1H、ｓ）、6.06
（1H、broad ｓ）、6.15（1H、ｄ、ｔ、Ja＝７Hz、
Jb＝16Hz）、6.50（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz）、7.03（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.30（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）、7.32
（1H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、7.63（1H、dt、Ja＝２Hz、
Jb＝８Hz）、7.97（1H、ｄ、ｔ、Ja＝２Hz、Jb＝
８Hz）、8.12（1H、ｔ、Ｊ＝２Hz） 薬理試験Ａ 収縮期血圧および心拍数をタイル カフ方法
（tail cuff method）により測定した。即ち、恒
温槽（FR−12RS、ISUZU）で実験動物を40℃、
15分間加温し、尾動脈の拡張を図り、
ELECTRO SPHYGMOMANOMETER（PE−
300、Narco−biosystems）およびインク書きレ
コーダー（RECHI−HORIZ 8s、SAN−EI）を
用いて収縮期血圧を測定した。実験は無麻酔、半
拘束下に行なつた。被検薬物を投与容量が2.5
ml／Kgとなる様に0.15％のアラビアゴム末液に用
時懸濁調製し、経口投与用ゾンデを用いて強制的
に経口投与した。実験動物の絶食は行なわず、ま
た収縮期血圧は被検薬物投与前（PRE）および
投与後８、24、30、48、54、72時間目に測定し
た。実験成績はPREは絶対値で、薬物投与後は
PREからの変化分で示した。 供試化合物No. １ メチル ３−（４−ヒドロキシフエニル）−２
(E)−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート ２ メチル ３−フエニル−２(E)−プロペニル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート ３ メチル ５−（４−ヒドロキシフエニル）−２
(E)，４(E)−ペンタジエニル １，４−ジヒドロ
−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニ
ル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート ４ メチル ３−メチル−３−（４−ヒドロキシ
フエニル）−２(E)−プロペニル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト ５ メチル ３−フエニル−２−プロピニル
１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−
（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート ６ メチル ３−フエニルプロピル １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート（比較化合物、特開昭56−36455号公報の
化合物、特開昭51−108075号公報の化合物）
【表】 上記表より、本発明の化合物は、特開昭56−
36455号公報や特開昭51−108075号公報に記載の
化合物に比し、薬効の持続時間が長いことが明ら
かである。 薬理試験Ｂ カルモジユリン（Calmodulin）阻害活性は、
カルモジユリン及びカルモジユリン依存Ｃ−
AMP−ホスホジエステラーゼ（Calmodulin
dependent Ｃ−AMP−phosphodiesterase）存
在下での薬剤の阻害活性並びにカルモジユリン非
存在下でのカルモジユリン依存Ｃ−AMP−ホス
ホジエステラーゼの薬剤の阻害活性をそれぞれ
IC50で表わし、その阻害活性の差よりカルモジユ
リン阻害活性の有無を判断した。つまり、カルモ
ジユリン、カルモジユリン依存Ｃ−AMP−ホス
ホジユステラーゼに対する阻害活性がカルモジユ
リン非存在下の場合より阻害活性の高いものが、
カルモジユリン特異的な活性があるとした。 カルモジユリン依存Ｃ−AMP−ホスホジエス
テラーゼ（EC3.1.4.17）は、Ho.H.C.、Teo、T.
S.等〔Biochim.Biophys.Acta、429461（1976）〕
の変法を用いて牛の心臓より部分精製を行なつ
た。カルモジユリンは、天野社製の牛の脳より
SDS−page的な単一なカルモジユリンを使用し
た。5′−ヌクレオテイダーゼ（Nucleotidase）
は、シグマ社製 Grade （from Crotulus
adamanteus venom）を使用した。他は和光純
薬特級を使用した。 活性特性には、Teo、T.S.及びWang T.H.〔J.
Biol.Chem.、248588（1973）〕の変法を用いた。
カルモジユリン依存Ｃ−AMP−ホスホジエステ
ラーゼ阻害活性及びＣ−AMP−ホスホジエステ
ラーゼ阻害活性の測定方法を以下に示す。 (イ) カルモジユリン−Ｃ−AMP−ホスホジエス
テラーゼ阻害活性 40ｍＭイミダゾール、20ｍＭ塩化マグネシウ
ム、20ｍＭ塩化カルシウム、0.008ユニツトＣ
−AMP−ホスホジエステラーゼ、1.0ユニツト
カルモジユリン、0.2ユニツト5′−ヌクレオテ
イダーゼ及び0.5ｍＭ Ｃ−AMPを含む10ｍＭ
トリス−塩酸緩衝液（PH7.5）1.0mlを30℃にて
30分間反応させる。サンプルは、メタノール又
はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、溶
媒の量が反応液の量の２％を越えないように反
応液に加える。反応後氷冷し、0.5mlの16.5％
TCA、１％チオ尿素、３％硫酸第一鉄アンモ
ニウム溶液を加える。更に4.4％モリブデン酸
アンモニウム0.15mlを加えて撹拌した後、
3000rpmにて10分間遠心分離し、20分間室温に
放置し、上清をOD660mmで測定する。尚、Ｃ
−AMP−ホスホジエステラーゼ１ユニツトと
は、飽和のカルモジユリンの存在下、PH7.5、
30℃にて１分間当り1.0μMのＣ−AMP−ホス
ホジエステラーゼをアデノシン−5′−モノホス
フエート（5′−AMP）に加水分解する量であ
る。カルモジユリン１ユニツトとは、0.015ユ
ニツトのＣ−AMP−ホスホジエステラーゼを
最大活性の50％活性化する量である。また、
5′−ヌクレオテイダーゼとは、PH9.0、37℃に
て１分間当り5′−AMPを加水分解して1.0μM
の無機リンを産生する量である。 (ロ) Ｃ−AMP−ホスホジエステラーゼ阻害活性 上記(イ)において、20ｍＭ塩化カルシウムの代
りに１ｍＭエチレングリコール−ビス（β−ア
ミノエチルエーテル）−Ｎ，N′−テトラ酢酸
（EGTA）を反応系に加え、反応時間を３時間
とする以外は、(イ)と同様にして測定した。 結果を下記表に示す。 供試化合物No. ７ メチル ３−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
シフエニル）−２(E)−プロペニル １，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フエニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート ８ メチル ３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ
フエニル）−２(E)−プロペニル １，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
エニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト ９ メチル ３−（４−ヒドロキシフエニル）−２
(E)−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート 10 メチル ３−（２−ヒドロキシフエニル）−２
(E)−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート 11 メチル ３−（４−ヒドロキシフエニル）−２
(E)−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフエ
ニル）ピリジン−３，５−ジカルボキシレート 12 メチル ４−（４−メチルチオフエニル）−３
(E)−ブテニル １，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジン
−３，５−ジカルボキシレート 13 メチル ３−（２−アセチルオキシフエニル）
−２(E)−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート 14 メチル ３−（３−ヒドロキシフエニル）−２
(E)−プロペニル １，４−ジヒドロ−２，６−
ジメチル−４−（３−ニトロフエニル）ピリジ
ン−３，５−ジカルボキシレート
【表】
【表】 上記表から、本発明の化合物は、カルモジユリ
ンに特異的に阻害活性を有していることがわか
る。 急性毒性試験 下記の供試化合物を雄性ラツトに経口投与し、
急性毒性（LD50mg／Kg）を調べた。
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1、R2及びR4はそれぞれ低級アルキル基
    を示す。R3はニトロ基又は置換基としてハロゲ
    ン原子を１〜３個有することのある低級アルキル
    基を示す。R5は低級アルコキシ基、ハロゲン原
    子、低級アルキルチオ基、水酸基、低級アルカノ
    イルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基及
    び低級アルコキシ低級アルコキシ基からなる群か
    ら選ばれた置換基を１〜３個有することのあるフ
    エニル基を示す。Ａは不飽和鎖状炭化水素残基を
    示す。〕 で表わされるジヒドロピリジン誘導体又はその
    塩。 ２ 式 で表わされるメチル３−（３−フエニル）−２(E)−
    プロペニル１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル
    −４−（３−ニトロフエニル）ピリジン−３，５
    −ジカルボキシレートである特許請求の範囲第１
    項に記載の化合物。 ３ 一般式 〔式中R1、R2及びR4はそれぞれ低級アルキル基
    を示す。R3はニトロ基又は置換基としてハロゲ
    ン原子を１〜３個有することのある低級アルキル
    基を示す。〕 で表わされる化合物と一般式 R5−Ａ−CH2X 〔式中R5は低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
    低級アルキルチオ基、水酸基、低級アルカノイル
    オキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基及び低
    級アルコキシ低級アルコキシ基からなる群から選
    ばれた置換基を１〜３個有することのあるフエニ
    ル基を示す。Ａは不飽和鎖状炭化水素残基を示
    す。Ｘは水酸基又はハロゲン原子を示す。〕 で表わされる化合物とを反応させて一般式 〔式中R1、R2、R3、R4、R5及びＡは前記に同
    じ。〕 で表わされるジヒドロピリジン誘導体を得ること
    を特徴とするジヒドロピリジン誘導体の製造法。 ４ 一般式 〔R3はニトロ基又は置換基としてハロゲン原子
    を１〜３個有することのある低級アルキル基を示
    す。R5は低級アルコキシ基、ハロゲン原子、低
    級アルキルチオ基、水酸基、低級アルカノイルオ
    キシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基及び低級
    アルコキシ低級アルコキシ基からなる群から選ば
    れた置換基を１〜３個有することのあるフエニル
    基を示す。Ａは不飽和鎖状炭化水素残基を示す。〕 で表わされる化合物と一般式 〔式中R1及びR4はそれぞれ低級アルキル基を示
    す。〕 で表わされる化合物とを反応させて一般式 〔式中、R1、R2、R3、R4、R5及びＡは前記に同
    じ。〕 で表わされるジヒドロピリジン誘導体を得ること
    を特徴とするジヒドロピリジン誘導体の製造法。 ５ 一般式 R5−Ａ−CH2−OCOCH2COCH3 〔式中R5は低級アルコキシ基、ハロゲン原子、
    低級アルキルチオ基、水酸基、低級アルカノイル
    オキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基及び低
    級アルコキシ低級アルコキシ基からなる群から選
    ばれた置換基を１〜３個有することのあるフエニ
    ル基を示す。Ａは不飽和鎖状炭化水素残基を示
    す。〕 で表わされる化合物、一般式 〔式中R3はニトロ基又は置換基としてハロゲン
    原子を１〜３個有することのある低級アルキル基
    を示す。〕 で表わされる化合物及び一般式 〔式中R1及びR4はそれぞれ低級アルキル基を示
    す。〕 で表わされる化合物を反応させて一般式 〔式中R1、R3、R4、R5及びＡは前記に同じ。〕 で表わされるジヒドロピリジン誘導体を得ること
    を特徴とするジヒドロピリジン誘導体の製造法。
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