JP2973143B2 - ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法 - Google Patents
３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗炎症剤として有用な
３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキル
スルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
誘導体またはその塩の工業的製造法に関する。
３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキル
スルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン
誘導体またはその塩の工業的製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗炎症剤として有用な３−アシルアミノ
−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製
造法は、特開平2-49778号公報に開示されている。しか
し、該公報記載の種々の方法は、長い工程および低収率
の工程を含むため、特に４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オンの３位にアシルアミノ基を導入した化合物の工業的
製造法としては十分でなかった。また、それらの方法の
中で、中間体である、Ｎ−アシルアミノメチル＝２−ヒ
ドロキシ−４−低級アルキルスルホニルアミノ−５−フ
ェノキシフェニル＝ケトンを環形成化反応に付すことに
より上記目的化合物を得る方法が記載されている。一
方、ベンゼン誘導体にアシルアミノアセチル基を直接的
に導入する手法として、(a)Ｎ−アシルグリシン誘導
体、たとえば、アシルアミノ酢酸ハライドを用いた、い
わゆるフリーデル−クラフツ（Ｆriedel−Ｃrafts）反
応による方法｛ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー［J.Am.Chem.Soc.,103,6157〜6163(19
81)］、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー［J.Org.Chem.,50,3481〜3484(1985)｝が知られてい
る。
−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ
−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製
造法は、特開平2-49778号公報に開示されている。しか
し、該公報記載の種々の方法は、長い工程および低収率
の工程を含むため、特に４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
オンの３位にアシルアミノ基を導入した化合物の工業的
製造法としては十分でなかった。また、それらの方法の
中で、中間体である、Ｎ−アシルアミノメチル＝２−ヒ
ドロキシ−４−低級アルキルスルホニルアミノ−５−フ
ェノキシフェニル＝ケトンを環形成化反応に付すことに
より上記目的化合物を得る方法が記載されている。一
方、ベンゼン誘導体にアシルアミノアセチル基を直接的
に導入する手法として、(a)Ｎ−アシルグリシン誘導
体、たとえば、アシルアミノ酢酸ハライドを用いた、い
わゆるフリーデル−クラフツ（Ｆriedel−Ｃrafts）反
応による方法｛ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカ
ル・ソサエティー［J.Am.Chem.Soc.,103,6157〜6163(19
81)］、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー［J.Org.Chem.,50,3481〜3484(1985)｝が知られてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】３−アシルアミノ−６
−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の工業的
製造法において、工程数が少なく、かつ高収率で目的物
を得る方法の開発が望まれていた。
−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の工業的
製造法において、工程数が少なく、かつ高収率で目的物
を得る方法の開発が望まれていた。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、特開平2-
49778号公報に開示の製造法の中で、ー般式［３ａ］
49778号公報に開示の製造法の中で、ー般式［３ａ］
【化５】 「式中、Ｒ1は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基を；Ｒ2は、低級アルキル基を；Ｒ4は、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいアシル基または水素原
子を、それぞれ示す。」で表わされる化合物またはその
塩を、環形成化反応に付し、目的とする一般式［４］
フェニル基を；Ｒ2は、低級アルキル基を；Ｒ4は、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいアシル基または水素原
子を、それぞれ示す。」で表わされる化合物またはその
塩を、環形成化反応に付し、目的とする一般式［４］
【化６】 「式中、Ｒ5は、ハロゲン原子で置換されていもよいア
シル基を；Ｒ1およびＲ2は、それぞれ上記と同様の意味
を有する。」で表わされる３−アシルアミノ−６−フェ
ニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩を得る方法が工
業的に有利な方法であると考え、一般式［３ａ］の化合
物またはその塩の製造法を種々検討した。
シル基を；Ｒ1およびＲ2は、それぞれ上記と同様の意味
を有する。」で表わされる３−アシルアミノ−６−フェ
ニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩を得る方法が工
業的に有利な方法であると考え、一般式［３ａ］の化合
物またはその塩の製造法を種々検討した。
【０００５】ベンゼン誘導体に、アシルアミノアセチル
基を直接導入するための手法としての上記(a)の方法
は、通常、低収率である。一方、トリフルオロアセチル
基をベンゼン誘導体に直接導入する上記(a)の方法は比
較的収率が良いが、工業的には極めて不利である。さら
に、ベンゼン誘導体として一般式［１］
基を直接導入するための手法としての上記(a)の方法
は、通常、低収率である。一方、トリフルオロアセチル
基をベンゼン誘導体に直接導入する上記(a)の方法は比
較的収率が良いが、工業的には極めて不利である。さら
に、ベンゼン誘導体として一般式［１］
【化７】 「式中、Ｒ1は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基を；Ｒ2は、低級アルキル基を；Ｒ3は、水素
原子または低級アルキル基を、それぞれ示す。」で表わ
される化合物を用いて反応を行うと、目的とする置換位
置にアシルアミノアセチル基が導入された化合物が得ら
れる一方、Ｒ1のハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基のパラ位（４位）にアシルアミノアセチル基
が導入された化合物も多量に得られ、目的とする一般式
［３］
フェニル基を；Ｒ2は、低級アルキル基を；Ｒ3は、水素
原子または低級アルキル基を、それぞれ示す。」で表わ
される化合物を用いて反応を行うと、目的とする置換位
置にアシルアミノアセチル基が導入された化合物が得ら
れる一方、Ｒ1のハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基のパラ位（４位）にアシルアミノアセチル基
が導入された化合物も多量に得られ、目的とする一般式
［３］
【化８】 の化合物またはその塩を高収率で得ることができない。
【０００６】このような状況下、一般式［１］の化合物
に一般式［２］
に一般式［２］
【化９】 「式中、Ｒ4は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
アシル基または水素原子を示す。」で表わされるニトリ
ル誘導体またはその塩を反応させたところ、意外なこと
に、一般式［３］で表わされる化合物またはその塩が高
収率で得られることを見出し、本発明を完成した。
アシル基または水素原子を示す。」で表わされるニトリ
ル誘導体またはその塩を反応させたところ、意外なこと
に、一般式［３］で表わされる化合物またはその塩が高
収率で得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
において、特に断わらない限り、ハロゲン原子とは、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子など
を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、
n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、te
rt-ブチルおよびペンチルなどのようなＣ1〜5アルキル
基を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基またはアセ
チル、プロピオニルおよびブチリル基などのようなＣ2
〜8アルカノイル基をそれぞれ意味する。
において、特に断わらない限り、ハロゲン原子とは、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子など
を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、
n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、te
rt-ブチルおよびペンチルなどのようなＣ1〜5アルキル
基を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基またはアセ
チル、プロピオニルおよびブチリル基などのようなＣ2
〜8アルカノイル基をそれぞれ意味する。
【０００８】本発明は、以下の製造ルートで示される。
【式１】 「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ上
記と同様の意味を有する。」
記と同様の意味を有する。」
【０００９】一般式［２］の化合物の塩としては、たと
えば、塩酸塩、硫酸塩および硫酸水素塩などのような鉱
酸との塩が挙げられ、その中で塩酸塩が最も好ましい。
一般式［３］の化合物の塩としては、塩酸塩および硫酸
塩などの鉱酸との塩；シュウ酸塩のようなカルボン酸と
の塩；p-トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸との
塩が挙げられる。一般式［４］の化合物の塩としては、
ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；
カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属
との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミンおよびピリ
ジンなどのアミン類との塩；並びにリジンおよびアルギ
ニンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。
えば、塩酸塩、硫酸塩および硫酸水素塩などのような鉱
酸との塩が挙げられ、その中で塩酸塩が最も好ましい。
一般式［３］の化合物の塩としては、塩酸塩および硫酸
塩などの鉱酸との塩；シュウ酸塩のようなカルボン酸と
の塩；p-トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸との
塩が挙げられる。一般式［４］の化合物の塩としては、
ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；
カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属
との塩；アンモニウム塩；トリエチルアミンおよびピリ
ジンなどのアミン類との塩；並びにリジンおよびアルギ
ニンなどのアミノ酸との塩などが挙げられる。
【００１０】つぎに、本発明を前記製造ルートにしたが
って、詳細に説明する。 (1)一般式［１］の化合物を溶媒中、ルイス酸の存在下
またはルイス酸および酸性ガスの存在下、一般式［２］
の化合物またはその塩と反応させることにより一般式
［３］の化合物またはその塩を得ることができる。 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
ニトロベンゼン；ニトロメタンおよびニトロエタンなど
のようなニトロ化合物類；スルホラン；塩化メチレンお
よび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；シュウ酸ジエチルおよび酢酸エチルなどのエステル
類；並びにアセトニトリルのようなニトリル類などが挙
げられ、これらは適宜混合して用いてもよい。好ましい
溶媒としては、ニトロベンゼン、ニトロメタンまたはニ
トロエタンなどのようなニトロ化合物類に塩化メチレン
のようなハロゲン化炭化水素類を混合した溶媒が挙げら
れる。この反応に使用されるルイス酸としては、たとえ
ば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、
塩化スズおよび塩化チタンが挙げられ、特に塩化アルミ
ニウムが好ましい。酸性ガスを使用しない場合、ルイス
酸としては三臭化ホウ素または三塩化ホウ素を使用し、
さらに、塩化アルミニウムまたは臭化アルミニウムを添
加してもよい。この反応に使用される酸性ガスとして
は、たとえば、塩化水素および臭化水素などが挙げられ
る。一般式［２］の化合物またはその塩の使用量は、一
般式［１］の化合物に対し0.3〜3倍モルであり、ルイス
酸の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対
し1.1〜5倍モルであり、好ましくは1.1〜4倍モルであ
る。また、酸性ガスの使用量は一般式［２］またはその
塩に対し1〜20倍モルであり、好ましくは1〜4倍モルで
ある。この反応は通常、10〜40℃、好ましくは20〜35℃
で実施される。反応時間は、使用するルイス酸、導入す
る酸性ガス量、反応温度、用いられる有機溶媒により適
宜選択できるが、通常、4〜20時間である。また、この
反応において、反応速度を調節するために、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウムまたは塩化アンモニウムなどを添加
することもできる。この反応において、得られた化合物
を加水分解することによって、一般式［３］の化合物へ
導くことができる。一般式［１］の化合物は、たとえ
ば、特開平2-49778号に記載の方法で、また、一般式
［２］の化合物またはその塩は、たとえば、ケミカル・
ファーマシューティカル・ブレチン［Chem.Pharm.Bul
l.,13,1319〜1325(1965)］に記載の方法で製造すればよ
い。
って、詳細に説明する。 (1)一般式［１］の化合物を溶媒中、ルイス酸の存在下
またはルイス酸および酸性ガスの存在下、一般式［２］
の化合物またはその塩と反応させることにより一般式
［３］の化合物またはその塩を得ることができる。 この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
ニトロベンゼン；ニトロメタンおよびニトロエタンなど
のようなニトロ化合物類；スルホラン；塩化メチレンお
よび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類；シュウ酸ジエチルおよび酢酸エチルなどのエステル
類；並びにアセトニトリルのようなニトリル類などが挙
げられ、これらは適宜混合して用いてもよい。好ましい
溶媒としては、ニトロベンゼン、ニトロメタンまたはニ
トロエタンなどのようなニトロ化合物類に塩化メチレン
のようなハロゲン化炭化水素類を混合した溶媒が挙げら
れる。この反応に使用されるルイス酸としては、たとえ
ば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、
塩化スズおよび塩化チタンが挙げられ、特に塩化アルミ
ニウムが好ましい。酸性ガスを使用しない場合、ルイス
酸としては三臭化ホウ素または三塩化ホウ素を使用し、
さらに、塩化アルミニウムまたは臭化アルミニウムを添
加してもよい。この反応に使用される酸性ガスとして
は、たとえば、塩化水素および臭化水素などが挙げられ
る。一般式［２］の化合物またはその塩の使用量は、一
般式［１］の化合物に対し0.3〜3倍モルであり、ルイス
酸の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対
し1.1〜5倍モルであり、好ましくは1.1〜4倍モルであ
る。また、酸性ガスの使用量は一般式［２］またはその
塩に対し1〜20倍モルであり、好ましくは1〜4倍モルで
ある。この反応は通常、10〜40℃、好ましくは20〜35℃
で実施される。反応時間は、使用するルイス酸、導入す
る酸性ガス量、反応温度、用いられる有機溶媒により適
宜選択できるが、通常、4〜20時間である。また、この
反応において、反応速度を調節するために、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウムまたは塩化アンモニウムなどを添加
することもできる。この反応において、得られた化合物
を加水分解することによって、一般式［３］の化合物へ
導くことができる。一般式［１］の化合物は、たとえ
ば、特開平2-49778号に記載の方法で、また、一般式
［２］の化合物またはその塩は、たとえば、ケミカル・
ファーマシューティカル・ブレチン［Chem.Pharm.Bul
l.,13,1319〜1325(1965)］に記載の方法で製造すればよ
い。
【００１１】(2)一般式［３］の化合物またはその塩を
環形成化反応に付すことにより、一般式［４］の化合物
またはその塩を得ることができる。 この環形成化反応には環化縮合剤が用いられるが、その
環化縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタールもしくはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジエチルアセタールなどのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジ低級アルキルアセタール；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタール；オル
トギ酸メチルもしくはオルトギ酸エチルなどのオルトギ
酸エステルとピリジンまたは無水酢酸の組み合せ；オキ
シ塩化リンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの組合せに
よるビルスマイヤー試薬；またはギ酸と酢酸との混合酸
無水物とギ酸ナトリウムとの組合せなどが挙げられ、こ
れらは、それぞれ、反応系内で調製して用いてもよい。
この反応は溶媒中で行うこともでき、使用される溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限
定されないが、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドのようなアミド類；メタノ−ルのようなアルコ−ル
類；塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ジオ
キサンおよびテトラヒドロフランなどのエ−テル類；酢
酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；並びにア
セトニトリルのようなニトリル類が挙げられる。また、
環化縮合剤を過剰量用いることによって、溶媒兼用とす
ることもできる。この反応において、副反応を抑制する
ために、氷酢酸などを添加してもよい。環化縮合剤の使
用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対し、1
〜10倍モルである。この反応における反応温度および反
応時間は、通常、−30〜150℃、好ましくは10〜100℃
で、1〜24時間である。
環形成化反応に付すことにより、一般式［４］の化合物
またはその塩を得ることができる。 この環形成化反応には環化縮合剤が用いられるが、その
環化縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタールもしくはＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドジエチルアセタールなどのＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジ低級アルキルアセタール；Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジシクロヘキシルアセタール；オル
トギ酸メチルもしくはオルトギ酸エチルなどのオルトギ
酸エステルとピリジンまたは無水酢酸の組み合せ；オキ
シ塩化リンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの組合せに
よるビルスマイヤー試薬；またはギ酸と酢酸との混合酸
無水物とギ酸ナトリウムとの組合せなどが挙げられ、こ
れらは、それぞれ、反応系内で調製して用いてもよい。
この反応は溶媒中で行うこともでき、使用される溶媒と
しては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であれば特に限
定されないが、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドのようなアミド類；メタノ−ルのようなアルコ−ル
類；塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類；ジオ
キサンおよびテトラヒドロフランなどのエ−テル類；酢
酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；並びにア
セトニトリルのようなニトリル類が挙げられる。また、
環化縮合剤を過剰量用いることによって、溶媒兼用とす
ることもできる。この反応において、副反応を抑制する
ために、氷酢酸などを添加してもよい。環化縮合剤の使
用量は、一般式［３］の化合物またはその塩に対し、1
〜10倍モルである。この反応における反応温度および反
応時間は、通常、−30〜150℃、好ましくは10〜100℃
で、1〜24時間である。
【００１２】また、Ｒ3が低級アルキル基である一般式
［３］の化合物またはその塩は、通常の脱アルキル化、
たとえば、ケミカル・ファーマシューティカル・ブレチ
ン［Chem.Pharm.Bull.,31,4178〜4180(1983)］に記載の
方法で脱アルキル化を行った後、環形成化反応に付せば
よい。また、Ｒ4が水素原子である一般式［３］の化合
物またはその塩は、公知のアシル化反応に付し、必要に
応じて上記した脱アルキル反応を行った後、環形成化反
応に付せばよい。上記した製造法における一般式［１］
の化合物、一般式［２］、［３］および［４］の化合物
またはそれらの塩において、異性体（たとえば、光学異
性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、
これらの全ての異性体を使用することができ、また、全
ての水和物、溶媒和物および種々の結晶形を使用するこ
とができる。このようにして得られた本発明の一般式
［３］または［４］の化合物またはそれらの塩は、抽
出、晶出、再結晶およびカラム分離などのような常法に
従って、単離精製することができる。
［３］の化合物またはその塩は、通常の脱アルキル化、
たとえば、ケミカル・ファーマシューティカル・ブレチ
ン［Chem.Pharm.Bull.,31,4178〜4180(1983)］に記載の
方法で脱アルキル化を行った後、環形成化反応に付せば
よい。また、Ｒ4が水素原子である一般式［３］の化合
物またはその塩は、公知のアシル化反応に付し、必要に
応じて上記した脱アルキル反応を行った後、環形成化反
応に付せばよい。上記した製造法における一般式［１］
の化合物、一般式［２］、［３］および［４］の化合物
またはそれらの塩において、異性体（たとえば、光学異
性体、幾何異性体、互変異性体など）が存在する場合、
これらの全ての異性体を使用することができ、また、全
ての水和物、溶媒和物および種々の結晶形を使用するこ
とができる。このようにして得られた本発明の一般式
［３］または［４］の化合物またはそれらの塩は、抽
出、晶出、再結晶およびカラム分離などのような常法に
従って、単離精製することができる。
【００１３】つぎに、本発明を実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。また、
ＩＲにおける波数はカルボニルの吸収を示し、表中の
［ ］は再結晶溶媒を示す。
が、本発明はこれらに限定されるものではない。また、
ＩＲにおける波数はカルボニルの吸収を示し、表中の
［ ］は再結晶溶媒を示す。
【００１４】実施例１ ニトロベンゼン３００ｍｌに無水塩化アルミニウム１０
９．１ｇを分割添加した後、アミノアセトニトリル・塩
酸塩３７．９ｇを添加し、４０℃を維持しながら１時間
撹拌する。反応混合物を１０〜１５℃に冷却した後、３
−メチルスルホニルアミノ−４−フェノキシアニソール
１００ｇを加える。ついで、撹拌下、反応混合物に塩化
水素ガス３０ｇを２５〜３０℃を維持しながら１０時間
を要して導入する。反応混合物を２Ｎ塩酸５００ｍｌに
滴下し２５〜３０℃で１時間、さらに１０℃で１時間撹
拌した後、析出晶を濾取する。得られた析出晶を酢酸エ
チル、水およびイソプロピルアルコールで順次洗浄した
後、乾燥させ、アミノメチル＝２−メトキシ−４−メチ
ルスルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトン
・塩酸塩・１／２水和物１２１．５ｇ（収率９０．０
％）を得る。 融点；１６７．０−１６９．５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；１６７５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値；３．１７（３Ｈ，
ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），
６．９１−７．５４（７Ｈ，ｍ），８．５０（４Ｈ，ｂ
ｓ）
９．１ｇを分割添加した後、アミノアセトニトリル・塩
酸塩３７．９ｇを添加し、４０℃を維持しながら１時間
撹拌する。反応混合物を１０〜１５℃に冷却した後、３
−メチルスルホニルアミノ−４−フェノキシアニソール
１００ｇを加える。ついで、撹拌下、反応混合物に塩化
水素ガス３０ｇを２５〜３０℃を維持しながら１０時間
を要して導入する。反応混合物を２Ｎ塩酸５００ｍｌに
滴下し２５〜３０℃で１時間、さらに１０℃で１時間撹
拌した後、析出晶を濾取する。得られた析出晶を酢酸エ
チル、水およびイソプロピルアルコールで順次洗浄した
後、乾燥させ、アミノメチル＝２−メトキシ−４−メチ
ルスルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトン
・塩酸塩・１／２水和物１２１．５ｇ（収率９０．０
％）を得る。 融点；１６７．０−１６９．５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１；１６７５ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値；３．１７（３Ｈ，
ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），
６．９１−７．５４（７Ｈ，ｍ），８．５０（４Ｈ，ｂ
ｓ）
【００１５】同様にして、表１および表２に示す化合物
を得る。なお、表１および表２におけるＲ1、Ｒ3および
Ｒは、それぞれ、つぎの式
を得る。なお、表１および表２におけるＲ1、Ｒ3および
Ｒは、それぞれ、つぎの式
【化１０】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００１６】
【表１】
【００１７】
【表２】
【００１８】実施例２ アセトン300mlにギ酸ナトリウム41.2gおよびピバリン酸
クロリド36.6gを順次加え、室温で5〜6時間激しく攪拌
する。ついで、アミノメチル＝２−メトキシ−４−メチ
ルスルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトン
・塩酸塩・1/2水和物100gを添加し、室温で3時間攪拌す
る。反応懸濁液に水900mlを滴下し、析出晶を濾取す
る。得られた析出晶を水およびイソプロピルアルコール
で順次洗浄した後、乾燥させ、ホルミルアミノメチル＝
２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ−５−フェ
ノキシフェニル＝ケトン87.0g（収率91.0%）を得る。 融点；153-154℃ IR(KBr)cm-1；1679,1655 NMR(DMSO-d6)δ値；3.13(3H,s),3.94(3H,s),4.47(2H,d,
J=5.4Hz),6.90-7.81(7H,m),8.12(1H,s),8.15(1H,t,J=5.
4Hz),9.74(1H,s)
クロリド36.6gを順次加え、室温で5〜6時間激しく攪拌
する。ついで、アミノメチル＝２−メトキシ−４−メチ
ルスルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトン
・塩酸塩・1/2水和物100gを添加し、室温で3時間攪拌す
る。反応懸濁液に水900mlを滴下し、析出晶を濾取す
る。得られた析出晶を水およびイソプロピルアルコール
で順次洗浄した後、乾燥させ、ホルミルアミノメチル＝
２−メトキシ−４−メチルスルホニルアミノ−５−フェ
ノキシフェニル＝ケトン87.0g（収率91.0%）を得る。 融点；153-154℃ IR(KBr)cm-1；1679,1655 NMR(DMSO-d6)δ値；3.13(3H,s),3.94(3H,s),4.47(2H,d,
J=5.4Hz),6.90-7.81(7H,m),8.12(1H,s),8.15(1H,t,J=5.
4Hz),9.74(1H,s)
【００１９】同様にして、表３に示す化合物を得る。な
お、表３におけるＲ1は、つぎの式
お、表３におけるＲ1は、つぎの式
【化１１】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００２０】
【表３】
【００２１】実施例３ アセトニトリル300mlに無水塩化アルミニウム70.5gを20
℃以下に維持しながら分割して添加する。ついで、ホル
ミルアミノメチル＝２−メトキシ−４−メチルスルホニ
ルアミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトン100gおよび
ヨウ化ナトリウム43.6gを順次加え、20℃を維持しなが
ら3時間攪拌する。反応懸濁液を1％亜硫酸ナトリウム水
溶液900mlに滴下した後、10℃まで冷却し、析出晶を濾
取する。得られた析出晶を水およびエタノールで順次洗
浄した後、乾燥させ、ホルミルアミノメチル＝２−ヒド
ロキシ−４−メチルスルホニルアミノ−５−フェノキシ
フェニル＝ケトン91.5g（収率95.0%）を得る。 融点；173.0-174.5℃ IR(KBr)cm-1；1664,1639 NMR(DMSO-d6)δ値；3.09(3H,s),4.55(2H,d,J=5.4Hz),6.
90-7.50(7H,m),8.14(1H,s),8.15(1H,t,J=5.4Hz),9.68(1
H,s),11.22(1H,s)
℃以下に維持しながら分割して添加する。ついで、ホル
ミルアミノメチル＝２−メトキシ−４−メチルスルホニ
ルアミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトン100gおよび
ヨウ化ナトリウム43.6gを順次加え、20℃を維持しなが
ら3時間攪拌する。反応懸濁液を1％亜硫酸ナトリウム水
溶液900mlに滴下した後、10℃まで冷却し、析出晶を濾
取する。得られた析出晶を水およびエタノールで順次洗
浄した後、乾燥させ、ホルミルアミノメチル＝２−ヒド
ロキシ−４−メチルスルホニルアミノ−５−フェノキシ
フェニル＝ケトン91.5g（収率95.0%）を得る。 融点；173.0-174.5℃ IR(KBr)cm-1；1664,1639 NMR(DMSO-d6)δ値；3.09(3H,s),4.55(2H,d,J=5.4Hz),6.
90-7.50(7H,m),8.14(1H,s),8.15(1H,t,J=5.4Hz),9.68(1
H,s),11.22(1H,s)
【００２２】同様にして、つぎの化合物および表４に示
す化合物を得る。 アセチルアミノメチル＝２−ヒドロキシ−４−メチルス
ルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトン 融点；191ー192℃［エタノール］ IR(KBr)cm-1；1677,1645 NMR(DMSO-d6)δ値；1.87(3H,s),3.08(3H,s),4.45(2H,d,
J=5.8Hz),6.89-7.50(7H,m),8.01(1H,t,J=5.8Hz),9.67(1
H,s),11.27(1H,s)
す化合物を得る。 アセチルアミノメチル＝２−ヒドロキシ−４−メチルス
ルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトン 融点；191ー192℃［エタノール］ IR(KBr)cm-1；1677,1645 NMR(DMSO-d6)δ値；1.87(3H,s),3.08(3H,s),4.45(2H,d,
J=5.8Hz),6.89-7.50(7H,m),8.01(1H,t,J=5.8Hz),9.67(1
H,s),11.27(1H,s)
【００２３】なお、表４におけるＲ1は、つぎの式
【化１２】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００２４】
【表４】
【００２５】実施例４ 塩化メチレン200mlに３−メチルスルホニルアミノ−４
−フェノキシアニソール50gを加え、ついで、5〜10℃で
無水塩化アルミニウム22.7gを加える。反応混合物に三
塩化ホウ素ガス39.9gを導入した後、20〜25℃で5時間攪
拌する。反応混合物にトリクロロアセトアミノアセトニ
トリル68.7gを加え、20〜25℃で20時間攪拌する。反応
混合物を酢酸エチル200mlおよび4N塩酸500mlの混合液に
滴下した後、15〜20℃で30分間攪拌し析出晶を濾取す
る。得られた析出晶を水およびエタノールで順次洗浄し
た後、乾燥させ、トリクロロアセチルアミノメチル＝２
−ヒドロキシ−４−メチルスホニルアミノ−５−フェノ
キシフェニル＝ケトン58.3g（収率71.0%）を得る。 融点；232-233℃ IR(KBr)cm-1；1720,1649 NMR(DMSO-d6)δ値；3.09(3H,s),4.58(2H,d,J=5.9Hz),6.
91-7.50(7H,m),9.01(1H,t,J=5.9Hz),9.69(1H,s),11.19
(1H,s)
−フェノキシアニソール50gを加え、ついで、5〜10℃で
無水塩化アルミニウム22.7gを加える。反応混合物に三
塩化ホウ素ガス39.9gを導入した後、20〜25℃で5時間攪
拌する。反応混合物にトリクロロアセトアミノアセトニ
トリル68.7gを加え、20〜25℃で20時間攪拌する。反応
混合物を酢酸エチル200mlおよび4N塩酸500mlの混合液に
滴下した後、15〜20℃で30分間攪拌し析出晶を濾取す
る。得られた析出晶を水およびエタノールで順次洗浄し
た後、乾燥させ、トリクロロアセチルアミノメチル＝２
−ヒドロキシ−４−メチルスホニルアミノ−５−フェノ
キシフェニル＝ケトン58.3g（収率71.0%）を得る。 融点；232-233℃ IR(KBr)cm-1；1720,1649 NMR(DMSO-d6)δ値；3.09(3H,s),4.58(2H,d,J=5.9Hz),6.
91-7.50(7H,m),9.01(1H,t,J=5.9Hz),9.69(1H,s),11.19
(1H,s)
【００２６】実施例５ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド150mlに Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドジメチルアセタール40.9gを加え、10〜1
5℃に冷却する。この混合液に氷酢酸8.24gおよびホルム
アミノメチル＝２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニル
アミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトン50.0gを順次
加え、15〜20℃で5時間攪拌する。反応懸濁液に塩化メ
チレン250mlを加えて、均一に溶解させた液を、水500ml
に滴下した後、pHを5.0に調整する。析出晶を濾取し、
塩化メチレン、水およびエタノールで順次洗浄した後、
乾燥させる。ついで、得られた結晶を苛性カリで含水ア
セトンに溶解させ、塩酸で中和晶出し、結晶を濾取す
る。得られた結晶を水で洗浄した後、乾燥させ、３−ホ
ルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェ
ノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン44.4g（収
率86.4%）を得る。 融点；236-238℃ IR(KBr)cm-1；1680,1615 NMR(DMSO-d6)δ値；3.24(3H,s),7.09-7.62(5H,m),7.35
(1H,s),7.72(1H,s),8.36(1H,s),9.28(1H,s),9.79(1H,
s),10.04(1H,s)
ルホルムアミドジメチルアセタール40.9gを加え、10〜1
5℃に冷却する。この混合液に氷酢酸8.24gおよびホルム
アミノメチル＝２−ヒドロキシ−４−メチルスルホニル
アミノ−５−フェノキシフェニル＝ケトン50.0gを順次
加え、15〜20℃で5時間攪拌する。反応懸濁液に塩化メ
チレン250mlを加えて、均一に溶解させた液を、水500ml
に滴下した後、pHを5.0に調整する。析出晶を濾取し、
塩化メチレン、水およびエタノールで順次洗浄した後、
乾燥させる。ついで、得られた結晶を苛性カリで含水ア
セトンに溶解させ、塩酸で中和晶出し、結晶を濾取す
る。得られた結晶を水で洗浄した後、乾燥させ、３−ホ
ルミルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェ
ノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン44.4g（収
率86.4%）を得る。 融点；236-238℃ IR(KBr)cm-1；1680,1615 NMR(DMSO-d6)δ値；3.24(3H,s),7.09-7.62(5H,m),7.35
(1H,s),7.72(1H,s),8.36(1H,s),9.28(1H,s),9.79(1H,
s),10.04(1H,s)
【００２７】同様にして、つぎの化合物および表５に示
す化合物を得る。 ３−アセチルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６
−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン 融点；254-256℃ IR(KBr)cm-1；1665,1615 NMR(DMSO-d6)δ値；2.12(3H,s),3.22(3H,s),7.05-7.61
(5H,m),7.35(1H,s),7.71(1H,s),9.18(1H,s),9.18(1H,
s),9.99(1H,s)
す化合物を得る。 ３−アセチルアミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６
−フェノキシ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン 融点；254-256℃ IR(KBr)cm-1；1665,1615 NMR(DMSO-d6)δ値；2.12(3H,s),3.22(3H,s),7.05-7.61
(5H,m),7.35(1H,s),7.71(1H,s),9.18(1H,s),9.18(1H,
s),9.99(1H,s)
【００２８】なお、表５におけるＲ1は、つぎの式
【化１３】 で表わされる化合物の置換基を示す。
【００２９】
【表５】
【００３０】実施例６ トリクロロアセチルアミノメチル＝２−ヒドロキシ−４
−メチルスルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル＝
ケトン10gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解
させ、10-15℃に冷却する。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール4.95gを加え、20
〜25℃で15時間攪拌する。反応混合物を1N塩酸50mlに滴
下し、析出晶を濾取する。析出晶を水で洗浄後、アセト
ニトリルから再結晶すれば、３−トリクロロアセチルア
ミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン7.24g（収率70.9
％）を得る。 融点；216-217℃ IR(KBr)cm-1；1715,1635 NMR(DMSO-d6)δ値；3.24(3H,s),7.09-7.62(5H,m),7.33
(1H,s),7.77(1H,s),8.84(1H,s),9.88(1H,s),10.08(1H,
s)
−メチルスルホニルアミノ−５−フェノキシフェニル＝
ケトン10gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlに溶解
させ、10-15℃に冷却する。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール4.95gを加え、20
〜25℃で15時間攪拌する。反応混合物を1N塩酸50mlに滴
下し、析出晶を濾取する。析出晶を水で洗浄後、アセト
ニトリルから再結晶すれば、３−トリクロロアセチルア
ミノ−７−メチルスルホニルアミノ−６−フェノキシ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン7.24g（収率70.9
％）を得る。 融点；216-217℃ IR(KBr)cm-1；1715,1635 NMR(DMSO-d6)δ値；3.24(3H,s),7.09-7.62(5H,m),7.33
(1H,s),7.77(1H,s),8.84(1H,s),9.88(1H,s),10.08(1H,
s)
【００３１】
【発明の効果】本発明の方法によれば、抗炎症剤として
有用な３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−ア
ルキルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オンまたはその塩を高収率で工業的に製造することが
できる。
有用な３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−ア
ルキルスルホニルアミノ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−オンまたはその塩を高収率で工業的に製造することが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−268178（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−49778（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 311/00 - 311/22
Claims (1)
- 【請求項１】(1)ー般式 【化１】 「式中、Ｒ1は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
フェニル基を；Ｒ2は、低級アルキル基を；Ｒ3は、水素
原子または低級アルキル基を、それぞれ示す。」で表わ
されるベンゼン誘導体に、一般式 【化２】 「式中、Ｒ4は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
アシル基または水素原子を示す。」で表わされるニトリ
ル誘導体またはその塩を反応させ、一般式 【化３】 「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ上記と同
様の意味を有する。」で表わされる化合物またはその塩
を得、さらに、この化合物またはその塩を環形成化反応
に付すことを特徴とする一般式 【化４】 「式中、Ｒ5は、ハロゲン原子で置換されていてもよい
アシル基を；Ｒ1およびＲ2は、それぞれ上記と同様の意
味を有する。」で表わされる３−アシルアミノ−６−フ
ェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3292067A JP2973143B2 (ja) | 1991-10-11 | 1991-10-11 | ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3292067A JP2973143B2 (ja) | 1991-10-11 | 1991-10-11 | ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597840A JPH0597840A (ja) | 1993-04-20 |
| JP2973143B2 true JP2973143B2 (ja) | 1999-11-08 |
Family
ID=17777108
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3292067A Expired - Fee Related JP2973143B2 (ja) | 1991-10-11 | 1991-10-11 | ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2973143B2 (ja) |
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| CN107162942A (zh) * | 2017-05-02 | 2017-09-15 | 常州佳德医药科技有限公司 | 艾拉莫德中间体ⅳ的制备方法 |
| CN106957249A (zh) * | 2017-05-02 | 2017-07-18 | 常州佳德医药科技有限公司 | 艾拉莫德中间体ⅵ的结晶形态 |
| CN108727232B (zh) * | 2018-05-16 | 2021-01-08 | 康美（北京）药物研究院有限公司 | 一种艾拉莫德甲酰化中间体的制备方法 |
| JP7341049B2 (ja) * | 2019-12-26 | 2023-09-08 | 株式会社トクヤマ | イグラチモド誘導体またはその塩の製造方法 |
| JP7341093B2 (ja) * | 2020-03-25 | 2023-09-08 | 株式会社トクヤマ | ホルムアミド化合物の製造方法 |
| CN113968838B (zh) * | 2020-07-25 | 2024-04-02 | 华创合成制药股份有限公司 | 一种硫代苯并吡喃类化合物及其在类风湿性关节炎治疗中的应用 |
| CN113527148A (zh) * | 2021-05-26 | 2021-10-22 | 佳尔科生物科技南通有限公司 | 一种n-[4-（2-甲酰氨乙酰基）-5-羟基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法 |
| CN116891450B (zh) * | 2022-12-29 | 2025-07-04 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种艾拉莫德的合成方法 |
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-
1991
- 1991-10-11 JP JP3292067A patent/JP2973143B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| JPH0597840A (ja) | 1993-04-20 |
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