JPH01303151A - 人工皮膚および創傷カバー材ならびにその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合
材からなる生体適合性の浸れた医用材料およびその製造
法に関し、詳しくは、創傷カバー材、人工皮膚、人工血
管または止血材などに応用することのできる医用材料お
よびその製造法に関する。

〔技術の背景および従来技術の説明〕

キトサンは、キチンを濃アルカリの脱アセチル化処理に
よって得られるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとＤ−
グルコサミンからなる複合多糖類であって、脱アセチル
化の程度によってＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとＤ
−グルコサミンの比率の踵々異なったものが知られてい
る。

コラーゲンは生体の結合組織の主要成分であり、細胞の
基質として最も適しているために、生体適合性が極めて
優れている材料である。コラーゲンは蛋白質であるため
に異種間のインブラントにおいては抗原性が問題になる
が、コラーゲンの抗原性は比較的低いので、コラーゲン
は化粧品または医用材料として広く使用されている。さ
らにトロボコラーゲン（コラーゲン分子）をコラゲナー
ゼを除く蛋白質加水分解酵素で処理し、分子末端の非ヘ
リックス部分（テロペプタイド）を除去したものは抗原
性が極めて低く、アテロコラーゲンと呼ばれる。アテロ
コラーゲンは、その低抗原性のために、現在使用されて
いる医用材料のうちで、その生体適合性が最も優れてい
るなどの際だった特徴を有するが、コラーゲンを生体に
適用したときにコラーゲンはいずれ生体に吸収され、ま
たキトサンに比べて高価であるために、その使用範囲が
限定される。

キトサンとコラーゲンの特徴を生かして、それぞれの欠
点を補なうために、キトサン−コラーゲン複合材料が知
られている。（特開昭５６−１３３３４４号公報） しかしながらキトサンは生体に存在しな１１多糖類であ
り、生体にとって明らかに異物であるので、これをその
まま生体に適用すると、コラーゲンに比べて大きな異物
反応が起り、光学顕微鏡では、キトサンの周囲に多くの
巨細胞が観察される。このように、キトサン単独では、
医用材料としての応用が困難であり、またコラーゲンを
加えて生体適合性を向上する方法も未だ不充分であって
、キトサンの臨床的な実用化に到っていない。

本発明者らは、キトサンおよびコラーゲンについて永年
にわたって研究を続けてきたが、キトサンを化学的に修
飾してキトサン誘導体、すなわちＮ−アシルキトサン、
としたものは医用材料として充分に使用できることを見
出し、さらにこれらのキトサン誘導体とコラーゲンを組
合せると、臨床的に実用しうろことを見出し、これらの
知見に基づいて本発明に到達した。

〔発明の目的および発明の要約〕

本発明の目的は、生体適合性を有し、臨床的に実用可能
なキトサン誘導体を提供することにあり、詳しくは、こ
れらのキトサン誘導体およびコラーゲンの生体適合性を
有し、臨床的に実用可能な複合材を提供することにある
。

本発明は、Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合
材からなる医用材料である。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
におけるコラーゲンは、フラーゲン車体またはコラーゲ
ンを化学的に修飾したコラーゲン誘導体のいずれであっ
てもよい。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
からなる医用材料は、Ｎ−アシルキトサンおよびコラー
ゲンの複合材の溶液、分散液またはゲルを凍結乾熾して
スポンジ状に加工する方法、またはＮ−アシルキトサン
およびコラーゲンの複合材を成形して、フィルム状また
は膜状に加工する方法によって製造される。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
におけるＮ−アシルキトサンは、キトサンのアミノ基を
炭素数１〜３２の飽和または不飽和脂肪酸、および／ま
たは炭素数２〜８のジカルボン酸で修飾したキトサン誘
導体であることができ、またこのＮ−アシルキトサンは
Ｎ−アセチルキトサンまたはＮ−サクシニルキトサンで
あることもできる。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
におけるコラーゲンは、サクシニル化コラーゲン、アセ
チル化コラーゲンまたはメチル化コラーゲンであること
ができる。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
にコンドロイチン、コンドロイチン−４−硫酸、デルマ
タン硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、ヒアルロン酸、
フィブロネクチン、フィブリン、上皮細胞増殖因子およ
び線椎芽細胞増殖因子の１種または２種以上を含ませた
ものは、創傷治癒にすぐれた効果を有していて、人工皮
膚および創傷カバー材としての応用に適しており、Ｎ−
アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材にヘパリンを
含ませたものはすぐれた仇血栓性を有していて、血管壁
に塗布したりまた人工血管としての応用に適しており、
さらにＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材に
プロタミンを含ませたものはすぐれた血液凝固作用を有
していて、止血材としての応用に適している。

さらに本発明の医用材料において、スポンジ伏に加工さ
れたＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材また
は基体に塗布されたものを、二官能性の架鵬剤で処理す
るかまたは放射線の照射によって架鳴することもできる
。そしてこれをさらに滅菌して使用に供することもでき
る。

〔発明の詳細な説明〕

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
におけるＮ−アシルキトサンは、キトサンをアシル化す
ることによって得られるが、Ｎ−アシルキトサンの調製
に使用するキトサンは、キチンを１アルカリによる脱ア
セチル化して得られたものであって、酸に溶解するもの
であれば、いかなるものであっても、これを使用するこ
とができるが、脱アセチル化度が少なくとも４５％であ
るものを使用するのが好ましい。

Ｎ−アシルキトサンは、キトサンをカルボン酸無水物と
反応させて、キトサンのＮ−アシル化を行なうことによ
って調製されるが、キトサンにコラーゲンを加えた後に
、キトサンのＮ−アシル化を行なうことによって調製す
ることもできる。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
におけるコラーゲンは、コラーゲンおよびコラーゲンに
化学的な処理を施したコラーゲン誘導体のいかなるもの
であっても、これを使用することができるが、生体適合
性を向上したアテロコラーゲンまたはコラーゲンを化学
的に修飾して生体適合性を向上したコラーゲンを使用す
ることもできる。たとえばコラーゲンをコハク酸無水物
で処理したサクシニル化コラーゲンは坑血栓性に優れて
おり、またコラーゲンを無水メタノールで処理したメチ
ル化コラーゲンは、血小板との反応を増大するなどのそ
れぞれに特有の特性を有するので、その特性に応じて目
的に適った医用材料を得ることができる。

コラーゲンの化学的修飾は、コラーゲンと反応剤との反
応によって行なわれるが、コラーゲンをＮ−アシルキト
サンに加えた後に行なうこともできる。そしてコラーゲ
ンの化学的修飾を行なう反応剤がカルボン酸無水物であ
る場合は、キトサンにコラーゲンを加えて得た複合材料
をカルボン酸無水物と反応させてキトサンのＮ−アシル
化とコラーゲンの化学的修飾を同時に行なうこともでき
る。

コラーゲンの化学的修飾は、主としてコラーゲンのアミ
ノ基またはカルボキシル基に対して行なわれるが、コラ
ーゲンのアミノ基またはカルボキシル基に対して５〜ｌ
００９６（好ましくは３０〜１００％）の化学的修飾を
施すのが好ましい。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
に、コンドロイチン、コンドロイチン−４−１フ１１１
酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン−６−硫酸または
ヒアルロン酸を加えることによって医用材料に保水性を
付与することができる。これらのムコ多糖類は皮膚など
に含まれていて、水分の保持に重要な役割を果しており
、たとえば、本発明の医用材料を創傷の治療に応用する
場合に、創傷面の乾燥を防ぐなどの効果がある。

また本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複
合材にフィブロネクチンまたはフイブリンを加えること
によって創傷部の修復を促進することができる。

さらに本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの
複合材にヘパリンまたはプロタミンを加えることによっ
て血液との反応を割部することができる。

生体適合性を向上するには、生体に近い医用材料を造る
ことが必要であって、これまでに説明した化学的修飾や
生体の有用成分の添加は、この点において目的に適って
いる。

本発明の医用材料は、以上に説明したＮ−アシルキトサ
ンおよびコラーゲンの複合材の溶液、分散液またはゲル
を乾燥することによって造られるが、前記の複合材の溶
液または分散液をガラス板などの基体の表面に塗布した
後乾燥すると、フィルム状または膜状の医用材料を造る
ことができ、また前記の複合材料を凍結乾燥すると、ス
ポンジ状の医用材料を虚ることができる。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
の医用材Ｓを二官能性の架槁剤で処理するか、または放
射線を照射することによって栗１し、それによって医用
材料の強度や吸水性を向上することができる。

医用材料の架橋における二官能性の架橋剤は、二以上の
官能基を有するものであれば、いかなるものであっても
、これを使用することができるが、ヘキサメチレンジイ
ソシアネートまたはグルタルアルデヒドを使用するのが
好ましい。二官能性の架槁剤は、予めＮ−アシルキトサ
ンおよびコラーゲンの複合材の溶液または分散液に加え
、フィルム状、膜状またはスポンジ状に成形した後に架
］反応をさせることもできるが、Ｎ−アシルキトサンお
よびコラーゲンの複合材をフィルム状、膜状またはスポ
ンジ状に成形した後、成形品を架橋剤の層液に浸漬する
か、あるいは成形品に放射線を照射し、それによって架
間反応を行なわせることもできる。放射線としては、紫
外線、ガンマ線またはアルファ線などの粒子線のいかな
るものであっても、これを使用することができるが、紫
外線またはガンマ線を使用するのが好ましい。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
の医用材料は、フィルム状、膜状またはスポンジ状の成
形品の形で使用されるが、それ以外の医用材料と組合わ
せて使用することもできる。

フィルム状、膜状またはスポンジ状の成形品の形におい
て使用する例として創傷カバー材、人工皮膚、止血材ま
たは癒着防止膜としての使用があり、また他の医用材料
と組合せて使用する例としては、合成高分子材料でつく
られた人工血管やカテーテルの内面や外面のコーティン
グとしての使用がある。このような合成高分子の医用材
料のコーティングとして使用するには、Ｎ−アシルキト
サンおよびコラーゲンの複合材の溶液に合成高分子の医
用材料を浸漬した後乾燥する方法、Ｎ−アシルキトサン
およびコラーゲンの粘ちょうな溶液または分散液を合成
高分子の医用材料に塗布した後乾燥する方法、または乾
燥以前に、カルボン酸無水物または他の反応剤と複合材
を反応させて、化学的な処理を行なった後に乾燥する方
法がある。このような本発明のＮ−アシルキトサンおよ
びコラーゲンの複合材を他の医用材料と組合わせたもの
は、その表面が本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラ
ーゲンの複合材によって被覆されており、乾燥して得ら
れた医用材料の表面はフィルム状または膜状であり、さ
らに凍結乾燥して得られた医用材料の表面はスポンジ状
であって、その生体適合性は向上したものとなっている
。

以下において、実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない
。

実施例　ｌ （キトサンの調製） 紅ズワイガニの甲殻の粉砕品２００ｇを５％塩酸２１に
入れて、室温において、５時間撹拌した後、溶液を濾過
し、残さの固形物を水洗した。この固形物を５％水酸化
ナトリウム水溶液２７！に入れ、撹拌しながら９０℃に
２．５時間加熱した後、溶液を濾過し、残さの固形物を
水洗した。

ここに得られたキチンを５０％水酸化ナトリウム水溶液
２１に入れ、撹拌しながら９０℃に２．５時間加熱した
後、溶液を濾過し、沈降した固形物を充分に水洗し、そ
して９５°Ｃにおいて乾愚し、脱アセチル化度９９％の
キトサン４１ｇを得た。

（アテロコラーゲンの調製） 新鮮な子牛の真皮を微細に粉砕し、この微細粉１００ｇ
を０．１１１酢酸ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄した
後、水洗した。ここに得られた微細粉ＩＯｇに０．５Ｍ
酢酸水溶液４Ｉ！を加え、５°Ｃにおいて３日間撹拌し
た後、沈デンした不溶性コラーゲンを濾別した。この不
溶性コラーゲンＩＯｇを０．１Ｍ酢酸＋００ｍｊｌに入
れ、ペプシン（シグマ社製品、１：　ａｏ、ｏｏｏ）　
　ｏ、ｏｔ　ｇを加えて、２０℃において３日間撹拌し
、それによってアテロコラーゲン（ペプシン可溶化コラ
ーゲン）溶液を得た。このアテロコラーゲン溶液をガラ
スフィルターで濾過し、得られた濾液に水酸化ナトリウ
ム水溶液を加えて、そのｐＨを７．５にｍｓし、それに
よ“って繊ｍ跋の沈デンが生成した。この沈デンの生成
した液を７．０００　Ｇ　、　８，０００　ｒｐｍにお
いて遠心分離し、得られた沈デンを蒸留水で３回洗浄し
て、アテロコラーゲン７ｇを得た。

（Ｎ−アセチルキトサン−アセチル化コラーゲンスポン
ジの調製） 上記で得た脱アセチル化度９９％のキトサン１８ｇ（０
，１２モル）に上記で得たアテロコラーゲン２ｇを混合
し、この混合物２０ｇを２％酢酸水溶液ｌＩ！に溶解し
た後、これをメタノール２Ａで希釈した。この溶液に無
水酢酸２４ｇ（キトサンのへキソサミニル残基当り２モ
ル当量に相当する）を混合し、−夜室温に放置して流水
に浸漬し、酢酸とメタノールを除いて、Ｎ−アセチルキ
トサンおよびアセチル化コラーゲンの複合体の水和ゲル
３５０〜３８０ｇを得た。このゲルを入れた金属製の容
器をドライアイス−メタノール液５Ｉ！に浸して急速に
凍結し、その後０．；２＋ｓ＋Ｈｇの真空において凍結
乾燥を行ない、Ｎ−アセチルキトサン−アセチル化コラ
ーゲンスポンジ２０ｇを得た。

（創傷カバー材の調製） Ｎ−アセチルキトサン−アセチル化コラーゲンスポンジ
をヘキサメチレンジイソシアネートの２％メタノール溶
液１０ｔに浸し、架間を導入した。

２時間後に、Ｎ−アセチルキトサン−アセチル化コラー
ゲンスポンジを取り出し、メタノールおよび水でよく洗
浄した後、これを０．２ｊｌｌｌＨｇの真空において凍
結乾燥した。ここに得られたスポンジを１１１１１の厚
さにスライスして、創傷カバー材を得た。

この創傷カバー材をヒトの創傷部に適用したところ順調
な治癒過程が観察された。

実施例　２ （Ｎ−サクシニルキトサンの調製） 実施例１のキトサン２ｇを５％酢酸水溶液４〇−に溶解
した後、これを１６０−のメタノールで希釈した。これ
とは別にコハク酸無水物１．４ｇ　（キトサンのアミノ
基１モルに対して０．９８モルに相当する）をアセトン
５０−に溶解し、得られたコハク酸無水物のアセトン溶
液の全量を前記のキトサン溶液に加え、−夜装置した。

沈デン物を濾過した後、乾燥してＮ−サクシニルキトサ
ンの粉末２ｇを得た。このＮ−サクシニルキトサンのア
ミノ基の修飾率は３５％であった。

（サクシニル化コラーゲンの調製） コラーゲン２ｇを濃塩酸１．６−と水１００−の混合液
に溶解し、撹拌しながら、これに５Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液を徐々に加えて、ｐＨを１３に調整した。

これとは別にコハク酸無水物ｏ、ｏ７９（コラーゲンの
側鎖のε−アミノ基１モルに対して１モルに相当する）
をアセトンＩＯ−に溶解し、その全量を前記のコラーゲ
ン溶液に徐々に加えた後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
でｐＨを常に１３に調整しながら、−夜撹拌した。沈デ
ン物を濾過し、充分に水洗した後、乾燥してサクシニル
化コラーゲン２ｇを得た。このサクシニル化コラーゲン
のε−アミノ基の修飾率は３０％であった。

（人工血管の調製） 上記で得たＮ−サクシニルキトサン０．９ｇおよびサク
シニル化コラーゲン０．１ｇを水＋００−に溶解し、こ
れに表面をプラズマ処理したダクロン製人工血管（内径
６ｊＩｊ１１長さ５Ｃｉ）を浸漬し、取り出した後風乾
した。この操作を２０回繰り返した後、このダクロン製
人工血管をｐＨ１３に調整したグルタルアルデヒドの１
％水溶液に１時間浸漬して架橋を導入した。このダクロ
ン製人工血管を充分水洗した後、３乾して、表面がＮ−
サクシニルキトサンとサクシニル化コラーゲンの混合物
のフィルムからなる人工血管を得た。

この人工血管を生体に植え込んだが、良好な抗血栓性を
示した。

実施例　３ （Ｎ−サクシニル−Ｎ−オクタノイルキトサンとサクシ
ニル化コラーゲン混合物の調製）実施例２のＮ−サクシ
ニルキトサン９ｇおよびサクシニル化コラーゲン１，９
を水５００−に溶解し、これをメタノール２１で希釈し
た。この溶液にオクタン酸無水物（カプリル酸無水物）
２２１９（キトサンのへキソサミニル残基当り２モル当
量に相当する）を加え、これを−夜室温に放置し、Ｎ−
サクシニル−Ｎ−オクタノイルキトサンとサクシニル化
コラーゲン混合物の溶液を得た。

（医用社料フィルムの調製） このＮ−サクシニル−Ｎ−オクタノイルキトサンとサク
シニル化コラーゲン混合物の溶液をガラス板上に塗布し
た後風乾してＮ−サクシニル−Ｎ−オクタノイルキトサ
ンとサクシニル化コラーゲン混合物のフィルム（厚さＱ
、ｌ＊ｍ）とし、これに紫外線を照射して架橋を導入し
た。

このフィルムを癒着防止膜として贋膜に応用したところ
癒着は全くみられず、良好な結果を示した。

実施例　４ （メチル化コラーゲンの調製） 実施例１のアテロコラーゲン２ｇを無水メタノールの塩
酸酸性溶液ｌｌに２週間浸漬して、コラーゲンの側鎖の
カルボキシル基をメチル化し、メチル化コラーゲン２ｇ
を得た。

（スポンジの調製） 実施例１のキトサン１８ｇに、前記で得たメチル化コラ
ーゲン２ｇおよび市販の硫酸プロタミン〔和光純薬（株
）製品〕　１ｇを混合し、得られた混合物を２％酢酸水
溶液１ｔに溶解した。これをメタノール４７！で希釈し
、これに無水酢酸２４９（キトサンのへキソサミニル残
基当り２モル当量に相当する）を混合し、混合液を一夜
室温で装置して、Ｎ−アセチルキトサン、メチル化コラ
ーゲンおよびプロタミンの混合ゲル５に９を得た。この
ゲルを０．２朋Ｈｇの真空において凍結乾燥して、Ｎ−
アセチルキトサン−メチル化コラーゲン−プロタミンの
スポンジを得た。

このスポンジを厚さ５朋にスライスした後、５メガラド
のガンマ線を照射してスポンジに架橋を導入し、滅菌を
行なった。

ここに得たスポンジを止血材として外科手術に使用した
ところ、止血材として浸れた効果を示した。

実施例　５ 実施例３で得たＮ−サクシニル−Ｎ−オクタノイルキト
サンとサクシニル化コラーゲン混合物の溶液を真空乾燥
（０，１ｔｏｒｒ）　Ｌ、Ｉ、Ｎ−サクシニル−Ｎ−オ
クタノイルキトサンとサクシニル化コラーゲン混合物の
粉末１０９を得た。この粉末ｌＯｙを水５０艷に溶解し
、これにコンドロイチン−４−硫酸０．ＩＱ、デルマタ
ン硫酸０．１ｇ、ヒアルロン酸０．０５　ｇ、フィブロ
ネクチンｏ、ｏｏｏｔ　ｇおよびフィブリン０．００１
１を加え、溶液をホモジナイザーで撹拌した。この溶液
を０．２　ｔｏｒｒにおいて真空凍結乾熾し、得られた
スポンジ状の乾燥物を２％へキサメチレンジイソシアネ
ート（メタノール溶液）に浸漬した後、引き上げてメタ
ノールでよく洗浄した。これを再び０．２　ｔｏｒｒに
おいて真空乾燥した後、１１１１＋の厚さにスライスし
た。このスポンジ（２０ｓ＋ｍＸ２０龍Ｘ　Ｉ　１１１
１　（厚さ）〕の中にラット皮膚の線維芽細胞を植え付
け、３７°Ｃにおいて２週間培養して細胞を組み込んだ
人工皮膚を得た。ここに得られた人工皮膚をラットの背
部の皮膚が完全に欠損した部分に移植し、その人工皮膚
の上に表皮の小片を移植したところ、表皮が再生し、完
全な治癒が観察された。

実施例　６ 実施例１で得たＮ−アセチルキトサンとアセチル化コラ
ーゲンのゲル５ｇに実施例４で得たメチル化コラーゲン
１ｇおよび水１００−を加えよく分数した後、ＩＮ塩酸
でｐＨを３に調整した。この溶液にプロタミン１ｇを加
え、溶解した後、この溶液をテトロンのメツシュに塗布
し、これを２５６０において乾燥した。溶液の塗布と乾
燥を１０回繰り返し、テトロンのメツシュにＮ−アセチ
ルキトサン、アセチル化コラーゲン、メチル化コラーゲ
ンおよびプロタミンの複合材をフィルム状に塗布した創
傷カバーａを得た。この創傷カバー材に１．５メガラド
のガンマ線を照射して、架１と滅菌を行ない、医療用の
粘着テープにより皮膚の創傷面に詔めたところ、創傷部
の出血を抑えて創傷部を保護し、創傷は良好な治癒を示
した。

実施例　７ （人工血管の調製） 実施例２で得たＮ−サクシニルキトサン０．９Ｊ７゜実
施例２で得たサクシニル化コラーゲン０．１ｇおよびヘ
パリン２０■を水＋００−に溶解し、これを実施例２と
同棲にして人工血管を調合した。この人工血管は抗血栓
性のすぐれたものであった。

〔発明の効果〕

本発明のキトサン誘導体とコラーゲンの複合材料からな
る医用材料は、浸れた生体適合性を有するから、生体に
使用しても、抗原性が問題にならず、安全に使用するこ
とができ、各種誘導体の組合せによりｆｌＷ傷カバー材
や人工皮膚として使用した場合は、六〇傷面の治癒を促
進し、血栓性または批血栓性を付与したものは、止血材
または人工血管として使用することができ、優れた効果
を示す。

出願人　片倉チッカリン株式会社 株式会社　高　研

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. （１）Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材、
   ならびにコンドロイチン、コンドロイチン−４−硫酸、
   デルマタン硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、ヒアルロ
   ン酸、フイブロネクチン、フィブリン、上皮細胞増殖因
   子および線維芽細胞増殖因子からなる群より選択された
   ものからなる複合材料からつくられたことを特徴とする
   人工皮膚および創傷カバー材。
2. （２）Ｎ−アシルキトサンが、キトサンのアミノ基を炭
   素数１〜３２の飽和または不飽和脂肪酸、および／また
   は炭素数２〜８のジカルボン酸で修飾したものであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の人工皮膚
   および創傷カバー材。
3. （３）Ｎ−アシルキトサンが、キトサンをアシル化して
   得たＮ−アセチルキトサンであることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に記載の人工皮膚および創傷カバー材
   。
4. （４）Ｎ−アシルキトサンが、Ｎ−サクシニルキトサン
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
   人工皮膚および創傷カバー材。
5. （５）コラーゲンが、サクシニル化コラーゲンであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４項のい
   ずれかに記載の人工皮膚および創傷カバー材。
6. （６）コラーゲンが、アセチル化コラーゲンであること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４項のいず
   れかに記載の人工皮膚および創傷カバー材。
7. （７）コラーゲンがメチル化コラーゲンであることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか
   に記載の人工皮膚および創傷カバー材。
8. （８）複合材料が、スポンジ状に加工されたものである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第７項の
   いずれかに記載の人工皮膚および創傷カバー材。
9. （９）複合材料が、フィルム状に加工されたものである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第７項の
   いずれかに記載の人工皮膚および創傷カバー材。
10. （１０）Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
    、ならびにコンドロイチン、コンドロイチン−４−硫酸
    、デルマタン硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、ヒアル
    ロン酸、フイブロネクチン、フィブリン、上皮細胞増殖
    因子および線維芽細胞増殖因子からなる群より選択され
    たものからなる複合材料の溶液を凍結乾燥して、スポン
    ジ状に加工することを特徴とする人工皮膚および創傷カ
    バー材の製造法。
11. （１１）Ｎ−アシルキトサンが、キトサンをアセチル化
    して得たＮ−アセチルキトサンであることを特徴とする
    特許請求の範囲第１０項に記載の人工皮膚および創傷カ
    バー材の製造法。
12. （１２）Ｎ−アシルキトサンが、Ｎ−サクシニルキトサ
    ンであることを特徴とする特許請求の範囲第１０項に記
    載の人工皮膚および創傷カバー材の製造法。
13. （１３）コラーゲンが、サクシニル化コラーゲンである
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１０項ないし第１２
    項のいずれかに記載の人工皮膚および創傷カバー材の製
    造法。
14. （１４）コラーゲンが、アセチル化コラーゲンであるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１０項ないし第１２項
    のいずれかに記載の人工皮膚および創傷カバー材の製造
    法。
15. （１５）コラーゲンが、メチル化コラーゲンであること
    を特徴とする特許請求の範囲第１０項ないし第１２項の
    いずれかに記載の人工皮膚および創傷カバー材の製造法
    。
16. （１６）スポンジ状に加工された複合材料を、二官能性
    の架橋剤で処理することを特徴とする特許請求の範囲第
    １０項ないし第１５項のいずれかに記載の人工皮膚およ
    び創傷カバー材の製造法。
17. （１７）スポンジ状に加工された複合材料を、放射線で
    架橋処理した後、滅菌処理することを特徴とする特許請
    求の範囲第１０項ないし第１５項のいずれかに記載の人
    工皮膚および創傷カバー材の製造法。
18. （１８）Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
    、ならびにコンドロイチン、コンドロイチン−４−硫酸
    、デルマタン硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、ヒアル
    ロン酸、フイブロネクチン、フィブリン、上皮細胞増殖
    因子および線維芽細胞増殖因子からなる複合材料の溶液
    を基体に塗布した後、乾燥することを特徴とする人工皮
    膚および創傷カバー材の製造法。
19. （１９）Ｎ−アシルキトサンが、キトサンをアセチル化
    して得たＮ−アセチルキトサンであることを特徴とする
    特許請求の範囲第１８項に記載の人工皮膚および創傷カ
    バー材の製造法。
20. （２０）Ｎ−アシルキトサンが、Ｎ−サクシニルキトサ
    ンであることを特徴とする特許請求の範囲第１８項に記
    載の人工皮膚および創傷カバー材の製造法。
21. （２１）コラーゲンが、サクシニル化コラーゲンである
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１８項ないし第２０
    項のいずれかに記載の人工皮膚および創傷カバー材の製
    造法。
22. （２２）コラーゲンが、アセチル化コラーゲンであるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第１８項ないし第２０項
    のいずれかに記載の人工皮膚および創傷カバー材の製造
    法。
23. （２３）コラーゲンが、メチル化コラーゲンであること
    を特徴とする特許請求の範囲第１８項ないし第２０項の
    いずれかに記載の人工皮膚および創傷カバー材の製造法
    。
24. （２４）基体に塗布された複合材料を、二官能性の架橋
    剤で処理することを特徴とする特許請求の範囲第１８項
    ないし第２３項のいずれかに記載の人工皮膚および創傷
    カバー材の製造法。
25. （２５）基体に塗布された複合材料を、放射線で架橋処
    理した後、滅菌処理することを特徴とする特許請求の範
    囲纂１８項ないし第２３項のいずれかに記載の人工皮膚
    および創傷カバー材の製造法。