JPH01303153A - 人工血管およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合
材からなる生体適合性の優れた医用材料およびその製造
法に関し、詳しくは、創傷カバー材、人工皮膚、人工血
管または止血材などに応用することのできる医用材料お
よびその製造法に関する。

〔技術の背景および従来技術の説明〕

キトサンは、キチンを嵐アルカリの脱アセチル化処理に
よって得られるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとＤ−
グルコサミンからなる複合多糖類であって、脱アセチル
化の程度によってＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとＤ
−グルコサミンの比率の種々異なったものが知られてい
る。

コラーゲンは生体の結合組織の主要成分であり、細胞の
基質として最も適しているために、生体適合性が極めて
優れている材料である。コラーゲンは蛋白質であるため
に異種間のインブラントにおいては抗原性が問題になる
が、コラーゲン′の抗原性は比較的低いので、コラーゲ
ンは化粧品または医用材料として広く使用されている。

さらにトロボコラーゲン（コラーゲン分子）をコラゲナ
ーゼを除く蛋白質加水分解酵素で処理し、分子末端の非
ヘリックス部分（テロベプタイド）を除去したものは抗
原性が極めて低く、アテロコラーゲンと呼ばれる。アテ
ロコラーゲンは、その低槙原性のために、現在使用され
ている医用材料のうちで、その生体適合性が叢も優れて
いるなどの際だった特徴を何するが、コラーゲンを生体
に適用したときにコラーゲンはいずれ生体に吸収され、
またキトサンに比べて高価であるために、その使用範囲
が限定される。

キトサンとコラーゲンの特徴を生かして、それぞれの欠
点を補なうために、キトサン−コラーゲン複合材料が知
られている。（特開昭５６−１３３３４４号公報） しかしながらキトサンは生体に存在しない多着類であり
、生体にとって明らかに異物であるので、これをそのま
ま生体に適用すると、コラーゲンに比べて大きな異物反
応が起り、光学顕微鏡では、キトサンの周囲に多くの巨
細胞が観察される。このように、キトサン単独では、医
用材料としての応用が困難であり、またコラーゲンを加
えて生体適合性を向上する方法も未だ不充分であって、
キトサンの臨床的な実用化に到っていない。

本発明者らは、キトサンおよびコラーゲンについて永年
にわたって研究を続けてきたが、キトサンを化学的に修
飾してキトサン誘導体、すなわちＮ−アシルキトサン、
としたものは医用材料として充分に使用できることを見
出し、さらにこれらのキトサン誘導体とコラーゲンを組
合せると、臨床的に実用しうろことを見出し、これらの
知見に基づいて本発明に到達した。

〔発明の目的および発明の要約〕

本発明の目的は、生体適合性を有し、臨床的に実用可能
なキトサン誘導体を提供することにあり、詳しくは、こ
れらのキトサン誘導体およびコラーゲンの生体適合性を
存し、臨床的に実用可能な複合材を提供することにある
。

本発明は、Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合
材からなる医用材料である。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
におけるコラーゲンは、コラーゲン単体またはコラーゲ
ンを化学的に修飾したコラーゲン誘導体のいずれであっ
てもよい。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
からなる医用材料は、Ｎ−アシルキトサンおよびコラー
ゲンの複合材のＷｇ液、分散液またはゲルを凍結乾燥し
てスポンジ状に加工する方法、またはＮ−アシルキトサ
ンおよびコラーゲンの複合材を成形して、フィルム状ま
たは膜状に加工する方法によって製造される。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
におけるＮ−アシルキトサンは、キトサンのアミノ基を
炭素数１〜３２の飽和または不飽和脂肪酸、および／ま
たは炭素数２〜８のジカルボン酸で修飾したキトサン誘
導体であることができ、またこのＮ−アシルキトサンは
Ｎ−アセチルキトサンまたはＮ−サクシニルキトサンで
あることもできる。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
におけるコラーゲンは、サクシニル化コラーゲン、アセ
チル化コラーゲンまたはメチル化コラーゲンであること
ができる。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
にコンドロイチン、コンドロイチン−４−硫酸、デルマ
タン硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、ヒアルロン酸、
フィブロネクチン、フィブリン、上皮細胞増殖因子およ
び線錐芽細胞増殖因子の１種または２種以上を含ませた
ものは、創傷治癒にすぐれた効果を有していて、人工皮
膚およびｆｉｌ傷カバー材としての応用に適しており、
Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材にヘパリ
ンを含ませたものはすぐれた桓血栓性を有していて、血
管壁に塗布したりまた人工血管としての応用に適してお
り、さらにＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合
材にプロタミンを含ませたものはすぐれた血液凝固作用
を有していて、止血材としての応用に適している。

さらに本発明の医用材料において、スポンジ状に加工さ
れたＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材また
は基体に塗布されたものを、二官能性の架橋剤で処理す
るかまたは放射線の照射によって架橋することもできる
。そしてこれをさらに滅菌して使用に供することもでき
る。

〔発明の詳細な説明〕

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合ゾ
におけるＮ−アシルキトサンは、キトサンをアシル化す
ることによって得られるが、Ｎ−アシルキトサンの調製
に使用するキトサンは、キチンを濃アルカリによる脱ア
セチル化して得られたものであって、酸に溶解するもの
であれば、いかなるものであっても、これを使用するこ
とができるが、脱アセチル化度が少なくとも４５％であ
るものを使用するのが好ましい。

Ｎ−アシルキトサンは、キトサンをカルボン酸無水物と
反応させて、キトサンのＮ−アシル化を行なうことによ
って！ＩｆＪ５されるが、キトサンにコラーゲンを加え
た後に、キトサンのＮ−アシル化を行なうことによって
調製することもできる。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
におけるコラーゲンは、コラーゲンおよびコラーゲンに
化学的な処理を施したコラーゲン誘導体のいかなるもの
であっても、これを使用することができるが、生体適合
性を向上したアテロコラーゲンまたはコラーゲンを化学
的に修飾して生体適合性を向上したコラーゲンを使用す
ることもできる。たとえばコラーゲンをコハク酸無水物
で処理したサクシニル化コラーゲンは抗血栓性に浸れて
おり、またコラーゲンを無水メタノールで処理したメチ
ル化コラーゲンは、血小板との反応を増大するなどのそ
れぞれに特有の特性を有するので、その特性に応じて目
的に適った医用材料を得ることができる。

コラーゲンの化学的修飾は、コラーゲンと反応拗との反
応によって行なわれるが、コラーゲンをＮ−アシルキト
サンに加えた後に行なうこともできる。そしてコラーゲ
ンの化学的修飾を行なう反応剤がカルボン酸無水物であ
る場合は、キトサンにコラーゲンを加えて得た複合材料
をカルボン酸無水物と反応させてキトサンのＮ−アシル
化とコラーゲンの化学的修飾を同時に行なうこともでき
る。

コラーゲンの化学的修飾は、主としてコラーゲンのアミ
ノ基またはカルボキシル基に対して行なわれるが、コラ
ーゲンのアミノ基またはカルボキシル基に対して５〜１
００％（好ましくは３０〜１００％）の化学的修飾を施
すのが好ましい。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
に、コンドロイチン、コンドロイチン−４−硫酸、デル
マタン硫酸、コンドロイチン−６−硫酸またはヒアルロ
ン酸を加えることによって医用材料に保水性を付与する
ことができる。これらのムコ多糖類は皮膚などに含まれ
ていて、水分の保持に重要な役割を果しており、たとえ
ば、本発明の医用材料を創傷の治療に応用する場合に、
創傷面の乾燥を防ぐなどの効果がある。

また本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複
合材にフィブロネクチンまたはフィブリンを加えること
によって創傷部の修復を促進することができる。

さらに本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの
複合材にヘパリンまたはプロタミンを加えることによっ
て血液との反応を制御することができる。

生体適合性を向上するには、生体に近い医用材料を造る
ことが必要であって、これまでに説明した化学的修飾や
生体の有用成分の面部は、この点において目的に適って
いる。

本発明の医用材料は、以上に説明したＮ−アシルキトサ
ンおよびコラーゲンの複合材の溶液、分散液またはゲル
を乾燥することによって造られるが、前記の複合材の溶
液または分散液をガラス板などの基体の表面に塗布した
後先Ｑすると、フィルム状または膜状の医用材料を凸る
ことかでき、また前記の複合材料を凍結乾燥すると、ス
ポンジ状の医用材料を造ることができる。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
の医用材料を二官能性の架橋剤で処理するか、または汝
射線を照射することによって架橋し、それによって医用
材料の強度や吸水性を向上することができる。

医用材料の架橋における二官能性の架謂剤は、二以上の
官能基を有するものであれば、いかなるものであっても
、これを使用することができるが、ヘキサメチレンジイ
ソシアネートまたはグルタルアルデヒドを使用するのが
好ましい。二官能性の架１剤は、予めＮ−アシルキトサ
ンおよびコラーゲンの複合材の溶液または分散液に加え
、フィルム状、膜状またはスポンジ状に成形した後に架
橋反応をさせることもできるが、Ｎ−アシルキトサンお
よびコラーゲンの複合材をフィルム状、膜状またはスポ
ンジ状に成形した壕、成形品を架橋剤の溶液に浸漬する
か、あるいは成形品に１射線を照射し、それによって架
橋反応を行なわせることもできる。放射線としては、紫
外線、ガンマ線またはアルファ線などの粒子線のいかな
るものであっても、これを使用することができるが、紫
外線またはガンマ線を使用するのが好ましい。

本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
の医用材料は、フィルム状、膜状またはスポンジ状の成
形品の形で使用されるが、それ以外の医用材料と組合わ
せて使用することもできる。

フィルム状、膜状またはスポンジ状の成形品の形におい
て使用する例として創傷カバー材、人工皮１、止血材ま
たは癒着防止膜としての使用があり、また他の医用材料
と組合せて使用する例としては、合成高分子材器でつく
られた人工血管やカテーテルの内面や外面のコーティン
グとしての使用がある。このような合成高分子の医用材
料のコーティングとして使用するには、Ｎ−アシルキト
サンおよびコラーゲンの複合材の溶液に合成高分子の医
用材料を浸漬した後転Ｑする方法、Ｎ−アシルキトサン
およびコラーゲンの粘ちょうな溶液または分散液を合成
高分子の医用材料に塗布した後乾燥する方法、または乾
燥以前に、カルボン酸無水物または他の反応剤と複合材
を反応させて、化学的な処理を行なった後に乾燥する方
法がある。このような本発明のＮ−アシルキトサンおよ
びコラーゲンの複合材を他の医用材料と組合わせたもの
は、その表面が本発明のＮ−アシルキトサンおよびコラ
ーゲンの複合材によって被覆されており、乾燥して得ら
れた医用材料の表面はフィルム状または膜状であり、さ
らに凍結乾燥して得られた医用材料の表面はスポンジ状
であって、その生体適合性は向上したものとなっている
。

以下において、実施例により本発明をさらに詳細に説明
するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない
。

実施例　ｌ （キトサンの調製） 紅ズワイガニの甲殻の粉砕品２００ｇを５％塩酸２１に
入れて、室温において、５時間撹拌した後、溶液を濾過
し、残さの固形物を水洗した。この固形物を５％水酸化
ナトリウム水溶液２１に入れ、撹拌しながら９０℃に２
．５時間加熱した後、溶液を濾過し、残さの固形物を水
洗した。

ここに得られたキチンを５０％水酸化ナトリウム水醪水
溶液！に入れ、撹拌しながら９０℃に２．５時間加熱し
た後、溶液を濾過し、沈降した固形物を充分に水洗し、
そして９５℃において乾燥し、脱アセチル化度９９９６
のキトサン４Ｉ９を得た。

（アテロコラーゲンの調製） 新鮮な子牛の真皮を微細に粉砕し、この微細粉！００ｇ
をＯ，１Ｍ酢酸ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄した後
、水洗した。ここに得られた微細粉１０ｇに０．５Ｍ酢
酸水溶液４１を加え、５°Ｃにおいて３日間撹拌した後
、沈デンした不溶性コラーゲンを濾別した。この不溶性
コラーゲンＩ０９を０．１Ｍ酢酸＋００ｄに入れ、ペプ
シン（シグマ社製品、１　：　６０．０００）　　０．
０１　ｇを加えて、２０℃において３日間撹拌し、それ
によってアテロコラーゲン（ペプシン可溶化コラーゲン
）溶液を得た。このアテロコラーゲン溶液をガラスフィ
ルターで濾過し、得られた濾液に水酸化ナトリウム水溶
液を加えて、そのｐＨを７．５に調整し、それによって
繊維状の沈デンが生成した。この沈デンの生成した液を
７．０００　Ｇ　、　８．００Ｏｒｐｍにおいて遠心分
離し、得られた沈デンを蒸沼水で３回洗浄して、アテロ
コラーゲン７ｇを得た。

（Ｎ−アセチルキトサン−アセチル化コラーゲンスポン
ジの調製） 上記で得た脱アセチル化度９９％のキトサン１８．９　
　（０，１２モル）に上記で得たアテロコラーゲン２ｇ
を混合し、この混合物２０７９を２％酢酸水溶液１１！
に溶解した後、これをメタノール２１で希釈した。この
溶液に無水酢酸２４ｇ　（キトサンのヘキソサミニル残
基当り２モル当量に相当する）を混合し、−夜室温に放
置して流水に浸漬し、酢酸とメタノールを除いて、Ｎ−
アセチルキトサンおよびアセチル化コラーゲンの複合体
の水和ゲル３５０〜３８０ｇを得た。このゲルを入れた
金属製の容器をドライアイス−メタノール液５７！に浸
して急速に凍結し、その後Ｑ、］ｓｎＨｇの真空におい
て凍結乾燥を行ない、Ｎ−アセチルキトサン−アセチル
化コラーゲンスポンジ２０ｇを得た。

（創傷カバー材の調製） Ｎ−アセチルキトサン−アセチル化コラーゲンスポンジ
をヘキサメチレンジイソシアネートの２％メタノール溶
Ｍ１０７！に浸し、架橋を導入した。

２時間後に、Ｎ−アセチルキトサン−アセチル化コラー
ゲンスポンジを取り出し、メタノールおよび水でよく洗
浄した後、これを０・２ｘｌＩＨｇの真空において凍結
乾燥した。ここに得られたスポンジをｌ　１ｌｌ１１の
厚さにスライスして、創傷カバー材を得た。

この創傷カバー材をヒトの創傷部に適用したところ順調
な治癒過程が観察された。

実施例　２ （Ｎ−サクシニルキトサンの調製） 実施例１のキトサン２ｇを５％酢酸水溶液４〇−に溶解
した後、これを１６０　ｄのメタノールで希釈した。こ
れとは別にコハク酸無水物ｒ、４ｆｉ（キトサンのアミ
ノ基１モルに対して０．９８モルに相当する）をアセト
ン５０艷に溶解し、得られたコハク酸無水物のアセトン
溶液の全量を前記のキトサン溶液に加え、−夜装置した
。沈デン物を濾過した後、乾燥してＮ−サクシニルキト
サンの粉末２ｇを得た。このＮ−サクシニルキトサンの
アミノ基の修飾率は３５％であった。

（サクシニル化コラーゲンの調製） コラーゲン２ｇを１塩酸１．６ａｉｌと水＋００−の混
合液に溶解し、撹拌しながら、これに５Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を徐々に加えて、ｐ！ｌを１３に調整した。

これとは別にコハク酸無水物０．０７１（コラーゲンの
側鎖のｅ−アミノ基１モルに対して１モルに相当する）
をアセトンｌｏｍ１．に溶解し、その全量を前記のコラ
ーゲン溶液に徐々に加えた後、５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨを常に１３に調整しながら、−夜撹拌した。

沈デン物を濾過し、充分に水洗した後、乾燥してサクシ
ニル化コラーゲン２ｇを得た。このサクシニル化コラー
ゲンのε−アミノ基の修ＳＳは３０％であった。

（人工血管の調製） 上記で得たＮ−サクシニルキトサン０．９ｇおよびサク
シニル化コラーゲン０．１ｇを水＋００−に溶解し、こ
れに表面をプラズマ処理したダクロン製人工血管（内径
６朋、長さ５傳）を浸漬し、取り出した後風乾した。こ
の操作を２０回繰り返した後、このダクロン製人工血管
をｐＨ１３に調整したグルタルアルデヒドの１％水溶液
に１時間浸漬して架橋を導入した。このダクロン製人工
血管を充分水洗した後、風乾して、表面がＮ−サクシニ
ルキトサンとサクシニル化コラーゲンの混合物のフィル
ムからなる人工血管を得た。

この人工血管を生体に植え込んだが、良好な抗血栓性を
示した。

実施例　３ （Ｎ−サクシニル−Ｎ−オクタノイルキトサンとサクシ
ニル化コラーゲン混合物の調製）実施例２のＮ−サクシ
ニルキトサン９ｇおよびサクシニル化コラーゲン】ｇを
水５００冠に溶解し、これをメタノール２７！で希釈し
た。この溶液にオクタン酸無水物（カプリル酸無水物１
２２ｇ　（キトサンのへキソサミニル残基当り２モル当
量に相当する）を加え、これを−夜室温に′Ｍ置し、Ｎ
−サクシニル−Ｎ−オクタノイルキトサンとサクシニル
化コラーゲン混合物の溶液を得た。

（医用材料フィルムの調製） このＮ−サクシニル−Ｎ−オクタノイルキトサンとサク
シニル化コラーゲン混合物の溶液をガラス板上に塗布し
た後風乾してＮ−サクシニル−Ｎ−オクタノイルキトサ
ンとサクシニル化コラーゲン混合物のフィルム（厚さＯ
，１ｌＩＩ＋）とし、これに紫外線を照射して架稿を導
入した。

このフィルムをｆ！ＩＪ着防止膜として腹膜に応用した
ところ癒着は全くみられず、良好な結果を示した。

実施例　４ （メチル化コラーゲンの調製） 実施例１のアテロコラーゲン２ｇを無水メタノールの塩
酸酸性溶液！７！に２週間浸漬して、コラーゲンの側鎖
のカルボキシル基をメチル化し、メチル化コラーゲン２
ｇを得た。

（スポンジの調製） 実施例１のキトサン１８１１に、前記で得たメチル化コ
ラーゲン２ｇおよび市販の硫酸プロタミン〔和光純薬（
株）製品〕　１ｇを混合し、得られた混合物を２％酢酸
水溶液ｌＩ！に溶解した。これをメタノール４７！で希
釈し、これに無水酢酸２４．９（キトサンのへキソサミ
ニル残基当り２モル当量に相当する）を混合し、混合液
を一夜室温で放置して、Ｎ−アセチルキトサン、メチル
化コラーゲンおよびプロタミンの混合ゲル５に９を得た
。このゲルを０．２１１ｊ　Ｈｇの真空において凍結乾
燥して、Ｎ−アセチルキトサン−メチル化コラーゲン−
プロタミンのスポンジを得た。

このスポンジを厚さ５順にスライスした後、５メガラド
のガンマ線を照射してスポンジに架橋を導入し、滅菌を
行なった。

ここに得たスポンジを止血材として外科手術に使用した
ところ、止血材として浸れた効果を示した。

実施例　５ 実施例３で得たＮ−サクシニル−Ｎ−オクタノイルキト
サンとサクシニル化コラーゲン混合物の溶液を真空乾ｔ
Ｉｂ（０，１ｔｏｒｒ）　Ｌ／、Ｎ−サクシニル−Ｎ−
オクタノイルキトサンとサクシニル化コラーゲン混合物
の粉末１０ｇを得た。この粉末１０ｇを水５０−に溶解
し、これにコンドロイチン−４−硫酸０．Ｉ９．デルマ
タン硫酸０．１ｇ、ヒアルロン酸０．０５ｇ、フィブロ
ネクチン０．０００１９およびフィブリン０．００１　
記載を加え、溶液をホモジナイザーで撹拌した。この溶
液を０．２　ｔｏｒｒにおいて真空凍結乾燥し、得られ
たスポンジ状の乾燥物を２％へキサメチレンジイソシア
ネート（メタノール溶液）に浸漬した後、引き上げてメ
タノールでよく洗浄した。これを再び０．２　ｔｏｒｒ
において真空乾燥したｉ、ｌ＋＋ｎの厚さにスライスし
た。このスポンジ〔２０龍Ｘ　２０１１１１Ｘ　Ｉ　ｍ
ｓ　（厚さ）〕の中にラット皮膚の線維芽細胞を植え付
け、３７６Ｃにおいて２週間培養して細胞を組み込んだ
人工皮膚を得た。ここに得られた人工皮膚をラットの背
部の皮膚が完全に欠損した部分に移植し、その人工皮膚
の上に表皮の小片を移植したところ、表皮が再生し、完
全な治癒が観察された。

実施例　６ 実施例１で得たＮ−アセチルキトサンとアセチル化コラ
ーゲンのゲル５ｇに実施例４で得たメチル化コラーゲン
１１９および水１００−を加えよく分散した後、ＩＮ塩
酸でｐＨを３に調整した。この溶液にプロタミンＩＩｉ
を加え、溶解した後、この溶液をテトロンのメツシュに
塗布し、これを２５℃において乾燥した。溶液の塗布と
乾燥を１０回繰り返し、テトロンのメツシュにＮ−アセ
チルキトサン、アセチル化コラーゲン、メチル化コラー
ゲンおよびプロタミンの複合材をフィルム状に塗布した
創傷カバー材を得た。この創傷カバー材に１．５メガラ
ドのガンマ線を照射して、架橋と滅菌を行ない、医療用
の粘着テープにより皮膚の創傷面に醒めたところ、創傷
部の出血を抑えて創傷部を保護し、創傷は良好な治癒を
示した。

実施例　７ （人工血管の調製） 実施例２で得たＮ−サクシニルキトサン０．９ｇ、実施
例２で得たサクシニル化コラーゲンＯ，Ｉ９およびヘパ
リン２０■を水１００−に溶解し、これを実施例２と同
様にして人工血管を製造した。この人工血管は抗血栓性
のすぐれたものであった。

〔発明の効果〕

本発明のキトサン誘導体とコラーゲンの複合材料からな
る医用材料は、優れた生体適合性を有するから、生体に
使用しても、抗原性が問題にならず、安全に使用するこ
とができ、各種誘導体の組合せにより創傷カバー材や人
工皮膚として使用した場合は、創傷面の治癒を促進し、
血栓性または抗血栓性を付与したものは、止血材または
人工血管として使用することができ、浸れた効果を示す
。

出頭人　片倉チッカリン株式会社 株式会社　高　研

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材、
   ならびにヘパリンからなる複合材料からつくられたこと
   を特徴とする人工血管。 （２）Ｎ−アシルキトサンが、キトサンのアミノ基を炭
   素数１〜３２の飽和または不飽和脂肪酸、および／また
   は炭素数２〜８のジカルボン酸で修飾したものであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の人工血管
   。 （３）Ｎ−アシルキトサンが、キトサンをアシル化して
   得たＮ−アセチルキトサンであることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に記載の人工血管。 （４）Ｎ−アシルキトサンが、Ｎ−サクシニルキトサン
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の
   人工血管。 （５）コラーゲンが、サクシニル化コラーゲンであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４項のい
   ずれかに記載の人工血管。 （６）コラーゲンが、アセチル化コラーゲンであること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４項のいず
   れかに記載の人工血管。 （７）コラーゲンがメチル化コラーゲンであることを特
   徴とする特許請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか
   に記載の人工血管。 （８）複合材料が、スポンジ状に加工されたものである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第７項の
   いずれかに記載の人工血管。 （９）複合材料が、フィルム状に加工されたものである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項ないし第７項の
   いずれかに記載の人工血管。 （１０）Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
   、ならびにヘパリンからなる複合材料の溶液を凍結乾燥
   して、スポンジ状に加工することを特徴とする人工血管
   の製造法。（１１）Ｎ−アシルキトサンが、キトサンを
   アセチル化して得たＮ−アセチルキトサンであることを
   特徴とする特許請求の範囲第１０項に記載の人工血管の
   製造法。 （１２）Ｎ−アシルキトサンが、Ｎ−サクシニルキトサ
   ンであることを特徴とする特許請求の範囲第１０項に記
   載の人工血管の製造法。 （１３）コラーゲンが、サクシニル化コラーゲンである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１０項ないし第１２
   項のいずれかに記載の人工血管の製造法。 （１４）コラーゲンが、アセチル化コラーゲンであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１０項ないし第１２項
   のいずれかに記載の人工血管の製造法。 （１５）コラーゲンが、メチル化コラーゲンであること
   を特徴とする特許請求の範囲第１０項ないし第１２項の
   いずれかに記載の人工血管の製造法。 （１６）スポンジ状に加工された複合材料を、二官能性
   の架橋剤で処理することを特徴とする特許請求の範囲第
   １０項ないし第１５項のいずれかに記載の人工血管の製
   造法。 （１７）スポンジ状に加工された複合材料を、放射線で
   架橋処理した後、滅菌処理することを特徴とする特許請
   求の範囲第１０項ないし第１５項のいずれかに記載の人
   工血管の製造法。 （１８）Ｎ−アシルキトサンおよびコラーゲンの複合材
   、ならびにヘパリンからなる複合材料の溶液を基体に塗
   布した後、乾燥することを特徴とする人工血管の製造法
   。 （１９）Ｎ−アシルキトサンが、キトサンをアセチル化
   して得たＮ−アセチルキトサンであることを特徴とする
   特許請求の範囲第１８項に記載の人工血管の製造法。 （２０）Ｎ−アシルキトサンが、Ｎ−サクシニルキトサ
   ンであることを特徴とする特許請求の範囲第１８項に記
   載の人工血管の製造法。 （２１）コラーゲンが、サクシニル化コラーゲンである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１８項ないし第２０
   項のいずれかに記載の人工血管の製造法。 （２２）コラーゲンが、アセチル化コラーゲンであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１８項ないし第２０項
   のいずれかに記載の人工血管の製造法。 （２３）コラーゲンが、メチル化コラーゲンであること
   を特徴とする特許請求の範囲第１８項ないし第２０項の
   いずれかに記載の人工血管の製造法。 （２４）基体に塗布された複合材料を、二官能性の架橋
   剤で処理することを特徴とする特許請求の範囲第１８項
   ないし第２３項のいずれかに記載の人工血管の製造法。 （２５）基体に塗布された複合材料を、放射線で架橋処
   理した後、滅菌処理することを特徴とする特許請求の範
   囲第１８項ないし第２３項のいずれかに記載の人工血管
   の製造法。