JPH01308230A

JPH01308230A - 利尿または降圧剤

Info

Publication number: JPH01308230A
Application number: JP1029500A
Authority: JP
Inventors: Mitsuyoshi Nakajima; 中島　光好; Mitsutaka Kanamaru; 金丸　光隆; Akira Sugiyama; 杉山　旭; Masahito Terakawa; 寺川　雅人; Takaharu Ono; 小野　隆治; Haruo Horiai; 堀合　東雄
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-02-29
Filing date: 1989-02-08
Publication date: 1989-12-12
Anticipated expiration: 2012-06-18
Also published as: US4957923A; EP0331059A3; EP0331059A2; DE68912159T2; DE68912159D1; KR890012651A; EP0331059B1; AU3075489A; KR0132568B1; CA1321353C; JP2621460B2; AU622638B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コこの発明は、下記一般式（’Ｉ）で示されるキナゾリン
誘導体またはその医薬としてｒ［容きれる塩を有効成分
として含有する利尿または降圧剤に関するものであり、
医療の分野で利用される。

［従来の技術〕この発明の下記−・般式（■）で示きれるキナゾリン誘
導体は公知化合物であり、アルドースリダクターゼ阻害
活性を有することが知られている（特開昭６２−９６４
７６号公報）が利尿作用または降圧作用を有することは
全く知られていない。

［発明の構成］この発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ、ＲおよびＲ３はそれぞれ水素ま１またはハロゲンを意味する）で示されるキナゾリン誘導体またはその医薬として許容
される塩を有効成分として含有する利尿または降圧剤に
関する。

この発明のキナゾリン誘導体（Ｉ＞の定義において、Ｒ
、ＲおよびＲ３で示されるハロゲンとしては塩素、臭素
、沃素および弗素が含まれる。

キナゾリン誘導体（Ｉ）の医薬として許容される塩とし
ては、無機塩基塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえば
ナトリウム塩、カリウム塩、等）、アルカリ土類金属塩
（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩、等）、アン
モニウム塩；有機塩基塩、たとえば有機アミン塩（たと
えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロ
ヘキンルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−シヘンシルエチレンシ
アミン塩、等）：塩基性アミノ酸（たとえはアルキニン
）との塩等が含まれる。

この発明のキナゾリン誘導体（Ｉ）またはその医薬とし
て許容される塩は利尿作用および降圧作用を有し、利尿
まだ１す降圧剤の有効成分として有用である。

この発明の利尿剤は浮腫等の治療および予防に有効であ
り、また降圧剤は高血圧症等の治療および予防に有効で
あり、それらの有効成分であるキナゾリン誘導体（Ｉ＞
またはその医薬として許容される塩自体をそのまま投与
することもできるが、一般にむＪ医薬として許容される
種々の製剤組成物どして投与される。

製剤組成物の剤形の例としては、例えば注射剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、錠剤等が挙げられる。

これらの製剤組成物は例えは蔗糖、でんぷん、マンニシ
ト、ツルピッ）〜、乳糖、ぶとう糖、セルロース、タル
ク、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、セル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビヤコ
ム、ポリエチレンクリコール、蔗糖、でんぷん等の結合
剤、例えば゛でんぷん、カルボキンメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルでんぷん、炭酸水素すトリウム、燐
酸力ルンウム、クエン酸カルシウム等の崩解剤、例えば
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナト
リウム等の滑沢剤、例えばクエン酸、メン）・−ノ呟グ
リシン、オレンレ末等の矯味剤、例えば安息香酸す）・
リウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロ
ピルパラベン等の保存剤、例えはクエン酸、クエン酸ナ
トリウム、酢酸等の安定剤、例えばメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の
懸濁剤、例えはヒドロキシプロピルメチルセルロース等
の分散剤、例えは水等の溶剤、例えはカカオ脂、ポリエ
チレングリコール、白色ワセリン等のヘースワックス等
を用いて、常法により製剤化される。

この発明の利尿または降圧剤の投与量は患者の年令、体
重、症状、投与法などにより異なるか、通常、その有効
成分であるキナゾリン誘導体（Ｉ）またはその医薬とし
て許容される塩を１日当たり１０−１８００ｍｇ、（７
）範囲内で、好ましくは３０〜１２００１′ｎｇの範囲
内で、１日１〜３回に分けて経口または注射により投与
きれる。

次に、この発明のキナゾリン誘導体（１）またはその医
薬として許容される塩が優れた利尿作用、降圧作用およ
び低毒性を示すことを試験例により説明する。

試験化合物（１）２−［７−クロロ−３−（４−ブロモ−２−フル
オロベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸（以下、化合
物Ａと略称）く２）２−１７−フルオロ−３−（４−ブロモ−２−フ
ルオロベンジル：１ｌ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，４−ジオキソキナゾリン−１−イル］酢酸（以下
、化合物Ｂと略称）（８〉利尿作用（ヒト）：試験方法：健常成人男子を対象に、化合物Ａ　３００ｍｇ　（下記
実施例３のカプセル剤Ｘ１）（６名）及び６００■（下
記実施例３のカプセル剤Ｘ２）（６名）を空腹時ニ、ま
た６００ｍｇ（下記実施例３のカプセル剤Ｘ２）（６名
）を朝食後３０分に経口投与し、投与前および投与後１
日の尿量を測定した。

結果を次の表１に示す。

（区千免（３）（ｂ）利尿作用（ラット）：試験方法：実験に使用したラットは、６週令のＳＤ系雌性ラットで
、１用量につき９匹使用した。

動物は１８時間絶食後、薬物を投与し生理食塩水を同時
にｚｏｍＱ／ｋｇ経口負荷した。３匹を１例として同一
採尿ケージに入れ、薬物投与から６時間までの尿と６時
間口から２４時時間口での尿を採取した。なお、６時間
口の採尿後再び２５ｍＱ／ｋｇの生理食塩水を負荷した
。Ｎａ＋の尿中電解質は、ＳＴＡＴ　／　　　　　。

ＩＯＮＩ［（テクニコン社製）を用い測定した。

得られた数値は、いずれもラット体重１ｋｇ当たりの排
泄量に換算し、それぞれ用量群毎に平均値及び標準誤差
で示した。

薬物は０５％メチルセルロースを用い懸濁−し、投与容
量５　ｍＱ　／　ｋｇで経口投与した。

なお、コントロール群には０．５％メチルセルロースの
み経口投与した。

結果を次の表２に示す。

（ｃ）利尿作用（ピーグル犬）：試験方法：体重８〜１０ｋｇの雌性ピーグル犬を１群６匹使用。１
８時間絶食後薬物を０５％メチルセルロースに懸濁して
５　ｍＱ　／　ｋｇの液量で経口投与し同時に生理食塩
水をｔ５ｍＱ／ｋｇ経口負荷した。薬物投与から６時間
目までの尿と６時間目から２４時時間中での尿を採取し
た。なお、６時間目の採尿後２０ｍＱ／ｋｇの生理食塩
水を負荷した。

Ｎａ＋は５ＩＡＴ／ＩＯＮ　（テクニコン社製）を用い
測定した。

結果は体重１ｋｇあたりの排泄量に換算し、それぞれ用
量群毎に平均値及び標準誤差で示した。コントロール群
には薬物の代りに０．５％メチルセルロースのみを経口
投与した。

結果を次の表３に示す。

表３；＊：コントロールに対して５％で有意（ｄ）降圧作用（ＤＯＣＡ高血圧ラット）：試験方法；１０週令のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットの左腎摘出の２〜
４日後から、酢酸テオキシコルチコステロン（ｄｅｏｘ
ｙｃｏｒｔｉＣｏｓｔｅｒｏｎｅ　ａｃｅｔａｔｅ）を
１週間に２回、３０ｍｇ／　ｍＱ　／　ｋｇ　ｓ、、　
ｃ投与した。１％食塩水を飲料水として与え、１５週令
になった時点で平均血圧１．５０ｍｍＨｇ以上のものを
実験に用いた。尚、食塩水の接散はカテーテル留置手術
後水道水にきりかえた。使用したラッ）・は平均血圧１
５２〜２０４ｍｍＨＢ、心拍数３５４−４６２ｂｅａｔ
ｓ／　ｍｉｎ、体重２３２−３１８ｇであった。１群３
〜５例とした。

実験開始３〜４日前に血圧測定用カテーテルをラットの
大腿動脈より腹部大動脈まで挿入し、他端は皮下を通し
て茸類部で露出固定した。薬物は１日１回、５日間連続
経口投与した。ラットは投与前、約３時悶絶食しておい
た。血圧は１日日、３日日及び５白目の投与前及び投与
５時間後にｆｉｌｌ定した。血圧測定時毎に、埋め込ま
れた血圧測定用カテーテルの茸類部末端から圧トランス
シュー′す′−を介して平均血圧を観察し安定した時点
の平均血圧を読み取った。

薬物は、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、希釈
した。投与容量は５　ｍＱ　／　ｋｇで経口投与した。

結果を表４および５に示す。

（ｅ）降圧作用（ヒト）：試験方法：健常成人男子６名を対象に、化合物Ａ１５０ｍｇ（下記
実施例１および実施例２のカプセル剤をそれぞれ１カプ
セル）を１日２回、朝食後３９分及び夕食後２時間の１
２時間間隔で８日間（但し、第８日は朝１回のみ投与）
連続経口投与し、立位収縮期の血圧を測定した。

結果を表６に示亥。　　　　　２（ｆ）急性毒性；雄ＳＤ系ラット（１群：５匹）に試験化合物を含む０５
％メチルセルロース懸濁液を経口投与後１４日間観察し
た。

試験結果［実施例コ実施例１下記処方の製剤粉末をカプセル充填してカプセル剤を得
る。

処方内容化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇ低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０■ステアリン
酸ボリオキンル４０　　　　　　　］、ｍｇヒドロキシ
プロピルセルロース　　　　　１■実施例２下記処方の製剤粉末をカプセル充填してカプセル剤を得
る。

処方内容化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　５０■低１１
　換度ヒドロキシプロピルセルロース　５■ステアリン
酸ポリオキシル４０　　　　０５■ヒドロキシプロピル
セルロース　　　　０．５ｍｇ実施例３下記処方の製剤粉末をカプセル充填してカプセル剤を得
る。

処方内容化合物Ａ３００■ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ＩＴ１ｇス
テアリン酸ポリオキシル４０　　　　　　３ｍｇ。

とドロキジプロピルセルロース　　　　　３ｍｇ実施例
４下記処方中の成分を常法に従って混合し、粒状にして顆
粒を得る。

顆粒の処方内容化合物Ａ　　　　　　　　　　　　３０．０（重量に）
ラクトース　　　　　　　　　　６９４ステアリン酸ボ
リオキンル４０ｏ１ヒドロキシプロピルセルロース　　０５実施例５下記処方中の成分を常法に従って混合し、粉末化して散
剤を得る。

散剤の処方内容化合物Ａ　　　　　　　　　　　　３０．０（重量Ｘ）
ラクトース　　　　　　　　　　６９４ステアリン酸ポ
リオキシル４００１ヒドロキシプロピルセルロース　　０５実施例６下記処方中の成分を常法に従って混合し、圧縮して錠剤
を得る。

錠剤の処方内容化合物Ａ３ｏｏ（ｍｇ）ラクトース　　　　　　　　　　　　１００８クロスカ
ルメロースナトリウムＡ型９ −２０＝ヒドロキシプロピルセルロース　　　　３ステアリン酸
ポリオキシル４０３ステアリン酸マグネシウム　　　　　　４．２この様に
して得られた錠剤を、必要に応して、フィルムコーチン
グまたは腸溶コーチングしてフィルムコーチング錠また
は腸溶錠とする。

実施例７化合物Ａ（５ｇ）および水酸化ナトリウム（４５０ｍｇ
）を常法に従って注射用の蒸留水に溶解し、注射剤（１
０１２）を得、その注射剤を１００アンプルに分ける。

実施例８上記製剤（カプセル剤、顆粒剤、散剤、錠剤、注射剤）
を、化合物Ａのかわりに化合物Ｂを使用することによっ
ても得る。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素ま
たはハロゲンを意味する）で示されるキナゾリン誘導体またはその医薬として許容
される塩を有効成分として含有することを特徴とする利
尿または降圧剤。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素ま
たはハロゲンを意味する）で示されるキナゾリン誘導体またはその医薬として許容
される塩を有効成分として含有することを特徴とする利
尿剤。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３はそれぞれ水素ま
たはハロゲンを意味する）で示されるキナゾリン誘導体またはその医薬として許容
される塩を有効成分として含有することを特徴とする降
圧剤。