JPH01308275A - チオホルムアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な治療学的に有用なチオポルムアミド誘
導体、それらの製造方法およびそれらを含有する製薬学
的組成物に関する。

本発明の新規なチオホルムアミド誘導体は、−般式（Ｉ
）： 式中、 Ｒは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルギル基、好ましくはメチルを表わし、 Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を表わし、 Ｙは原子価結合またはエチレン基または好ましくけメチ
レン基を表わし、そして ｎは０または好ましくは整数１を表わす、のチオホルム
アルデヒド誘導体、その生前駆体およびその製薬学的に
許容されうる塩である。

基Ａｒは、好ましくは３位置および／または５位置にお
いて、電子吸引基、例えば、シアノ、二１・口、）・リ
フルオロメチル、カルバモイル、カルボキシ、Ｃ２−Ｃ
５−アルカノイノ呟Ｃ２−Ｃ５−アルコキシカルボニル
またはＣ，−Ｃ，−アルキルスルホニル基またはフッ素
、塩素、臭素の原子で置換されており、そしてさらに１
または２以」二のハロゲン原子、ｃ、−Ｃ，−アルキル
またはＣ６−Ｃ７２−アリール（例えば、フェニル）基
で置換されていてもよく、あるいは基Ａｒは１または２
以上のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ，−アルキルまたはＣ６
−Ｃ１□−アリール（例えは、フェニル）基で置換され
ることかできるか、あるいは置換基と一緒になって縮合
環、例えば、２−ナフチル基を形成する。

基Ａｒｔ：Ｊ、例え１ｉ、フェニル、４−クロｌニア７
エ二ル、４−フェニルフェニル、３−トリフルオロメチ
ルフェニル、３−フルオロフェニル、３−ンアノフェニ
ル、３−カルバモイルフェニル、３゜４−ジクロロフェ
ニル、３．５−ジクロロフェニルまたは２−ナフチル基
を表わすことかできる。

環のイオウ原子上の酸素原子の存在は分子において非対
称をつくり、これは、隣接する不斉炭素原子と関連して
、４つの立体異性体を生成し、これらは、必要に応して
、２つのラセミ体の対に分割することがてきる。一般式
（Ｉ　Ｉ）　　・ム 式中、Ｒ，ＡＩ−およびＹは前に定義したとおりである
、 のラセミ体の対およびその対掌体、ずなわち、スルホキ
シド基の酸素原子か基−ＣＳ　Ｎ　ＨＲに関して１−ラ
ンス位置にある化合物は好ましい。さらに、ある場合に
おいて、置換基Ｒ１寸立体異性を構成する。すへてのこ
のような形態は本発明に包含される。

ｎが０を表わす一般式ＣＩ）の化合物は、生体内で、ｎ
が１を表わす一般式（Ｉ）の対応する化合物に転化し、
それゆえ、好ましい生前駆体である。

表現「製薬学的に許容されうる生前駆体」とは、この明
細書において使用するとき、生体内で一般式（Ｉ）の化
合物に転化される化合物を意味する。

一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、次の通りである： Ａ　（±）−トランス−Ｎ−メチル−２−フェニルテ１
−ラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド−１−オ
キシド Ｂ　（±）−１・ランス−２−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−メチルテトラヒドロチオピラン−２−カルボチオ
アミ＋ニー＋−オキシド Ｃ（±）−トランス−Ｎ−メチル−２−（３−トリフル
オロメチルフエニル）テトラヒドロチオピラン−２−カ
ルボチオアミド−１−オキノドＤ　（±）−）・ランス
−Ｎ−メチル−２−（２−ナフチル）テトラヒドロチオ
ピラン−２−カルボチオアミド−１−オキシド Ｅ　（±）−トランス−２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−メチルフェニルテトラヒドロチオピラン−２
−カルボチオアミド−１−オキシド Ｆ　（±）−トランス−Ｎ−メチル−２−（４−フェニ
ルフェニル）デー・ジヒドロチオピラン−２−カルボチ
オアミド−１−オキシド Ｇ　（±）−１−ランス−２−（３−ンアノフェニル）
−Ｎ−メチルテトラヒドロチオピラン−２−カルボチオ
アミド−１−オキシド Ｈ（±）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
チルテトラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド ■　　（±）−トランス−２−（３−力ルバモイルフェ
ニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロチオピラソー２−カル
ボデオアミド−１−オキシドＪ（±）−Ｎ−メチル−２
−フェニルテトラヒドロチオフェン−２−カルボチオア
ミドＫ　（±）−Ｎ−メチル−２−フェニルテトラヒド
ロチオフェン−２−カルボチオアミド−１−オキシド Ｌ　（±）−トランス−２−（３−フルオロフェニル）
−Ｎ−メチルテトラヒドロチオピラン−２−カルボチオ
アミド−１−オキシド Ｍ　（±）−トランス−２−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−メチルフェニルテトラヒドロチオピラン−２
−カルボチオアミド−１−オキシド ならびにそれらの対掌体およびジアステレオマーの形態
。

文字Ａ−Ｍは、この明細書、例えば、表および実施例に
おいて、参照を容易とするために化合物に割当てる。

これらの化合物は、価値ある薬理学的性質、とくに次の
ものに関連する疾患の処置および／または予防にお（す
る実用性を表示する性質を有する：（Ｉ）高血圧および
他の心臓疾患、例えは、充血性心臓不全、およＵ−組織
の虚血に関連する状態、例えは、アンキナ、末梢血管の
病気および脳血管性病気を包含する脈管の平滑筋の収縮
、（２）可逆的気道の閉塞および喘息を包含する気道の
平滑筋の収縮、および （３）消化性潰瘍、刺激反応性腸症候群および憩室の病
気、刺激反応性膀胱症候群および早産を包含する、胃腸
管、膀胱および子宮の平滑筋の収縮。　これらの化合物
は、また、局所的適用による男性型禿頭症に関連する抜
は毛の防止において実用性を有する。

例え１」、一般式（Ｉ）の化合物を次の試験に付しｊこ
− 東箕ｙ−μｓ進ａシ町件暎茗峯 使用した試験方法は、血管緊張低下活性を鑑別するウィ
ンスロー（Ｗｉｎｓｌｏｗ）ら［三１−ロピブ′ンンヤ
ーナル・オフ・ファーマコロソー（Ｅｕｒ。

Ｊ、Ｐｈａｍａｃｏ、）、１３ｊ、２１９−２２８（］
！１８６）］　およＵノノラキ（Ｉ（ａｌ−、−Ｉｋｌ
）　［””Ｓ□−ナル・オフ・ファーマコロシカル・メ
ソソズ（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｍｅｔｈｏｄｓ）、
上−斉、１−２１．（Ｉ９８７）］　によって記載され
た方法を応用した。

嫉茎−Ａ。

胸動脈をラットかも取り出し、そして内皮から剥離した
横方向の細片をクレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液を含存する
浴中に懸垂した。張力を記録し、そしてこの浸漬浴に２
（〕ミリモルのＫ　”　（カリウムイオン）を添加する
ことによって収縮を誘発した。試験化合物をこの浴に、
増大する累積濃度の溶液とじ一〇添加した。■く“誘発
収縮を９０％たけ減少した試験化合物の浸漬浴中の濃度
を決定し、そして有効濃度（ＥＣ，。）（μモル）で表
わし、表■に記載する。

Ｋｕ阜： 主贅旦−／＝　ラソｈ　Ｏ’＋’＄ＪＪ脈」聯Ｋ　”の
」舷青簿率−刺２＝１１− 工μｍ醇こ扛−（享Ｊ〔−舛−ｒＮ−ｐ−昏作この試験
方法は試験Ａと同一であるが、たたし収縮は６０ミリモ
ルのに’を浸漬浴中に添加することによって誘発した。

試験化合物の溶液の累積添加を実施し、そしてＫ　”誘
発収縮を９０％だけ減少する洛中の濃度は化合物Ｃおよ
びＧについて３０μモルより大きく、そして化合物Ａ、
、Ｂ、ＥおよびＩについて３０μモルよりも非常に太き
かつｌこ。

表１ 化合物　　　　　　　　　　活性　試験ＡＥＣ９ｏμモ
ル Ａ　　　　　　　　　　　　　９．５ ８　　　　　　　　　　　　　２．８ ＣＯ１８ ■ミ　　　　　　　　　　　　　０，３Ｇ　　　　　　
　　　　　　　１．６ Ｔ　　　　　　　　　　　　　　Ｉ２ 一般式（Ｉ）の化合物は、既知の方法、例えば、下に特
定する方法、の応用または適用によって調製することが
できる。用語［既知の方法Ｊとは、この明細書で使用す
るとき、従来使用されているか、あるいは文献に記載さ
れている方法を意味する。

本発明の１つの面に従い、一般式（Ｉ）の化合物は、一
般式（ＩＩＩ）： 式中、Ａｒ、Ｙおよびｎは上に定義した通りである、 の化合物を、無機塩基、例えは、ナＩ・リウムアミトま
たは有機塩基、例えは、カリウム（、ｅｒｔ−ブ）・キ
シドまたは好ましくは有機リチウト誘導体と反応させ、
次いで生成する化合物を、一般式（Ｉ　Ｖ）Ｒ−Ｎ＝Ｃ
＝Ｓ　　　　　　（ＩＶ） 式中Ｒは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキル基を表わす、のインチオシアイ・−ト
と反応させることによって調製できる。

とくに適当である有機リチウム誘導体は、好ましくは不
活性有機溶媒、例えは、ヘキサン中に溶解した、アルキ
ルリチウム化合物、例えは、ブヂルリチウムおよびイソ
プロピルリチウムまたはフェニルリチルム、あるいはリ
チウムアミド、例えは、リチウムジエチルアミドまたは
りヂウムジイソプロピルアミドである。

この反応は、一般に、無水不活性有機溶媒、例えば、テ
トラヒドロフランまたはへキサメチルホスホルアミド、
またはこれらの溶媒の混合物中において、−８０℃〜Ｏ
℃で、好ましくは不活性雰囲気中において実施する。

本発明の１つの面によれは、ｎがＯを表わす一般式（Ｉ
）の化合物は、ｎかｌを表わす一般式（Ｉ）の化合物を
還元することによって調製できる。

この還元は、一般に、無水不活性有機溶媒、例えは、塩
化メチレン中で一２０°Ｃ〜→−５０°Ｃにおいて五硫
化リンを使用して実施する。

本発明の１つの面によれは、一般式（Ｉ　Ｉ）の化合物
は、ｎが０を表わす一般式（Ｉ）の化合物の環イオウ原
子を電気化学的に酸化することによって調製することが
でき、ここで酸化は水含量が高い電解液中で、ＰＨ７〜
７．５において、電気化学的方法によってハロケンイオ
ンＸ−からその場で得られる特定の酸化剤Ｘ＋の存在下
にＸ−の酸化電位に近い印加電極電位において、欧州特
許明細書第１３５６３８号に記載される方法に類似する
方法で実施する。

酸化剤Ｘ“を生成するために、アルカリ金属ヨウ化物、
例えば、ヨウ化カリウム、またはハロゲン化アンモニウ
ム、例えば、ヨウ化アンモニウム、ヨウ化トリエチル−
〇−プロピルアンモニウムまたは臭化テトラエチルアン
モニウム、またはヨウ化アリール、例えば、ヨウ化フェ
ニルを使用することができ、この反応は飽和カロメル参
照電極に関して０．６〜０．８ｖの印加電極電位におい
て実施する。

酸化を実施する電極は、一般に、次の成分から一１６＝ 成るニ ー　酸化すべき一般式（Ｉ）のサルファイドを溶解でき
る水と混和性の有機溶媒、例えば、アセトニトリルまた
はアルコール、例えば、メタノールまたはエタノール、 −蒸留水または脱イオン水、および −　ｐＨ７の水性緩衝液、一般に、リン酸水素アンモニ
ウムおよびリン酸二水素アンモニウムの０．１モルの水
溶液の混合物。

水および有機溶媒の相対的比率は、酸化すべき一般式（
Ｉ）のサルファイドの水中の可溶性に依存する。電解液
中の水の合計の百分率は、１０〜９９重量％の間で変化
することができ、好ましくは４０〜８０重量％である。

本発明の１つの面によれば、一般式（ｊ）のチオホルム
アミド誘導体は、一般式（Ｖ）：Ｒ−ＮＨ２（Ｖ） 式中Ｒは上に定義した通りである、 のアミンを、一般式（Ｖｌ）： 式中、記号Ａｒ、Ｙおよびｎは上に定義した通りであり
、そしてＲ′は１１〜４個の次素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、またはベンジルまたはカル
ボキシメチル基である、のジチオエステルと反応させる
ことからなる方法によって調製することができる。

一般に、この反応は、過剰量の一般式（Ｖ）のアミンを
使用して、溶媒なしでまたは有機溶媒、例えば、芳香族
炭化水素、エーテルまたは低分子量のアルコーノ呟また
はこれらの溶媒の混合物中で、２０〜１３０°Ｃの温度
において、必要に応じて加圧下に実施する。

反応の間に生成するチオールは、チオール受容体、例え
ば、塩化水銀を使用して、重金属塩の形態で固定するこ
とがとくに有利である。

一般式（Ｖｌ）のジチオエステルは、次の方法によって
丙ることか−Ｃきる・ （Ｉ）強塩基を一般式（ＩＩＩ）（式中、ＡＲｌＹおよ
びｎは」二に定義した通りである）の複素環式化合物と
反応させ、次いで得られる生成物をンザルフＩイトと、
次いて一般式。

Ｒ′−Ｚ　　　　　　　（ＶＩＩ） 式中、Ｒ′は上に定義した通りであり、そしてＺはハロ
ケン原子、好まし、くけ塩素、臭素またはヨウ素原子、
または反応性エステル基、好ましくけメンルオキシまた
けトンルオキン基を表わす、 の化合物と反応させる。

この反応は、一般に、ヘキサノデルホスポルアミドを一
般に添加しである、ニーデル、例えは、テトラヒドロフ
ラン中におｌ／）で、−２０°Ｃ〜＋５０°Ｃの温度に
おいて実施する。

強塩基としてカリウムＬ　Ｑ　ｒ　Ｌ−ブトキシドを使
用することけ、どくに有利である。

あるい（Ｊ、ｎ″ｌＪ記有機リチウす、誘導体を使用す
ることができる。

一般式（Ｉ　Ｔ　Ｉ）の複素環式化合物（」、次の方法
によって調製することかてきる： （ａ）一般式： ％式％） 式中Ａｒおよびｎは上に定義した通りであり、そしてｍ
は３．４またけ５を表わし、そしてＸはハロゲン原子、
好ましくは塩素または臭素、または反応性エステル基、
好ましくはノシルオキシまたはト／ルオギＶ基を表わす
、 の化合物を環化する。

この反応は、一般に、無水有機溶媒、例えは、テＩ・ラ
ヒト［７フランまたはヘキザメチルホスホルｒミ１−１
またはこれらの溶媒の混合物中で、−２０°Ｃ＋５０°
Ｃの温度において、有機塩基、例えＩＪ、カリウムＬｅ
ｒ１．−ブ］−ギシトの存在下に実施する。

一般に、一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物を単離しないで
一般式（丁Ｔ　Ｉ）の化合物から一般式（Ｖｌ）のジチ
オエステルを調製することが可能である。

この場自において、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を」二
に示した条件下に環化し、少なくとも２当量の有機リグ
〜つｌ、誘導体を使用し、次いて二硫化炭素および一般
式（ＶＴＩ）を上に示した手順に従って反応混合物に添
加する。

ｎ−１である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ａｒ、ｍ
およびＸか上に定義した通りてあり、そしてｎ＝ｏであ
る、一般式（ＶＩＩＩ）のザルファイトを酸化すること
によって得ることかできる。

この酸化は、ヅルファイトをスルホキ７１−に転化する
ために１当量の試薬を使用して実施し、この反応は適当
な溶媒中で実施する。例えは、アセトンまたけ酢酸中の
過酸化水素、水性有機溶媒、例えば、水／エタオールま
たは水／アセ［・ニトリル中のアルカリ金属湯ヨウ素酸
塩、あるいは塩素化炭化水素（例えは、塩化メチレンま
たはンクロロエタン）、酢酸またはこれらの溶媒の混合
物中のベルオキ／カルボン酸（例えは、過酢酸、過安息
香酸、ＩＩＩ−クロロ過安息香酸、ｐ−二１・口過安息
香酸または過フタル酸）を使用することが可能である。

この反応は、一般に、−１０°Ｃ〜＋３０°Ｃ−２０＝ の温度において実施する。

実際に（Ｊ、１１１−クロロ過安息香酸を使用すること
かとくに有利であり、この反応は塩化メグ−ジン中にお
いて約２０°Ｃの温度て実施する。

（ｂ）ｎ＝０である一般式（ＩＩＩ）の化合物を酸化す
る。

この酸化は、ｎ＝１である一般式（ＶＩＩＩ）の化合物
の調製について前述した条件下に実施する。

あるいは、ｎ＝］である一般式（ＶＴ）のジチオエステ
ルを得ることができる・ （２）ｎ−０である一般式（ＶＩ）のジチオエステルを
酸化する。

ｎ＝０である一般式（Ｖｌ）のジチオエステルのこの酸
化は、ｎ−１である一般式（ＶＩＩＴ）の化合物の調製
について前述した条件下に実施する。

前述の方法（Ｉ）および（２）によって得られるｎ＝］
の一般式（ｖｒ）のジチオエステル化合物は、ジアステ
レオマーの混合物の形態て直接使用するか、あるいはこ
れらの異性体の分離（例え１寸、分別結晶化またはクロ
マトグラフィーにより）後に使用することかてきる。

本発明の化合物の合成の間、適当な段階において、置換
基の１または２以上を変化させることか望ましいことか
あり、例えは、Ａｒがカルバモイル基で置換されたフェ
ニル基を表わｔ一般＜（＋）の化合物は、Ａｒかンアノ
基て置換された一般式（Ｉ）の対応する化合物から、こ
のような転化に既知の方法を応用または適用することに
よって、交互に調製することができる。

前述の方法によって得られる一般式（Ｉ）のチオホルム
アミド誘導体は、通常の物理的方法、とくに結晶化また
はクロマ１−グラフィーによって、ことにキラルカラム
を使用して対掌体を分割するように、精製することがで
きる。

一般式（Ｖｌｌｌ）の化合物は、既知の方法によって調
製することかできる。

用語「製薬学的に許容されうる塩」とは、この明細書に
おいて使用するとき、塩を形成できる一般式（ｒ）の親
化合物の有益な製薬学的性質がカチオンに起因する副作
用のために悪化しないように、治療的投与において使用
するとき、カチオンが動物有機体に比較的無毒である塩
を意味する。

次の実施例によって、本発明による化合物の調製を例示
する。

実施例１ 化合物Ａ アルゴン下に無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の
ジイソプロピルアミン（２，１５ｇ）の撹拌中の溶液を
一６０°Ｃに冷却し、そしてヘキサン中のブチルリチウ
ムの溶液（Ｉ，６モル、１３．８４ｍ１）で処理した。

この溶液を２０℃に加温し、この温度において１０分間
撹拌し、次いで−６０００に冷却した。この溶液を５分
の間−６０°Ｃにおいて無水テトラヒドロ７ラン（３５
ｍｌ）中の（±）−２−７エニルテトラヒドロチオピラ
ンーｌ−オキシド（シス／トランス異性体の混合物）（
３゜３６ｇ）の溶液で滴々処理し、そして−６０°Ｃに
おいて１５分間撹拌を続けた。得られる黄色溶液を、５
分観−６０°Ｃにおいて、無水テトラヒドロフラン（２
５ｍｌ）のメチルインチオシアオ・−１・（Ｉ，６２ｇ
）の溶液で滴々処理し、そして撹拌を一６０°Ｃにおい
て２３時間続けた。

この反応混合物を水（４５ｍｌ）および酢酸エチル（４
５ｍｌ）で処理し、０°Ｃに放温し、この温度に１８時
間保持し、その間無色の固体が結晶化した。この固体を
ろ過により分離し、そしてエタノールから再結晶化する
と、（±）−トランス−Ｎ−メチル−２−フエニルテト
ラヒＦロチオピラン−２−カルボチオアミド−１−オキ
シド、無色の結晶（］、２２５ｇ、融点２４．１−２４
３°Ｃ１が得られた。

実施例２ 化合物Ｂ’−Ｆ アルゴン下に無水テトラヒ１−ロフラン（４０ｍｌ）中
の（±）−２−（４−クロロフェニル）テトラヒ１へロ
ヂオピランー１−オキシド（シス／トランス異性体の混
合物）の溶液を、ヘキサン中のブチルリチウムの溶液（
Ｉ６モル、９，３８ンＬ）で、−６０℃において５分間
部々処理した。−６０°Ｃにおいて３０分間撹拌し、次
いでこの温度において、無水テトラヒドロフラン（２０
ｍｌ）中のメチルイソチオシアネート（Ｉ，１０ｇ）の
溶液で処理した。この反応混合物を０°Ｃに放温し、そ
してこの温度において２時間撹拌した。

この反応混合物を水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（Ｉ
５ｍｌ）で処理した。有機層を分離し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、そして蒸発させた。残留する淡黄色の固体
を１−ルエンと共に摩砕すると、（±）−トランス−２
−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロチ
オピラン−２−カルボチオアミド−Ｉ−オキシド、無色
の固体（０゜７７　ｇ’）　、融点２３８−２３９°Ｃ
１が得られた。

上に記載する方法に類似する方法に従うが、（±）−２
−（４−クロロフェニル）テトラヒドロチオピラン−１
−オキシド（シス／１−ランス異性体の混合物）の代わ
りに適当なテトラヒドロチオピラン−１−オキシドを使
用すると、次の化合物が調製された： （：＋：）−２−（３−１−リフルオロメチルフェニル
ス／　ｌ−ランス異性体の混合物）から、酢酸エチルと
共に摩砕することによる精製後、（±）−トランス−Ｎ
−メチル−２−（Ｉ−トリフルオロメチルフェニル）テ
］・ラヒトロチオピランー２ーカルボデオアミド−１−
オキシド、無色の固体、融点２１Ｃ＞２］２°Ｃ。

（±）−２−　（２−ノーフチル）テトラヒドロチオピ
ラン−１−オキソＦ　（シス／［・ランス異性体の混合
物）から、トルエンと共に摩砕することによる１Ｒ　製
後、（±）−トランス−Ｎ−メチル−２−（２−ナフチ
ル）テトラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド−
１−オギント、無色の固体、融点２４０−２４２°Ｃ。

（±）　−２−　（３．４−／クロロフェニル）−Ｎ−
メチルフェニルテトラヒドロチオピラン−２−カルボチ
オアミド−１−オキシド（ンス／トランス異性体の混合
物から、トルエンと共に摩砕することによる精製後、（
±）　−　トラ７７、−２　−（３．４−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ−メチルフェニルテトラヒドロチオピラン−
２−カルボチオアミｉ−＝１−オキンＩＳ、無色の固体
、融点２３９−２４０’Ｃ！。

（±）−１−　（４−フェニルフェニルヒ］・ロヂオピ
ランー１ーオキシド（シス／トランス異性体の混合物か
ら、アセトンと共に摩砕することによる精製、およびエ
タノール／ジメチルポルムアミドからの再結晶化後、（
±）−１〜ランス−↑マーメチルー１−（４−フェニル
フェニル）デトラヒドロヂオピランー２ーカルボデオア
ミド＝１−オキシド、無色の固体、融点２３５−２３６
°Ｃｏ反応混合物を水（２００ｍｌ）で処理し、そして
塩化メチレン（２　Ｘ　２　０　０ｍｌ）で抽出するこ
とによって仕」二げた。−緒にした抽出液を硫酸マグ不
ソウムで乾燥し、そして蒸発させた。

衷１１ 止介葡−９ アルゴン下に無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）およ
びヘギザメチルホスホルアミド（２０ｍ１．）中の（±
）−２−　（３−／アノフェニル）テトラヒドロチオピ
ラン−１−オキシド（シス／トランス異性体の混合物）
（２ｇ）の溶液を、−７５°Ｃにおいて、ヘギザン中の
メチルリチウムの溶液（Ｉ６モル、７．３２ｍｌ）の溶
液で嫡々処理した。得られる暗赤色／褐色の溶液を一７
５°Ｃにおいてさらに１時間撹拌し、次いて一６０°Ｃ
において無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のメチ
ルインチオンアイ＝　−　１−　（０　、　８　４ｇ）
の溶液を滴々添加した。この反応混合物を周囲温度に放
温し、そしてこの温度において１８時間撹拌した。

この反応混合物を飽和塩類溶液（２０ｍｌ）で処理し、
そして層を分離した。水性層を酢酸エチル（５０ｍｌ）
で抽出し、そして−緒にした有機層を飽和塩類溶液（５
０ｍ＋）て洗浄し、真空濃縮すると暗褐色油が得られた
。この油を中程度の圧力の液体クロマトグラフィーにか
け、酢酸エチル中ノ５％のメタノールで溶離した。得ら
れる（±）−トランス−２−（３−ンアノフェニル）−
Ｎ−メチルテトラヒドロチオピラン−２−カルボチオア
ミド−１−オキシドを、インプロパツールから再結晶化
すると、クリーム色固体（０．９ｇ）、融点２２７−２
２８°Ｃ１か得られた。

犬等ｕｉ 化合物Ｈ 乾燥塩化メチレン（７０ｍｌ）中の（±）−２−（３．
４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロチオ
ピラン−２−カルボチオアミｒーー１ーオギシドの懸濁
液を、五中華リン（］、、３３２ｇて処理し、そして室
温において２時間撹拌した。

この混合物をろ過し、そしてろ液を蒸発させると、無色
の油か得られた。この油をシリカのクロマトグラフィー
により精製し、トルエンで溶離すると、無色結晶（Ｉ．
ｏＩｇ）が得られた。この固体をシクロヘキザンから再
結晶化すると、（±）−２−（３．４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−メチルテトラビトロチオピラン−２−カルボ
チオアミド（０．７０ｇ）か、無色の結晶、融点１１６
−１１７°Ｃ１　として得られた。

参考例１ アルゴン下に無水テ［・ラヒドロ７ラン（２０ｍｌ）中
のカリウムｔｅｒＩ−ブトキント（５，２６ｇ）の溶液
を、１０〜１５°Ｃにおいて２０分間、無水テトラヒド
ロフラン（２０ｍｌ）中の（±）−（４−クロロブチル
）スルフィニルメチルベンゼン（５゜４ｇ）の溶液で処
理した。室温において１時間撹拌した。

反応混合物を水（Ｉ００ｍｌ）で希釈し、そして塩化メ
チレン（３Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。−緒にした抽出液
を水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして蒸発させた（４５°Ｃ／１０闘Ｈｇ）。残
留物固体を乾燥（４５°Ｃ／８゜４ｍｍＨｇ）するど、
（±）−２−７エニルテトラヒドロチオピランー１−オ
キシド（シス／トランス異性体の混合物）、無色の固体
（４，１］、ｇ。

９０％）、融点１．　］　８−　］、　２０°Ｃ１が得
られた。

前述の方法に類似する方法に従うが、（±）−（４−ク
ロロブデル）スルフィニルメチルベンゼンの代わりに適
当な置換１−［（４−クロロフェニル）スルフィニルメ
チル］ベンゼンヲ使用スルと、次の化合物が調製された
： （±）−４−クロロ−１−［（４−クロロブチル）スル
フィニルメチルベンゼンから、（±）−２−（４−クロ
ロフェニル）テトラヒドロチオピラン−１−オキシド（
シス／トランス異性体の混合物）、無色の固体、融点１
１６−１４１’ｏ。

（±）−１−［（４１０ロブチル）スルフィニルメチル
］−：３−１−リフルオロメチルベンゼンから、シリカ
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エ
チル／メタノール：９／ｌで溶離後、（±）−２−（：
３−）リフルオロメチルフェニル）テトラヒドロチオピ
ラン−１−オキシド（シス／トランス異性体の混合物）
、無色の固体、融点１０８−１１９°Ｃ０ （±’）−２−［（４−クロロブチル）スルフィニルメ
チル］ナフタレンから、シリカのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製し、酢酸エチル／メタノール＝９／
ｌで溶離後、（±）−２−（２＝ナフチル）テトラヒド
ロチオピラン−１−オキシド（シス／トランス異性体の
混合物）、無色の３２一 固体、融点１３１−１４０°Ｃ０ （±）−１−［（４−クロロブチル）スルフィニルメチ
ル］−３，４−ジクロロベンゼンから、シリカのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／メ
タノール：９５１５で溶離後、（±）−２−（３，４−
ジクロロフェニル）テ１−ラヒ１−ロチオピランー１−
オキシド（シス／トランス異性体の混合物）、無色の固
体、融点１０４−１０６°Ｃ０ （±）−１−［（４−クロロブチル）スルフィニルメチ
ル］−４−フェニルベンゼンから、（±）−２−（４−
フェニルフェニル）テトラヒドロチオピラン−１−オキ
シド（シス／１ヘランス異性体の混合物）、淡黄色の固
体、融点１５５−１５８０Ｃ６ （±）−３−ンアノー］−［（’４−クロロブチル）ス
ルフィニルメチル１ヘンセンから、（±）−２−（３−
７アノフエニル）テトラヒドロチオピラン−１−オキシ
ド（シス／トランス異性体の混合物）、無色の固体、融
点１１６−１１７°Ｃ０参考例２ 水（２５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（’１．６９ｇ）
の溶液を、塩化ペンジルチオクロニウム（８゜５１ｇ）
で処理し、そして７０°Ｃで２０分間撹拌した。この溶
液を２０°Ｃに冷却し、水（５ｍｌ）中の水酸化すｌ・
リウム（２，０２ｇ）の溶液で処理シ、次いでｌ−ブロ
モ−４−クロロブタン（７゜２０ｇ）で処理した。室温
において１８時間撹拌した。

この混合物を塩化メチレン（２Ｘ　Ｉ　Ｏ０ｍ１）で抽
出した。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして蒸発させると、粗製の（４−クロロフェニル
）チオメチルベンゼン、無色の油（９，０ｇ）が得られ
た。

塩化メチレン（８８ｍｌ）中のこの粗製サルファイド（
９゜Ｏｇ）の溶液を、塩化メチレン（８８ｍｌ）中の８
５％のｍ−クロロ過安息香酸（９，０２ｇ）の溶液で、
２°Ｃにおいて２時間部前処理した。２０°Ｃにおいて
１時間撹拌した。さらに、塩化メチレン（９ｍｌ）中の
８５％のｍ−クロロ過安息香酸（０，９０ｇ）で処理し
、そして２０°Ｃにおいて１８時間撹拌した。

この反応混合物を飽和重炭酸すトリウム溶液（３Ｘ３５
ｍｌ）およυ飽和塩化ナトリウム溶液（３Ｘ３５ｍｌ）
で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て蒸発した。残留固体（！、ｌ　。

６ｇ）を７リカケルのフラッシュクロマ１−クラフィー
で精製し、酢酸エチル／メタノール、９５１５で溶離ス
ると、（±）−２−（４−クロロフェニル）スルフィニ
ルメチルヘンセン、無色の固体（５，４ｇ、５６５）、
融点４８−５０°Ｃ１が得ら　れ　プこ　。

劃＊−？ｌ１３ 塩化メブレン（５０ｍｌ）中の４−クロロ−１−［（４
−クロロブチル）グオメチル］ヘンセン（５，０ｇ）の
溶液を、０°Ｃにおい−Ｃ１時間、塩化メグ−レン（５
０ｍｌ）中のｍ−クロ［１過安息香酸（３，４５ｇ）の
溶液で処理した。

この反応混合物を飽和重炭酸−１ｌ−）・ｌ）つｌ、溶
液（３Ｘ　５０ｍ１）および飽和ブライン（３Ｘ　５０
ｍ１）て洗浄し、硫酸マグネシウム−Ｃ乾燥しそして蒸
発させた。残留油をンリカの７ランンククロマトグラフ
イーにより精製し、酢酸エグ−ル／メタノール・９１５
／２１５で溶離すると、４−クロロ−１・−［（４−ク
ロロブデル）スルフィニルメチル］・＼ンゼン（４，４
２ｇ、８３％）、融点５６−５８°Ｃ１か得られた。

前述の方法に類似する方法に従うが、４−クロロ−１−
［（４−クロロブデル）チオメチル１ヘンセンの代わり
に適当な置換ｉ［（４−クロロブデル）チオメチル１ヘ
ンゼンーを使用すると、次の化合物が調製された： １−［（４−タロロブデル）ヂオメチル］−３−トリフ
ルオロメヂルベンゼンから、フラッシュクロマＩ・グラ
フィーによる精製を省略して、（±）−２−（４−クロ
ロブチル）スルフィニルメチル］−３−トリフルオロメ
チルヘンセン、無色の油、か得られｌ−０ ２−［（４−クロロブチル）チオメチル１ナフタレンか
ら、シリツノゲルのフラッシュクロマｌ−グラフイーに
より精製し、酢酸エチル／メタノール。

９５１５て溶離した後、（±）−２−［（４−クロロブ
デル）スルフィニルメグ−ル］ナフタレン、無色の固体
、融点８８−９０°Ｃ１か得られた。

１−［（４−クロロブチル）チオメチル］−３゜４−ジ
クロロヘンセンから、フラッンユクロマトグラフィーに
よる精製を省略して、（±）−２−（４−−クロロブチ
ル）スルフィニルメチル］　−３゜４−ジクロロヘンセ
ン、無色の固体、融点４７−４９°Ｃ１か得られた。

１−［（４−クロロブチル）チオメチル１−４−フェニ
ルヘセンから、ンリカケルのフランンコクロマトグラフ
ィーにより精製し、酢酸エチル／メタノール　９５１５
て溶離した後、（±）−１−［（４−１０ロフチル）ス
ルフィニルメチル１−４−フェニルヘンセン、無色の固
体、融点１２］−１２２°Ｃ１か得られた。

３−シアノ−１−［（４−クロロブチル）チオメチル］
へセンから、／リッツケルの７ランンユクロマトグラフ
イーにより精製し、酢酸エチル／メタノール・９５１５
で溶離した後、（±）−３−シアノ−１−［（４−クロ
ロブデル）スルフィニルメチル］ベンゼン、無色の油、
か得られた。

参考例４ アルゴン下に水（２，０ｇ）中の水酸化す［・リウムん
溶液を、塩化４−タロロベンジルヂオクロニウム（Ｉ１
，８６ｇ）で処理し、そして７０°Ｃで２０分間撹拌す
る。転相触媒のトリス（３，６−シオキザヘプチル）ア
ミン（ＴＤＡ−１）（５滴）を添加し、そして７０’Ｏ
で２時間加熱した。

この混合物を２０’Ｏに冷却し、そして水（Ｉ０ｍｌ）
中の水酸化す［・リウム（２，４ｇ）の溶液で処理し、
次いで１−ブロモ−４−クロロブタン（８７５ｇ）で処
理した。室温で１８時間撹拌した。

この反応混合物を塩化ノチレン（３Ｘ７５ｍｌ）で抽出
した。−緒にした抽出液を水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発（４５°Ｃ／
　Ｉ　ＯｍｍＨｇ）させると、４−クロロ−１−［（４
−クロロブチル）チオメチル１ヘンセン、無色の油（Ｉ
１，０３ｇ）、か得られた。

参考例５ 無水メタノール（５０ｍｌ）中のナトリウム（Ｉ゜０４
ｇ）の溶液を、３−トリフルオロメチルベンンルメル力
ブタン（８，７ｇ）で処理し、そして、３０分間アルゴ
ン下に室温において、無水メタノール（５０ｍｌ）中の
１−ブロモ−４−クロロブタン（７，７５ｇ）の溶液に
添加した。室温において１５分間撹拌した。

この溶液を真空蒸発させた。残留物を水（６０ｍｌ）で
処理し、そして塩化メチレン（３Ｘ２５Ｉη１）で抽出
した。−緒にした抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして蒸発すると、ｌ−［（４−クロロブデル）チオメ
チル］　−３＝トリフルオロメチルベンゼン、淡黄色油
、（Ｉ２，４ｇ、９７％）か得られた。

前述の方法に類似する方法に従うか、３−トリフルオロ
メチルベンゼンの代わりに適当なメルカプタンを使用す
ることによって、次の化合物が調製された： ２−ナフチルメチルチオールから、２−［（４−クロロ
ブデル）チオメチル］ナフタレン、無色の固体。

３．４−ジクロロベンンルメル力ブタンから、■−［４
−クロロブチル）チオメチル］　−３，、４−ジクロロ
ベンゼン、淡黄色の油。

４−フェニルベジルメル力ブタンかう、ｌ−［（４−ク
ロロブチル）チオメチル］−４〜フェニルベンゼン、黄
色油。

参考例６ α−ブロモ−ｍ−トルオニトリル（５０ｇ）およびチオ
尿素（２２，８ｇ）をエタノール（３００ｍ１）中で１
．５時間還流加熱した。水中で冷却後、チオクロニウム
塩を集めた（６０　ｇ）。

チオクロ”ニウム塩を水（２５０ｍｌ）中に懸濁させ、
そして水酸化ナトリウム（Ｉ８ｇ）で処理し、そして７
０°Ｃて１時間撹拌した。はとんど透明の溶液を室温に
冷却し、そしてｌ−ブロモ−４−クロロブタン（３７，
７ｇ）を添加し、そしてこの混合物を１８時間撹拌した
。この混合物をジクロロメタン（３Ｘ１００ｍｌ）で抽
出した。有機抽出液を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして蒸発すると、３−シアノ−１−［
（４−クロロブチル）チオメチル］ベンゼン（５２ｇ）
か淡黄色油として得られた。

実施例５ 化合物Ｉ ＩＮの水性水酸化ナトリウム溶液（４ｒｎｌ）中の（±
）−トランス−２−（３−シアノフェニル）−Ｎ−メチ
ルテトラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド−１
〜オキシド（Ｉｇ）の懸濁液を、８０°Ｃに、撹拌しな
がら一夜加温した。この懸濁液を冷却し、２Ｎ塩酸で中
和し、そして白色固体を集めると、（±）−トランス−
２−（３−カルバモイルフェニル）−Ｎ−メチルテトラ
ヒドロチオピラン−２−カルボチオアミド−１−オキシ
ド、０．１ｇｓ融点２２５−２２６°Ｃ１が得られた。

元素分析：　Ｃ＋＊Ｈ＋ａＮ　ｚｏ　２Ｓ　２計算Ｍ：
Ｃ１５４，２；Ｈ１５，８；　Ｎ、９．０　；Ｓ、２．
０．６％。

実測値：Ｃ，５４，２；Ｈ，５，９；Ｎ、８．７　；３
１２１．０％。

実施例６ 化合物Ｊ アルゴンの雰囲気中でヘキサン中のｎ−ブチルリチウム
の１．６モルの溶液の１３５ｃｃに、約−６０℃におい
て１０分かけて、無水へキサメチルリン酸トリアミドお
よび無水テトラヒドロフラン（４７：５３　　ｖ／ｖ）
の混合物の１２５ｃｃ中の２２ｇのジイソプロピルアミ
ンの溶液を滴々添加し、そしてこの混合物を５分間撹拌
した。次いで、２０分かけて、無水へキサメチルリン酸
トリアミドおよび無水テトラヒドロフラン（４７：５３
　　ｖ／ｖ）の混合物の１２５ｃｃ中の２８ｇの２−フ
ェニルテトラヒドロチオフェンの溶液を滴々添加し、そ
してこの混合物を１０分間撹拌した。次いで、１５分か
けて、無水へキサメチルリン酸トリアミドおよび無水テ
１へラヒドロフラン（４７：５３　　ｖ／ｖ）の混合物
の６２ｃｃ中の１８．３ｇのメチノドインチオシアネー
トの溶液を嫡々添加し、そしてこの混合物を同じ温度で
最初に４５分間撹拌し、次いて１時間、＋１５°Ｃに温
度を漸進的に増加させた。最後に、６００ｃｃの蒸留水
およＵ　６００　ｃ　ｃの酢酸エチルを添加した。

分離後、有機相を順次に６００ｃｃの蒸留水、２５０ｃ
ｃのＩＮ塩酸の水溶液、２Ｘ６００ｃｃの蒸留水で洗浄
し、次いで無水硫酸すトリウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧（Ｉ５ｍｌｌｌＨｇ；　２ｋＰａ）下に４５°Ｃ
において濃縮した。得られた生成物（３７，５ｇ）を１
００ｃｃの沸騰するエタノール中に溶解し、そしてこの
ようにして得られた溶液に活性炭を添加した：次いて、
この溶液を濾過し、冷却し、そして約２０°Ｃの温度に
おいて２時間放置した。形成した結晶を濾過によって分
離し、１５ｃｃのエタノールで洗浄し、次いで２×２０
ＣＣのジイソプロピルオキ／トて洗浄し、そして減圧（
Ｉ５ｍｍＨｇ　；　２１り丁）　ａ　）下に２０°Ｃに
おいて乾燥した。得られた生成物（Ｉ７，７ｇ）を１．
３ｇの前に調製した同一生成物と同一条件下に混合し、
次いて７Ｑｃｃの沸騰するエタノール中に溶解した。こ
のようにして得られた溶液に活性炭を添加した；次いて
、この溶液を熱時濾過し、冷却し、そして約５°Ｃの温
度において１時間放置した。形成した結晶を濾過によっ
て分離し、１０ＣＣのエタノールて洗浄し、２Ｘ２０Ｃ
Ｃのシイソプロピルオキンドで洗浄し、そして減圧（］
　ｍｍＨｇ；　０　、　　］　３　ｋ　Ｐ　ａ　）下に
５３°Ｃにおいて乾燥した。このようにして、１５．５
ｇのＮ−メチル−２−７エニルテトラヒトロチオフエン
ールボチオアミド、融点１１３°Ｃ、が得られｌ−。

実籏Ｊ 狙澄ー掬ー玉 アルゴンの雰囲気中でベキリーン中のｎ−プチルリヂウ
ムの１．６モルの溶液の９７．５ｃｃに、約−６０°Ｃ
において１５分かｌ−Ｊて、無水へキー１ツメチルリン
酸ｌ・リアミドおよび無水デＩ・う１ごｌ・ロフラン（
４７：５３　　ｖ／ｖ）の混合物の９０ｃｃ中の１６ｇ
のジインプロピルアミンの溶液を滴々添加し、そしてこ
の混合物を１０分間撹拌する。

次いて、１５分かけて、無水へギザメチルリン酸ｌ・リ
アミドおよび無水テトラヒドロフラン５３　　ｖ／ｖ）
の混合物の９０ｃｃ中の２２．５ｇの２−フェニルテト
ラヒドロチオフェン−１−オギシトの溶液を滴々添加し
、そしてこの混合物を２０分間撹拌する。次いて、１５
分かけて、無水へギザメチルリン酸Ｉ・リアミ１−およ
び無水テ）・ラヒトロフラン（／］　７　：　５　３　
　ｖ／ｖ）の混合物の５５ｃｃ中の１３　６ｇのメチル
イソヂオシ不−　１−の溶液を滴々添加し、そしてこの
混合物を２時間分間撹拌し、温度を２０°Ｃに漸進的に
増加させる。この反応混合物を４５０ｃｃの蒸留水およ
び２２５ｃｃの酢酸エチルで取る。形成した結晶を濾過
によって分離し、２Ｘ３０ｃｃの酢酸エチルで、３０ｃ
ｃのジインプロピルオキシ１−て洗浄し、そして減圧（
Ｉ５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）下に２０°Ｃで乾燥した。こ
うして、１６　　３ｇの最初のハツチか得られる。濾液
を分離し、有機相を３Ｘ５０ｃｃの蒸留水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（　１
　５　ｍｍｌ−１　ｇ　；２　ｋ　Ｐ　ａ．　）下に５
０″Ｃで濃縮乾固した。３０ｃｃの酢酸エグ−ルを得ら
れた生成物に添加し、そして形成した結晶を濾過によっ
て分離し、２Ｘ５ＣＣのシイソプロビルオキシドで洗浄
し、そして減圧（　１　５　ｍ　ｍ　Ｈ　ｇ　；　２　
ｋ　Ｐ　ａ　）下に２０′Ｃで乾燥する。こうして、１
ｇの第２ハンチが得られる。両方のパンチ（Ｉ７．３）
を０．７ｇの同一条件下に前に調製した同一生成物と混
合し、そして５００ｃｃの沸騰するエタノール中に溶解
する。活性炭をこのようにして得られた溶液に添加する
：この溶液を熱時濾過し、次いで１５時間約５°Ｃの温
度において放置する。形成した結晶を濾過ににっで分離
し、２０ｃｃの酢酸エチルで、２Ｘ２５ｃｃのシイソプ
ロピルオギシトで洗浄し、そして減圧（ＩｍｍＨｇ　；
　Ｏ．１　３ｋＰａ）下に５０’Ｏで乾燥する。こうし
て、１５ｇのＮ−メチル−２−フェニルテトラヒドロチ
オフェン−２−カルボチオアミ１−ー１ーオギシド、融
点２３６°Ｃ、か得られる。

２−フェニルテトラヒドロチオフェン−キンドは、次の
ようにして調製できる．約２０°Ｃの温度に維持した１
５５０ｃｃの塩化ノヂレン中の２５．４ｇの２−７エニ
ルテ１〜ラヒｌ−口チオ７工ンの溶液に、４５分かけて
、６３０ｃｃの塩化メチレン中の３１８ｇのメタ−りロ
ロ過安息香酸８５％の溶液を嫡々添加する。この混合物
を同一温度において１８時間撹拌し、次いで１５０ｃｃ
の水中の１５．５ｇの炭酸水素ナトリウムの溶液を滴々
添加し、そしてガスがそれ以上発生しなくなるまで撹拌
する。次いで、この混合物を分離する：有機相を３Ｘ１
００ｃｃの蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し、そして減圧（Ｉ５ｍ　ｍ　Ｈｇ　；　２　
ｋ　Ｐ　ａ　）下に８０°Ｃで濃縮する。得られる生成
物（３２ｇ）を減圧（０，３ｍｍＨｇ　；　０．０４ｋ
Ｐａ）下に蒸留する。こうして、２０ｇの２−７エニル
テトラヒドロチオフエンー１−オキシ１−１１３６−１
３８°Ｃで蒸留、か得られる。

実施例８ 化合物りおよびＭ 実施例２と同様な方法に従い、次の化合物を調製した： （±）−２−（３−フルオロフェニル ヒドロヂオピランー■ーオキシド（シス／１−ランス異
性体の混合物）から、アセトンと共に摩砕して精製後、
（±）−トランス−２−（３−フルオロフェニル）−Ｎ
−メチルテトラヒドロチオピラン−２−カルボチオアミ
＋−−ｔ−オキシド、無色の固体、融点２２８°Ｃ（分
解）。

（±）　−２−　（３．５−ジクロロフェニル）テトラ
ヒドロチオピラン−１−オキシド（シス／トランス異性
体の混合物）から、エタノールからの再結晶化による精
製後、（±）−トランス−２−（３．５−ジクロロフェ
ニル）−Ｎ−メチルテトラヒドロチオピラン−２−カル
ボチオアミド−１−オキシド、無色の固体、融点２３５
−２３７°Ｃ０参考例７ 参考例１に類似する方法に従い、次の化合物を調製した
： （±）−１−［（４−クロロブチル）スルフイニルメチ
ルコー３ーフルオロベンゼンから、石油エーテル（沸点
６０−８０°Ｃ）と共に摩砕して精製後、（±）−２−
（３−フルオロフェニル）テトラヒトロチオピランー１
−オキシド（シス／トランス異性体の混合物）、無色の
固体、融点９５−９８°Ｃ０ （±）−１−　［（４−クロロブチル）スルフィニルメ
チル］−３．５−ジクロロベンセンから、ジエチルエー
テルと共に摩砕して精製後、（±）−２−　（３．５−
ジクロロフェニル）テトラヒドロチオピラン−１−オキ
シド（ンス／トランス異性体の混合物）、無色の固体、
融点１２２−１２４°Ｃ０ 参考例８ 参考例３に類似する方法に従い、次の化合物を調製した
： １−［（４−クロロブチル）チオメチル］−３−フルオ
ロベンゼンから、ノリ力のフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、酢酸エチル／メタノール　９９／１に
よる溶離後、（±）−ｌ−［（４−クロロブチル）スル
フィニルメチル］−３−フルオロベンゼン、無色の固体
、融点３９−４０°ｃ。

１−［（４−クロロブチル）チオメチル］−３。

５−ジクロロベンゼンから、シリカのフラ・ンシュクロ
マトグラフイーにより精製し、酢酸エチル／メタノール
　９９／１による溶離後、（±）−１−［（４−１０ロ
ブチル）スルフィニルメチル］−３．５−ジクロロベン
ゼン。

参考例９ 参考例５に類似する方法に従い、次の化合物を調製した
： ３−フルオロベンジルメルカプタンから、ｌ−［（４−
クロロブチル）チオメチル］ー３ー７ルオロベンゼン、
黄色油。

３、５−ジクロロベンジルメルカプタンから、１−［、
（４−クロロブチル）チオメチル１−３。

５−ジクロロベンゼン。

本発明は、その範囲内に、一般式（Ｉ）の化合物、その
生前駆体またはその製薬学的に許容されうる塩と、製薬
学的に許容されうる担体または被膜とを含んでなる製薬
学的組成物を包含する。臨床的実際において、本発明の
化合物は、経直腸的に投与できるか、好７にしくけ非経
口的に、過当ならば吸入により、より好ましくは経口的
に投与される。

経口的投与のための固体の組成物は、圧縮した錠剤、ピ
ル、粉末および粒体を包含する。このような固体の組成
物似おいて、１または２以上の活性化合物を少なくとも
１種の不活性希釈剤、例えは、澱粉、スクロースまたは
ラクト−スと混合する。組成物は、また、通常実施され
るように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えは、滑
剤、例えは、ステアリ酸マグ不ンウｌ、を含む。

経口的投与のための液状組成物は、この分野において普
通に使用される不活性希釈剤、例え１」、水および液状
パラフィンを含有する、製薬学的に許容されうる乳濁液
、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを包含する
。不活性希釈剤のほかに、このような組成物は、アンコ
ハンＩ・、例えは、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、
香料および防腐剤を含むことかできる。経口的投与のた
めの本発明による組成物は、また、希釈剤または賦形剤
を含有するかあるいはしない、■または２以才の活性物
質を含有する、吸収性物質、例えは、ゼラプンのカプセ
ルを包含する。

非経口的投与のための本発明による調製物は、無菌の水
液、水性−有機および有機の溶液、懸濁液および乳濁液
を包含する。有機の溶媒または懸濁媒質の例は、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール、植物性油、
例えば、オリーブ油およびγ）二対可能な有機ニスミー
ル、例えは、オレイン酸ニスデルである。組成物は、ま
た、アジュバント、例えは、安定剤、防腐剤、湿潤剤、
乳化剤および分牧剤を含有することができる。それらは
、例えは、細菌保持フィルターによる濾過によって、組
成物中の滅菌剤の混入によって、照射によって、あるい
は加熱によって滅菌Ｊることかできる。それらは、また
、使用直前に、無菌の水また１：１他の無菌の注射可能
な媒質中に溶解できる、無菌の固体の組成物の形態で調
製することかできる。

吸入のための組成物は、無菌の水溶液であることかでき
、次いてこれは既知の方法に従って、霧状にするか、あ
るいは乾燥粉末に配合する。

経直腸的投与のための固体の組成物は、既知の方法に従
って配合し、そして一般式（Ｔ）の化合物、それらの生
前駆体またはそれらの製薬学的に許容されうる塩の１種
または２様態」二を含有する座薬を包含する。

本発明の組成物における活性成分の百分率は、変化する
ことかてき、適当な投与量か得られるような比率を構成
することか必要である。明らかなように、いくつかの単
位投与の形態はぼ同時に投与することがてきる。用いる
投与量は、医師によって乾燥され、そして所望の治療効
果、投与の道筋および処置の期間、およＵ患者の状態に
依存する。

大人において、投与量は、一般に、経口的投与において
、０．００　］−５０ｍｇ／ｌ（ｇ体重／日である。吸
入により、霧状にした溶液としであるいは配合した乾燥
粉末として、好ましい１日の投与量は０００１〜５　ｍ
　ｇ　／　ｋ　ｇ体重である。組成物は、また、男性型
禿頭症に関連する頭髪の損失に局所的に適用することか
てき、好ましい１日の投与量は、例えば、２または３回
／日５　ｍ　ｌの部分で適用するどき、０１〜ｌ　Ｏｍ
　ｇ　／　ｋ　ｇ体重である。

次の実施例は、本発明による製薬学的組成物を例示する
。

各々が次の成分を含有するＮｏ、２の大きさのセラヂン
カプセル （±）−１〜ランス−Ｎ−メチル −２−フェニルテトラヒドロチオ ピラン−２−カルボチオアミド− ■−オキンド　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ０ｍｇ
ラフ１−−ス　　　　　　　１００ｍｇ澱粉　　　　　
　　　　　　　　　６０ｍｇデキストリン　　　　　　
　　　　４０ｍｇステアリ酸マグネシウム　　　　　　
Ｉｍｇ通常の手順に従って調製する。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

１、一般式 式中、 Ｒは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキル基を表わし、 Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を表わし、 Ｙはエヂレン基またはメチレン基または原子価を表わし
、そして ｎはＯまたはｌを表わず、 のチオホルムアルデヒド誘導体、その生前型体およびそ
の製薬学的に許容されうる塩。

２、Ｙはメチレン基を表わす上記第１項記載の化合物。

３、ｎは１を表わす上記第１または２項記載の化合物。

４、基Ａｒは３位置ＪイよＵ／または５位置においてシ
アノ、二１・口、ｌ−リフルオロメチル、カルバモイル
、カルボキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルカノイル、Ｃ２−Ｃ５
−アルコキシカルボニルまたはＣ＋　　Ｃ４−アルキル
スルホニル基またはフッ素、塩素、臭素の原子から成る
群より選択される電子除去基で置換されており、そして
さらにｌまたは２以上のハロゲン原子、Ｃ，−Ｃ，−ア
ルキルまたはＣ６Ｃｌ２−アリール基で置換されていて
もよく、あるいは基Ａｒは】または２以上のハロゲンｆ
（子、Ｃ，−Ｃ，−アルキルまたはＣＭ　　Ｃ：　Ｉ　
２−アリール基で置換されることができるが、あるいは
置換基と一緒になって融合環を形成する上記第１．２ま
たは３項記載の化合物。

５　、Ａ　ｒはフェニル、４−クロロフェニル、４−フ
ェニルフェニル、３−１−リフルオロメチルフェニル、
３−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、３−カル
バモイルフェニル、３．４−ジクロロフェニル、３．５
−ジクロロフェニルまたは２−ナフチル基を表わす上記
第１〜４項のいずれかに記載の化合物。

６、Ｒはメチルである上記第１〜５項のいずれかに記載
の化合物。

７、ｎは１てあり、そしてスルホキシド基の酸素原子は
基−ＣＳ　Ｎ　ＨＲに関してトランス位置に存在し、こ
こてＲは上記第１項において定義したとおりである上記
第１〜６項のいずれかに記載の化合物。

８、化合物Ａ−Ｍまたはそれらの製薬学的に許容されう
る塩と前に同定した上記第１項記載の化合物。

９、上記第１項記載の一般式（Ｉ）のチオホルムアミド
誘導体を製造する方法であって、（Ａ）一般式： 式中、Ｙ、Ａｒおよびｎは上記第１項において定義した
とおりである、 の化合物を、無機または有機の塩基または有機リチウム
誘導体と反応させ、次いで生成する化合物　　。

を、一般式二 Ｒ−Ｎ＝Ｃ−＝Ｓ　　　　　（ＩＶ） 式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキル基を表す、のイソチオシアネ−１・
と反応させ、 （Ｂ）ｎが０であり、そしてＹｌＲおよびＡｒが上記第
１項において定義したとおりであるとき、ｎが１であり
、そしてＹｌＲおよびＡｒが上記第１項において定義し
たとおりである、一般式（Ｉ）の化合物を還元し、 （Ｃ）”　ｎが１であり、そしてＹ、ＲおよびＡ’ｒか
上記第１項において定義したとおりであり、そして一般
式（Ｉ）の化合物が一般式： ム 式中、Ｙ、ＲおよびＡｒは上記第１項において定義した
とおりである、 に一致するきき、ｎが０であり、モしてＹ、ＲおよびＡ
ｒか上記第１項において定義したとおりであるとき、ｎ
かｌであり、そしてＹ、ＲおよびＡｒか上記第１項にお
いて定義したとおりである、一般式（Ｉ）の化合物の環
のイオウ原子を電気化学的に酸化し、前記酸化は、水含
量か高い電解液中で、ｐＨ７〜７．５において、電気化
学的方法によってハロケンイオンＸ−からその場で得ら
れた酸化剤Ｘ＋の存在下に、およびＸ−の酸化電位に近
い印加されて電極電位において実施し、あるいは （Ｄ）一般式： ％式％（） 式中Ｒは上記第１項において定義したとおりである、 のアミンを、一般式 式中、Ａｒ、Ｙおよびｎは上記第１項において定義した
とおりてあり、そしてＲ’　は１〜４個の炭素原子を有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、またはベン
ジルまたはカルボキシメチル基を表わす、 のジチオエステルと反応させ、次いで、必要に応じて、
このようにして得られたチオホルムアミド誘導体をその
製薬学的に許容されうる塩に転化する、 ことを特徴とする方法。

１０、」二記第１項において定義した一般式（Ｉ）のチ
オホルムアミド誘導体またはその生前駆体または製薬学
的に許容されうる塩と製薬学的に許容されうる担体また
は被膜とを含んでなる製薬学的組成物。

ｌｌ、上記第１項において定義した一般式（Ｉ）のチオ
ポルムアミｌ−誘導体またはその製薬学的に許容されう
る塩を局所的に投与することからなる男性型禿頭症に関
連する頭髪の損失を抑制する方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｒは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖
   状のアルキル基を表わし、 Ａｒは置換されていてもよいフェニル基を表わし、 Ｙはエチレン基またはメチレン基または原子価を表わし
   、そして ｎは０または１を表わす、 のチオホルムアルデヒド誘導体、その生前駆体およびそ
   の製薬学的に許容されうる塩。 ２、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）のチオ
   ホルムアミド誘導体を製造する方法であって、 （Ａ）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｙ、Ａｒおよびｎは特許請求の範囲第１項におい
   て定義したとおりである、 の化合物を、無機または有機の塩基または有機リチウム
   誘導体と反応させ、次いで生成する化合物を、一般式： Ｒ−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ（IV） 式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは
   分枝鎖状のアルキル基を表す、 のイソチオシアネートと反応させ、 （Ｂ）ｎが０であり、そしてＹ、ＲおよびＡｒが特許請
   求の範囲第１項において定義したとおりであるとき、ｎ
   が１であり、そしてＹ、ＲおよびＡｒが特許請求の範囲
   第１項において定義したとおりである、一般式（ I ）
   の化合物を還元し、 （Ｃ）ｎが１であり、そしてＹ、ＲおよびＡｒが特許請
   求の範囲第１項において定義したとおりであり、そして
   一般式（ I ）の化合物が 一般式：▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｙ、ＲおよびＡｒは上記第１項において定義した
   とおりである、 に一致するとき、ｎが０であり、そしてＹ、ＲおよびＡ
   ｒが特許請求の範囲第１項において定義したとおりであ
   るとき、ｎが１であり、そしてＹ、ＲおよびＡｒが特許
   請求の範囲第１項において定義したとおりである、一般
   式（ I ）の化合物の環のイオウ原子を電気化学的に酸
   化し、前記酸化は、水含量が高い電解液中で、ｐＨ７〜
   ７．５において、電気化学的方法によってハロゲンイオ
   ンＸ＾−からその場で得られた酸化剤Ｘ＾＋の存在下に
   、およびＸ＾−の酸化電位に近い印加されて電極電位に
   おいて実施し、あるいは （Ｄ）一般式： Ｒ−ＮＨ＿２（Ｖ） 式中Ｒは特許請求の範囲第１項において定義したとおり
   である、 のアミンを、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、Ａｒ、Ｙおよびｎは特許請求の範囲第１項におい
   て定義したとおりであり、そしてＲ′は１〜４個の炭素
   原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基、ま
   たはベンジルまたはカルボキシメチル基を表わす、 のジチオエステルと反応させ、次いで、必要に応じて、
   このようにして得られたチオホルムアミド誘導体をその
   製薬学的に許容されうる塩に転化する、 ことを特徴とする方法。 ３、特許請求の範囲第１項において定義した一般式（
   I ）のチオホルムアミド誘導体またはその生前駆体また
   は製薬学的に許容されうる塩と製薬学的に許容されうる
   担体または被膜とを含んでなることを特徴とする製薬学
   的組成物。