JPH0130837B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式： （式中ｎは０乃至４をもつ整数とし、R²は下記
する様な置換ヘキソピラノシル環を表わし、R³
は下記する様な置換ヘキソピラノシル環を表わ
し、R⁴は水素、又はヒドロオキシ、を表わしか
つR⁵は水素又はヒドロオキシを表わす、但しR⁴
とR⁵の一方が水素であり他方がヒドロオキシで
ある）で示される１―Ｎ―〔ω―アミノ―α―ヒ
ドロオキシ―アルカノイル〕アミノ配糖体抗生物
質の製法に関する。 この方法は式： で示されるアミノ配糖体から製造され、任意にＣ
―１アミノ基以外のアミノ基上にシリル以外のア
ミノ保護基１乃至３をもつポリシリル化されたア
ミノ配糖体を実質的に無水の有機溶媒中で式
： （式中Ｂはアミノ保護基を表わしかつｎは０乃至
４の整数とする。）をもつ酸のアシル化用誘導体
と反応させることを含む。すべての保護基はその
後普通の方法で除去して式をもつ望む化合物を
生成する。 このアミノ配糖体はよく知られた種類の抗生物
質で文献にも広く記載されている。よくまとめて
書かれた文献は1974年ニユーヨーク、アカデミツ
クプレスのAdvances in Carbohydrate
Chemistry and Biochenustry中の梅沢純雄の
“アミノ配糖体抗生物質の構造と合成法”である。
その論文はカナマイシンＡ、カナマイシンＢ、
3′，4′―ジオキシカナマイシンＢ、トブラマイシ
ン、パロモマイシン、リボスタマイシン、3′，
4′―ジデオキシリボスタマイシンおよびリビドマ
イシンＡの１―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―
α―ヒドロオキシ―ブチリル〕誘導体の様な多数
の既知１―Ｎ―（アシル）アミノ配糖体について
書いている。 米国特許第4029882号はジエンタマイシンＡ、
Ｂ、B₁、C₁、C_1a、C₂、C_2aおよびX₂、シソマイ
シン、バーダマイシン、ミユタマイシン１、２、
４および６および抗生物質Ｇ―418、66―40B、
66―40D、JI―20A、JI―20およびＧ―52の１―
Ｎ―アシル誘導体を発表している。そのアシル基
は炭素原子１乃至８をもつ直鎖、分枝鎖又は環状
アルキル基から誘導されたものでアミノ又はヒド
ロオキシ置換基又はその両方の基をもつていても
よい。これらの化合物は抗生物質の一部中和され
た酸付加塩を望む側鎖酸のアシル化性誘導体でア
シル化して製造される。 米国特許第4055715号はアミノ配糖体XK―62
―２の１―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―
ヒドロオキシブチリル〕誘導体および知られアミ
ノ保護基（例えばカルボベンジルオキシ基）で保
護された2′―アミノ又は2′―と6′―アミノをもつ
XK―62―２をＬ―（−）―γ―アミノ―α―ヒ
ドロオキシ酪酸のアシル化性誘導体（例えばその
Ｎ―ヒドロオキシスクシンイミドエステル）でア
シル化するその製法を発表している。 英国特許第1500218号はＤ―、Ｌ―およびＤ、
Ｌ―型の１―Ｎ―〔β―アミノ―α―ヒドロオキ
シプロピオニル〕―XK62―２および米国特許第
4055715号と実質的に同一方法による製法を発表
している。 英国特許第1499041号は炭素原子１乃至４をも
つ6′―Ｎ―アルキル基のある１―Ｎ―〔Ｌ―
（−）―γ―アミノ―α―ヒドロオキシブチリル）
―6′―Ｎ―アルキルカナマイシンＡを発表してい
る。これらの化合物類はとりわへけ6′―Ｎ―アル
キル―カナマイシンＡ（保護されていないか又は
普通のアミノ保護基で保護された３―又は3″―ア
ミノ基をもつかいづれかの）をＬ―（−）―γ―
アミノ―α―ヒドロオキシ酪酸のアシル化性誘導
体と反応させて製造する。 英国特許第1475481号はアシル基がＬ―又はＤ、
Ｌ―型をもち式： （式中ｎは１、２又は３とする）をもつ6′―Ｎ―
メチル―3′，4′―ジデオキシカナマイシンＢの１
―Ｎ―アシル誘導体を発表している。これらの化
合物はアミノ配糖体（普通のアミノ保護基で保護
された6′―アミノおよび任意に2′―アミノ部分を
もつ）を上記アシル基、例えばそのＮ―ヒドロオ
キシスクシンイミドエステルをもつアシル化剤で
アシル化して製造出来る。 南アフリカ特許77／1944はアルカノイル基がヒ
ドロオキシおよび（又は）アミノで置換されてい
るカナマイシンＡとＢの１―Ｎ―低級アルカノイ
ル誘導体製法を特に発表している。この方法はカ
ナマイシンＡ又はＢの３―アミノ部分およびカナ
マイシンＢの2′―アミノ部分（および任意に各抗
生物質の6′―アミノ部分）が普通のアミノ保護基
で保護されているカナマイシンＡおよびＢのアシ
ル化反応を含んでいる。アシル化反応はアシル化
性酸のＮ―ヒドロオキシ―スクシンイミドエステ
ル使用の様な普通の方法で出来る。 米国特許第3974137号は6′―カルボベンジルカ
ナマイシンＡを少なくとも３モルのベンズアルデ
ヒド、置換ベンズアルデヒド又はピヴアルデヒド
と反応させて１、３および3″―位置にシツフ塩基
部分をもつ6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナマ
イシンＡを生成しこのテトラ―保護されたカナマ
イシンＡ誘導体をＬ―（−）―γ―ベンジルオキ
シカルボニルアミノ―α―ヒドロオキシ酪酸のＮ
―ヒドロオキシスクシンイミドエステルでアシル
化した後その保護基を除去する１―〔Ｌ―（−）
―γ―アミノ―α―ヒドロ―オキシブチリル〕カ
ナマイシンＡの製法を発表している。 J.of Antibiotics 26、790―３（1973）にT.P.
カルバートソンらはブチロシンＡとＢからの5″―
アミノ―5″―デオキシブチロシンＡとＢの製法を
報告している。この合成法の第１工程は次のとお
りである： 1) ブチロシンベースをメタノールとトリフルオ
ロ酢酸エチルの混合物中で還流蒸留して部分的
にＮ―トリフルオロアセチル化し、 2) 蒸発乾燥し残渣をピリジンに溶解しそれをヘ
キサメチルジシラザンおよびトリメチルクロロ
シランと処理した後10℃以下に冷却し更にそれ
を無水トリフルオロ酢酸で処理し、 3) 蒸発乾燥し残渣をエタノール―2N酢酸２：
１混合液中で還流加熱加水分解してテトラ〔Ｎ
―（トリフルオロアセチル）〕―ブチロシンを
得る。 合成法の最終生成物、5″―アミノ―5″―デオ
キシブチロシンＡおよびＢはまた上記第３工程
によつて反応させてペンタ〔Ｎ―（トリフルオ
ロアセチル）〕―5″―アミノ―5″―デオキシブ
チロシンＡおよびＢを得た。この報告はトリメ
チルシリル化された（および部分的にアセチル
化された）アミノ配糖体抗生物質のアシル化反
応を記述しているが、各々の場合の結果は分子
中の全第１級アミノ基（出発ブチロシン中の４
および生成物中の５）の完全なアシル化反応で
ある。本発明の方法は実質的にポリアシル化反
応を防ぎ望む１―Ｎ―位置に極めて高度の選択
的アシル化反応を行なうものである。 J.J.ライトらはJ.of Antibiotics、29、714―719
（1976）にアミノ配糖体のジエンタマイシン―シ
ソマイシン部類の選択的１―Ｎ―アシル化反応の
一般法を記述している。この報告はアシル化位置
の選択性はPHによりまた分子のアミノ基が殆んど
完全にプロトンをもつている場合Ｃ―１アミノ基
がアシル化反応に対し最も反応性であるとしてい
る。この条件は充分に中和された酸付加塩溶液に
第３級アミノ塩基１当量を加えることによつて達
成される。この著者らはジエンタマイシンC_1a、
シソマイシンおよびバーダマイシンのアシル化に
おいて１―Ｎ―選択性を得たがジンタマイシンＢ
およびカナマイシンＡの様に高度水酸基置換アミ
ノ配糖体のアシル化反応においては選択性は殆ん
どないと報告している。 英国特許第1460039号はフオスフオリル置換ア
ミノ配糖体（除去されるヒドロオキシ基がフオス
フオンオキシ基に変えられているもの）をハロゲ
ン化してヒドロオキシ基がハロゲンに変つている
対応するアミノ配糖体を生成しそのハロゲン化合
物を還元して対応するデオキシアミノ配糖体とす
る種々のデオキシアミノ配糖体抗生物質の製法を
発表している。フオスフオリル置換アミノ配糖体
のハロゲン化反応の前のその官能基が全部シリル
基又はアシル基で保護されていることが好まし
い。 本発明は１―Ｎ―〔ω―アミノ―α―ヒドロオ
キシアルカノイル〕アミノ配糖体抗生物質の改良
製法を提供するものである。出発物質としてポリ
シリル化されたアミノ配糖体を使用すれば有機溶
媒系中での溶解度が極めて大きいので高濃度で反
応させ得る。反応は普通ポリシリル化されたアミ
ノ配糖体出発物質約10乃至20％を含む溶液中で行
なわせるが約50W／Ｖ％（溶液100ml中50ｇ）の
濃度で優秀な結果が得られる。 従来法と同様に本発明法はアシル化生成物の混
合物が得られるので他の生成物からクロマトグラ
フ法によつて望む生成物を分離する。しかし本発
明法を用いた場合置換位置はずつと選択的であり
それによつて不必要な生成物の量は少なくなり望
む生成物収率は増加しクロマトグラフ法精製は簡
単となる。故に従来法による１―〔Ｌ―（−）―
γ―アミノ―α―ヒドロオキシブチリル〕カナマ
イシンＡアミカシン製造において、一般に3″―Ｎ
―アシル化生成物（BB―K11、３―Ｎ―アシル
化生成物（BB―Ｋ２９、6′―Ｎ―アシル化生成
物（BB―K6）およびポリアシル化された物質並
びに未反応カナマイシンＡが生成される。水性媒
質中で6′―Ｎ―カルボベンジルオキシカナマイシ
ンＡをアシル化した後保護基を除去する工業的ア
ミカシン製造においては同時生成物としてのBB
―K11の存在の為望むアミカシンの約10％（25Kg
バツチで2.5Kg）が通常損失となつている。生成
3″―Ｎ―アシル化物質とほぼ等量の望む１―Ｎ―
アシル化生成物が前者と後者の分離困難の為損失
となつている。本発明法の選択性はここの方法に
よりBB―K8製造の際生成された3″―Ｎ―アシル
化不必要生成物量の極めて小さいとで例証され
る。この反応混合物に一般にBB―K11は検出さ
れない。 本発明は式： 〔式中、ｎは０乃至４の整数であり、R²は式：

【式】 （上式中R⁶はＨ又はCH₃を、R⁷はＨ又はCH₃を、
R⁸はOH又はNH₂を、R⁹はＨ又はOHを、また
R¹⁰はＨ又はOHをそれぞれ表わす；但しR⁹およ
びR¹⁰の少なくとも１つはＨである）をもつヘキ
ソピラノシル環を表わし、R³は式： をもつヘキソピラノシル環を表わし、R⁵はＨ又
はOHを表わしかつR⁴はＨ又はOHを表わす；但
しR⁴とR⁵の一方がＨであり他方はOHである〕を
もつ１―Ｎ―〔ω―アミノ―α―ヒドロオキシア
ルカノイル〕アミノ配糖体抗生物質又はその製薬
上許容される酸付加塩の製法を提供するものであ
る。その製法は式： （式中R²、R³、R⁴およびR⁵は上に定義したとお
りとする）をもつアミノ配糖体から製造されかつ
任意にＣ―１アミノ基以外のアミノ基上にシリル
以外のアミノ保護基１乃至３をもつボリシリル化
されたアミノ配糖体を実質的に無水の有機溶媒中
で式： （式中Ｂはアミノ保護基を表わしかつｎは上に
定義したとおりとする。）をもつ酸のアシル化用
誘導体と反応させた後すべての保護基を除去する
ことより成る。 上記式をもつアシル化用酸のアミノ基はア
シル化反応中アミノ保護基によつて保護されてい
なければならない。これは通常普通のアミノ―保
護基を使用して行なう。この同じ普通のアミノ―
保護基はアミノ配糖体のＣ―アミノ基以外のアミ
ノ基を保護するに使用出来る。第１級アミノ基を
保護する為のこの普通の保護基はこの技術分野の
知識ある者にはよく知られている。適当する保護
基にはｔ―ブとオキシカルボニルとｔ―アミルオ
キシカルボニルの様なアルコオキシカルボニル：
ベンジルオキシカルボニルの様なアラルコオキシ
カルボニル：シクロヘキシルオキシカルボニルの
様なシクロアルキルオキシカルボニル基：トリク
ロロエトオキシカルボニルの様なハロアルコオキ
シカルボニル基：フタロイルおよびｏ―ニトロフ
エノオキシアセチルの様なアシル基：トリフルオ
ロアセチルの様なハロアセチル基およびｏ―ニト
ロフエニルチオ基、トリチル基等の様な他のよく
知られた保護基がある。 式をもつアシル化用酸は非対称炭素原子を
もちその（＋）又は（−）型又はその混合物
（ｄ、ｌ型）がありしたがつて１―Ｎ―〔ω―ア
ミノ―α―ヒドロオキシアルカノイル〕基がその
（＋）〔又は（Ｒ）〕型又はその（−）〔又は（Ｓ）〕
型又はその混合物である対応する式をもつ化合
物を生成する。この光学活性型の各々およびその
混合物は本発明の範囲内に包含されるが、（−）
型が好ましい。 ポリシリル化されたアミノ配糖体（Ｃ―１アミ
ノ基以外のアミノ基上にシリル以外のアミノ―保
護基１乃至３をもつもの又はもたぬもの）のアシ
ル化反応は一般に出発物質が充分溶解する有機溶
媒中で行なうことが出来る。この出発物質は殆ん
どの普通の有機溶媒に極めて可溶である。適当す
る溶媒には例えばアセトン、ジエチルケトン、メ
チルｎ―プロピルケトン、メチルイソブチルケト
ン、メチルエチルケトン、ヘプタン、グリム、ジ
グリム、ジオクサン、トルエン、テトラヒドロフ
ラン、シクロヘキサン、ピリジン、塩化メチレ
ン、クロロフオルムおよび塩化炭素がある。溶媒
は使用する特定出発物質によつて選択する。使用
する反応体の特定組合せに対し最もよい溶媒は普
通の試験によつて容易に決定出来る。 本発明において使用するポリシリル化されたア
ミノ配糖体出発物質製造用の適当シリル化剤は
式： 〔式中R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷は水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコオキシ、ハロ低級アルキ
ルおよびフエニルより成る群から選ばれかつ上記
R¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷の少なくとも１種がハロゲン
又は水素以外の基を表わし、R¹⁴は低級アルキル
を表わし、ｍは１又は２の整数としかつＺはハロ
ゲンおよび式：

【式】 （式中R¹⁸は水素又は低級アルキルを表わしまた
R¹⁹は水素、低級アルキル又は式：

【式】 を表わし、但しR¹⁵、R¹⁶およびR¹⁷は上記のとお
りとする。）をもつものより成る群から選ばれた
ものとする〕をもつものである。 式およびをもつ特定シリル化合物には
トリメチルクロロシラン、ヘキサメチルジシラザ
ン、トリエチルクロロシラン、メチルトリクロロ
シラン、ジメチルジクロロシラン、トリエチルブ
ロモシラン、トリ―ｎ―プロピル―クロロシラ
ン、メチルジエチルクロロシラン、ジメチルエチ
ルクロロシラン、ジメチル―ｔ―ブチルクロロシ
ラン、フエニルジメチルブロモシラン、ベンジル
メチルエチルクロロシラン、フエニルエチルメチ
ルクロロシラン、トリフエニルクロロシラン、ト
リフエニルフルオロシラン、トリ―ｏ―トリルク
ロロシラン、トリ―ｐ―ジメチルアミノフエニル
クロロシラン、Ｎ―エチルトリエチルシリルアミ
ン、ヘキサエチルジシラザン、トリフエニルシリ
ルアミン、トリ―ｎ―プロピルシリルアミン、テ
トラエチルジメチルジシラザン、ヘキサフエニル
ジシラザン、ヘキサ―ｐ―トリルジシラザン等が
ある。同じくヘキサアルキルシクロトリシラザン
類およびオキタ―アルキルシクロテトラシラザン
類も有用である。他の適当するシリル化剤はシリ
ルアミド類、（例えばトリアルキルシリルアセト
アミド類およびビス―トリアルキルシリルアセト
アミド類）、シリルウレア類（例えばトリメチル
シリルウレア）、およびシリルウレイド類である。
トリメチルシリルイミダゾールも使用出来る。 好ましいシリル基はトリメチルシリル基でトリ
メチルシリル基を導入するに好ましいシリル化剤
はヘキサメチルジシラザン、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド、トリメチルシリルアセトア
ミドおよびトリメチルクロロシランである。ヘキ
サメチルジシラザンが最も好ましい。 アミノ配糖体のポリシリル化反応はそれに含ま
れるアミノ基活性の正常順序を変更する。故にカ
ナマイシン類の6′―アミノ基が最も活性が強い。
非保護のカナマイシンＡおよびＢをアシル化すれ
ば主生成物は6′―Ｎ―アシルカナマイシン類であ
る。１―Ｎ―アシルカナマイシン類を製造する従
来法が１―Ｎ―アシル生成物のよい収率を得る為
6′―Ｎ―アミノ部分（例えばカルボベンジルオキ
シを用いる）の保護を必要としたのはこの理由で
ある。しかしポリシリル化されたカナマイシンを
アシル化した場合主生成物は１―Ｎ―アシルカナ
マイシン類である。これは通常より活性なアミノ
基におけるアシル化を妨げる隣接（又は近くの）
のシリル化されたヒドロオキシ基（同様に隣接配
糖体結合）の原子の空間的位置効果によるものと
信じられる。しかしこれは単に理論的説明であつ
て本発明の一部ではない。 カナマイシンＢは式： をもつ。 カナマイシンＢのすべてのヒドロオキシ基がシ
リルされ上記理論に従うと考えれば3″―アミノ基
は隣接する2″―および―シリル化されたヒドロオ
キシ基によつて原子空間位置的に妨げられると思
われる。たとい従来法において問題多い3″―Ｎ―
アシル化生成物が得られるとしても、ポリシリル
化されたカナマイシンＢ（又は構造的に同じポリ
シリル化されたカナマイシンＡ又はＣ）をアシル
化する場合3″―アシル化生成物が通常検出されな
いのはこの理由によると信じられる。同様に6′―
アミノ部分は近くの4′―および近くの3′―シリル
化ヒドロオキシ基によつて妨げられる。2′―アミ
ノ基は隣接3′―シリル化されたヒドロオキシおよ
び隣接配糖体結合によつて妨げられる。 構造的にカナマイシン類と関係ありまたポリシ
リル化した場合主として１―Ｎ―アシル生成物と
なる他のアミノ配糖体類には例えば3′―デオキシ
カナマイシンＡ、3′―デオキシカナマイシンＢ
（トブラマイシン）、6′―Ｎ―アルキルカナマイシ
ン類Ａ、3′―デオキシ―6′―Ｎ―アルキルカナマ
イシン類Ｂがある。これらの各々および他の構造
的に同じアミノ配糖体はボリシリル化された誘導
体としてアシル化した場合主とて１―Ｎ―置換生
成物となる。しかし少量の３―Ｎ―および6′―Ｎ
―置換生成物が生成されるがこれらのアミノ部分
の一方又は双方は必要ならば例えばカルボベンジ
ルオキシ基によつて保護出来る。 アミノ配糖体類の他の群は上記カナマイシンと
構造的に同じであが3′―又は4′―ヒドロオキシ基
のいづれかをもつていない。（即ち3′，4′―デオ
キシ化合物である。）これらはポリシリル化した
場合6′―アミノ部分を原子空間位置的に妨げな
い、（又は2′―アミノ部があればそれも）また
6′―Ｎ―置換（又は2′，6′―Ｎ―置換）化合物は
アシル化反応における主生成物である。このアミ
ノ配糖体においては6′―アミノ部分（および2′―
アミノ部分があればそれも）をシリル化以外のア
ミノ保護基（例えばカルボベンジルオキシ）で保
護しポリシリル化された6′―Ｎ―保護された（又
は2′，6′―ジ―Ｎ―保護された）アミノ配糖体を
アシル化することが必要である。この群に属する
アミノ配糖体には例えば3′，4′―ジデオキシカナ
マイシンＡ、3′，4′―ジデオキシカナマイシン
Ｂ、6′―Ｎ―アルキル―3′，4′―ジデオキシカナ
マイシン類Ａ、6′―Ｎ―アルキル―3′，4′―ジデ
オキシカナマイシン類Ｂがある。 出発物質としてＣ―１アミノ基以外のアミノ基
上にシリル以外のアミノ―保護基１乃至３をもつ
ポリシリル化されたアミノ配糖体を用いる場合上
記出発物質は望むＮ―保護されたアミノ配糖体を
ポリシリル化するか又はポリシリル化されたアミ
ノ配糖体に望むＮ―保護基を導入（必要ならば加
水分解又は溶媒化分解によつて部分的脱シリル化
した後）するかいづれにより製造出来る。 有機化合物、例えばアミノ配糖体中にシリル基
を導入する方法はこの分野では既知である。ポリ
シリル化されたカナマイシン（Ｃ―１アミノ基以
外のアミノ部分上にシリル以外の保護基をもつも
の又はもたぬもの）はそれ自体知られた方法又は
本明細書記載の方法で製造出来る。 本明細書で用いるポリシリル化されたアミノ配
糖体とはパーシリル化されたアミノ配糖体を含ま
ない。故に例えばポリシリル化されたカナマイシ
ンＡには分子中シリル基２乃至10をもつカナマイ
シンＡが含まれる。〔シリル化出来る位置は全部
で11（アミノ基４とヒドロオキシ基７）である。〕 ポリシリル化されたアミノ配糖体出発物質（Ｃ
―１アミノ部分以外のアミノ基上にシリル以外の
アミノ保護基１乃至３をもつもの又はもたぬも
の）中にあるシリル基の正確な数（又はそれらの
位置）はわからない。不足シリル化と過剰シリル
化が共に望む生成物収量を減少し他の生成物を増
加することがわかつた。著しい不足又は過剰シリ
ル化の場合には望む生成物は僅かしか又は全く生
成されない。望む生成物の最大収量が得られるシ
リル化程度はアシル化工程で使われる特定反応体
に依る。反応体のどんな組合せで最適シリル化度
が得られるかは普通の実験で容易に決定出来る。 ポリシリル化されたアミノ配糖体出発物質中の
シリル基の好ましい平均数は普通下限４からアミ
ノ配糖体分子中の全ヒドロオキシ基数より１多い
上限数迄の間であり、またこの上限と下限はアミ
ノ配糖体分子中にある各アミノ保護基について１
づつ減少することが信じられている。しかしこの
説明は単に理論であつて本発明の本質的部分では
ない。 望むシリル基数をもつポリシリル化されたアミ
ノ配糖体は望む数のシリル基を付加するに充分な
丈けのシリル化量を用いるか又はアミノ配糖体を
パーシリル化する過剰のシリル化剤を用いた後加
水分解又は溶媒化分解により部分的脱シリル化す
るかいずれかにより製造出来る。 故に例えばポリシリル化されたカナマイシンＡ
をアセトン溶液中でＬ―（−）―γ―ベンジルオ
キシ―アルボニルアミノ―α―ヒドロオキシ酪酸
のＮ―ヒドロオキシスクシンイミドエステルでア
シル化して１―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―
α―ヒドロオキシブチリル〕カナマイシンＡを製
造する場合、カナマイシンＡモル当り約４乃至約
5.5モルのヘキサメチルジシラザンを反応させて
製造したポリシリル化されたカナマイシンＡを用
いて望む生成物のよい収率が得られることがわか
つた。上記以上又は以下の量のヘキサメチルジシ
ラザンも使用出来るがその後のアシル化工程にお
ける望む生成物収量が著しく低下する。上記方法
においてアシル化工程における生成物最大収率を
得るにはカナマイシンモル当り約4.5乃至約5.0モ
ルのヘキサメチルジシラザンを使用することが好
ましい。 ヘキサメチルジシラザンの各モルが２当量のト
リメチルシリル基をカナマイシンＡ又はＢに導入
出来ることは認められるであろう。カナマイシン
Ａ又はＢは各々シリル化され得る位置を合計11
（NH₂およびOH基）もつているが、Ｃ―１アミ
ノ基以外のアミノ基上にシリル以外の保護基をも
つカナマイシンＡおよびＢは各々合計10の位置を
もつている。故にカナマイシンＡ又はＢモル当り
5.5モルのヘキサメチルジシラザンはカナマイシ
ンのすべてのOHおよびNH₂部分を理論的に完全
にシリル化出来るしまた5.0モルのヘキサメチル
ジシラザンはＣ―１アミノ基以外のアミノ部分上
にシリル以外の保護基をもつカナマイシンＡ又は
B1モルを完全にシリル化出来る。しかしシリル
化触媒を加えれば一定反応時間内に高度のシリル
化が得られるが、この様な広汎なシリル化は適度
の反応時間内にこのモル比では起らないと思われ
る。 シリル化触媒はシリル化反応を非常に促進す
る。適当するシリル化触媒はこの分野でよく知ら
れており、とりわけアミン硫酸塩類、（アミノ配
糖体硫酸塩でもよい）、スルフアミン酸、イミダ
ゾールおよびトリメチルクロロシランがある。シ
リル化触媒は本発明の方法において要する以上の
高度のシリル化を一般に促進する。しかし過度に
シリル化されたアミノ配糖体をアシル化反応を行
なう前に脱シリル化剤と処理してシリル化度を低
下するならばそれを出発物質として使用出来る。 故に例えばカナマイシンＡに対するヘキサメチ
ルジシラザンのモル比5.5：１を用いて製造した
ポリシリル化されたカナマイシンＡをアシル化す
る場合望む生成物のよい収率が得られる。しかし
ヘキサメチルジシラザンとのモル比７：１でシリ
ル化したカナマイシンＡ（又はシリル化触媒の存
在のもとでモル比5.5：１でシリル化したカナマ
イシンＡ）をアセトン溶液中でＬ―（−）―γ―
ベンジルオキシカルボニルアミノ―α―ヒドロオ
キシ酪酸のＮ―ヒドロオキシスクシンイミドエス
テルでアシル化した場合望む生成物の収率１％以
下となる。しかしこの同じ“過度シリル化され
た”カナマイシンＡをアシル化する１時間前に水
（カナマイシンモル当り21モルの水、2.5％（W/
Ｖ）水）を脱シリル化剤として加えておいたアセ
トン溶液中で同じアシル化剤でアシル化した場合
望む生成物40％が得られた。水をメタノール又は
脱シリル化出来る他の活性水素化合物、例えばエ
タノール、プロパノール、ブタンジオール、メチ
ルメルカプタン、エチルメルカプタン、フエニル
メルカカプタン等で代替しても同様の結果が得ら
れる。 シリル化された物質を扱う場合普通乾燥溶媒を
使用するが、“過度シリル化”の場合でなくても
アシル化前に反応溶媒に水を添加するとしばしば
同等のよい収率が得られ時には乾燥溶媒中よりも
望む生成物のよりよい収率を得ることを発見した
ことは驚くべきことである、故に例えばポリシリ
ル化されたカナマイシンＡの普通濃度10乃至20％
〔W/V）でアセトン中で行なつたアシル化反応に
おいて、ポリシリル化されたカナマイシンＡモル
当り28モル（20％濃度においてモル当り28モルは
８％水である）迄の水を添加した場合１―Ｎ―
〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―ヒドロオキシブ
チリル〕―カナマイシンＡのよい収率が得られる
ことを発見したのである。反応体と溶媒の他の組
合せを用いる場合より多量の水でさえ許容され又
は利用出来る。アシル化反応は水約40％迄を含む
溶媒中で行なうことが出来るが、この様な水の高
濃度ではポリシリル化されたアミノ配糖体出発物
質の過度の脱シリル化を避ける為短いアシル化時
間で行なう必要がある。したがつて本発明特許請
求の範囲および明細書中の“実質的に無水の有機
溶媒”とは約40％迄の水を含む溶媒を包含するも
のとする。好ましい範囲は水20％迄、好ましくは
約８％迄であり、最もよい範囲は水約４％迄であ
る。 上記の高濃度の水を含む溶媒を除けばアシル化
反応時間は重要ではない。約−30℃乃至約100℃
の範囲の温度に対し反応時間は約１時から１日迄
又はそれ以上の範囲である。普通反応は室温にい
おいて充分進行し、便宜上大気温で行なう。しか
し最大収率と選択的アシル化反応の為には約０乃
至５℃でアシル化することが好ましい。 ポリシリル化されたアミノ配糖体（Ｃ―１アミ
ノ基以外のアミノ部分上にシリル以外の保護基を
もつ又はもたぬ）のアシル化反応は第１級アミノ
基のアシル化反応に適しているとこの分野で知ら
れている式をもつ酸のどのアシル化用誘導体
を用いても行なうことが出来る。遊離酸の適当す
るアシル化用誘導体の例には対応する酸無水物
類、混合無水物類、例えばアルコオキシぎ酸無水
物類、酸ハロゲン化物類、酸アジ化物類、活性エ
ステル類および活性チオエステル類がある。遊離
酸は先づそれをＮ，N′―ジメチルクロロフオル
ミミウム塩化物〔英国特許1008170号およびノバ
ツクとワイヒエツトのExperientia 、６、
360（1965）参照〕とを反応させた後、又はＮ，
N′―カルボニルジイミダゾール又はおよびＮ，
N′―カルボニルジトリアゾール〔南アフリカ特
許63／2684参照〕又はカルボジイミド試薬〔等に
Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，
N′―ジイソプロピルカルボジイミド又はＮ―シ
クロヘキシル―N′―（２―モルフオリノエチル）
―カルボジイミド；シーハンおよびヘスのJ.A.C.
S.、77、1967（1955）参照〕の使用、アルキニル
アミン試薬〔R.ビユイジルとH.G.ヴイーエの
Angew.国際版、３、582（1964）参照〕の使用、
又はイソキサゾリウム塩試薬〔R.B.ウツドワー
ド、R.A.オルフソンおよびH.メイヤーのJ.Amer.
Chem.Soc.、83、1010（1961）参照〕の使用、又
はケテニミｂ試薬〔C.L.ステベンス、とM.E.ム
ンクのJ.Amer.Chem.Soc.、80、4065（1958）〕の
使用、又はヘキサクロロシクロトリフオスフアト
リアジン又はヘキサブロモシクロトリフオスフア
トリアジン（米国特許第3651050号）の使用、又
はジフエニルフオスフオリルアジ化物
（DDPA：J.Amer.Chem.Soc.、94、6203−6205
（1972）〕の使用、又はジエチルフオスフオリルシ
アン化物〔DEPC：Tetrahedron Letters.No.18、
1595−1598（1973）〕の使用又はジフエニル亜りん
酸塩〔Tetrahedron Letters No.49、5047−5050
（1972）〕の使用によりポリシリル化されたアミノ
配糖体出発物質と結合させ得る。酸の他の同等の
ものは対応するアゾライド、即ち酸のアミド窒素
が少なくも２窒素原子をもつ準芳香族５員環の１
員である様な対応する酸のアミド、即ちイミダゾ
ール、ピラゾール、トリアゾール類、ベンズイミ
ゾール、ベンゾトリアゾールおよびそれらの置換
誘導体である。この分野の知識ある者は認めるで
あろうが、例えば酸ハロゲン化物の様な酸のアシ
ル化用誘導体を使用した場合式をもつ酸のア
シル化用誘導体の水酸基を保護することが望まし
い又は必要であることが時としてある。ヒドロオ
キシ基の保護は既知の方法、例えばカルボベンジ
ルオキシ基の使用、アセチル化、シリル化等によ
り行なうことが出来る。 本発明の好ましい実施態様において、式を
もつ酸のアシル化用誘導体は活性エステル、特に
そのＮ―ヒドロオキシスクシンイミド、Ｎ―ヒド
ロオキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカルボ
ツクスイミド又はＮ―ヒドロオキシフタルイミド
との活性エステルである。他の好ましい実施態様
において式をもつ酸のアシル化用誘導体は混
酸無水物、特にそのトリメチル酢酸、安息香酸、
イソブチル炭酸又はベンジル炭酸との混酸無水物
である。 ポリシリル化されたアミノ配糖体のアシル化が
完了した後それ自体知られた方法によりすべての
保護基を除去して式で示される望む生成物を得
る。シリル基は例えば低いPHにおける水による加
水分解で容易に除去出来る。アミノ配糖体分子上
のアミノ―保護基（もしあれば）又はアシル側鎖
上の保護基も既知の方法で除去出来る。故にｔ―
ブトオキシカルボニル基はぎ酸の使用により、カ
ルボベンジルオキシ基は接触水素添加により、２
―ヒドロオキシ―１―ナフトカルボニル基は酸加
水分解により、トリクロロエトキシカルボニル基
は氷酢酸中亜鉛粉末との処理により、フタロイル
基はエタノール中でヒドラジン水和物との加熱に
より、またトリフルオロアセチル基はNH₄OHと
の処理により除去出来る。 アミノ配糖体分子中のアミノ基および式を
もつアシル化用酸中のアミノ基を保護するに有用
なアミノ―保護基は式：

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】

【式】および

【式】 （式中R²⁰とR²¹は同種又は異種であつて各々
Ｈ、Ｆ、Cl、Br、NO₂、OH、低級アルキル又は
低級アルコオキシを表わし、ＸはCl、Br、Ｆ、
又はＩを表わしかつＹはＨ、Cl、Br、Ｆ、又は
Ｉを表わす。）をもつものである。アミノ配糖体
分子に使う特に好ましいアミノ―保護基はカルボ
ベンジルオキシ基である。式をもつアシル化
用酸に使う特に好ましいアミノ―保護基はカルボ
ベンジルオキシ、トリフルオロアセチルおよびｔ
―ブチルオキシカルボニル基である。 生成物の収率は種々の方法で測定した。全保護
基を除去しCG―50（NH₄ ⁺）カラム上でクロマト
グラフ法にかけた後適当な分別部分から結晶固体
を分離し又は適当な分別部分の微生物学的分析
（混濁測定又は板）により収率測定が出来た。用
いた他の方法は非還元アシル化混合物、即ちシリ
ル基の加水分解および予機溶媒除去後で残留保護
基除去の為の水素分解前の水溶液の高性能液体ク
ロマトグラフ法であつた。この分析法は最終生成
物の直接分析法でなく対応するＮ―保護された化
合物の分析法であつた。 使用機器はウオーターアソシエイツ社のモデル
440吸光度検出器付ALC／GPC244高圧液体クロ
マトグラフと30cm、内径3.9mmのμ―ボンダパツ
クＣ―18カラムであり次の条件で行なつた： 可動相：25％２―プロパノール 75％0.01M酢酸ナトリウム PH4.0 流速： １ml／分 検出器：254nmにおける紫外線 感度： 0.04AUFS. 稀釈液：DMSO 注入量：5μ 濃度： 10mg/ml チヤート速度は変つたが普通２分／インチであ
つた。上記条件は容易に定量的に測定出来るピー
クをもつたUVトレイセズを与えた。上記分析の
結果は明細書においてはHPLC分析として示して
いる。 複雑な化学名の反復を避け為本明細書において
は次の記号を用いている。

【表】 “ジカライト”はグレイトレイクカーボン社の
けい藻土の商品名である。 “アンバーライトCG―50”はロームアンドハ
ース社のクロマトグラフ級カルボキシリツク―ポ
リメタ―アクリル弱酸性陽イオン交換樹脂の商品
名である。 “μ―ボンダパツク”はウオーターアソシエイ
ツ社の高性能液体クロマトグラフ用カラム類の商
品名である。 本明細書における温度はすべて摂氏度である。 本明細書に用いた“低級アルキル”および“低
級アルコオキシ”は炭素原子１乃至６をもつアル
キルおよびアルコオキシ基をいう。 本発明の明細書および特許請求の範囲で用いる
式をもつ化合物の“製薬上許容される酸付加
塩”とは式をもつ特定化合物によつて式をも
つ化合物１モルと無毒製薬上許容される酸１又は
２以上の当量との相互作用により生成された１
―、２―、３―又は４―（又はそれ以上の）塩を
意味する。酸付加塩は分子内、アミノ配糖体核お
よびアシル側鎖の双方の各アミノ基において生成
されるものと認められる。これらの酸類には酢
酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、りん酸、硝酸、臭
化水素酸、アスコルビン酸、りんご酸およびくえ
ん酸および普通アミン含有医薬の塩類製造に使わ
れる他の酸類がある。 本発明の出発物質として使われるアミノ配糖体
の殆んどはこの分野で既知のものである。それ自
体知られていないどんなアミノ配糖体（例えば知
られたアミノ配糖体の従来記載のない6′―Ｎ―メ
チル誘導体）もこの分野で同族化合物の製造に知
られた方法で容易に製造出来る。 本発明により生成された式をもつ化合物類は
グラム―陽性およびグラム―陰性細菌に対して活
性があり他の知られたアミノ配糖体と同様に使用
出来る。式をもつ化合物の多くはそれ自体知ら
れている。 参考例 １ 無水ジエチルケトン中ポリ（トリメチルシリ
ル）6′―Ｎ―カルボベンジロキシカナマイシン
Ａの選択的アシル化による１―Ｎ―〔Ｌ―
（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕
カナマイシンＡアミカシンの製造 6′―Ｎ―カルボベンジロキシカナマイシンＡ
（15ｇ、24.24ミリモル）を乾燥アセトニトリル90
ml中スラリとし、窒素雰囲気中還流加熱した。ヘ
キサメチルジシラザン（17.5ｇ、108.48ミリモ
ル）を30分に亘つてゆつくり添加し、得られた溶
液を24時間還流した。溶媒を真空除去（40℃）そ
して真空下（10mm）完全に乾燥して後、白色無晶
形固体27.9ｇが得られた〔6′―Ｎ―カルボベンジ
ロキシカナマイシンＡ（シリル）₉として計算して
90.71％〕 この固体を23゜において乾燥ジエチルケトン150
mlに溶解した。23゜において乾燥ジエチルケトン
100mlに溶解したＬ―（−）―γ―ベンジロキシ
カルボニルアミノ―α―ヒドロキシ酪酸Ｎ―ヒド
ロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカルボキ
シイミドエステル（NAE）（11.05ｇ、26.67ミリ
モル）をよく撹拌しながら1/2時間に亘つてゆつ
くり添加した。この溶液を23゜において78時間撹
拌した。黄色透明溶液（PH7.0）を水100mlで希釈
した。この混合物のPHを2.8に調節し（３Ｎ
HCl）、23゜において15分間はげしく撹拌した。水
相を分離し、PH2.8の水で抽出した。水席性画分
を合して酢酸エチル50mlで洗浄した。５％パラジ
ウム炭触媒（エンゲルハード）５ｇと共に、この
溶液を500mlのパルびm³んに入れ、23゜において
50psiのH₂で２時間還元した。ジカライトのパツ
ドを通してこの混合物を過し、次にこれを更に
水30mlで洗浄した。無色の液を真空濃縮して50
mlとした。この溶液を100cmのCG―50（NH₄ ⁺）
イオン交換カラム×５に入れた。水1000mlで洗浄
して後、未処理のカナマイシンＡ、３―〔Ｌ―
（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキシブチリル〕
カナマイシンＡ（BB―K29）及びアミカシンを
0.5Ｎ水酸化アンモニウムで溶離した。ポリアシ
ル化合物を３Ｎ水酸化アンモニウムで回収した。
バイオアツセイ、薄層クロマトグラフイー及び旋
光を使用して溶離の進行を監視した。溶離液の各
画分の定量及び規制旋光並びに蒸発乾固により各
画分から単離された固体の重量及び収量パーセン
トを下に要約する：

【表】 使われたジエチルケトン層は、高性能液体クロ
マトグラフイーによつて更に３〜５％のアミカシ
ンを含有することが示された。 この粗アミカシン（6.20ｇ）を水20mlに溶解
し、メタノール20mlで希釈し、イソプロパノール
20mlを添加して結晶化をおこさせた。結晶性アミ
カシン6.0ｇ（45.8％）が得られた。 実施例 １ ポリシリル化6′―Ｎ―ベンジル―３―Ｎ―カル
ボベンジルオキシ―4′―デオキシ―6′―Ｎ―メ
チルカナマイシンＡのアシル化による１―Ｎ―
〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―ヒドロキシブ
チリル〕―4′―デオキシ―6′―Ｎ―メチルカナ
マイシンＡ（BB―K311）の製造 Ａ 6′―Ｎ―カルボベンジルオキシ―4′―デオキ
シカナマイシンＡおよび３，6′―ジ―Ｎ―カル
ボベンジルオキシ―4′―デオキシカナマイシン
Ａ DMSO450ml中に4′―デオキシカナマイシン
A10.4ｇ（22.2ミリモル）とNi（OAc）₂・
4H₂O27.5ｇ（111ミリモル）の溶液を撹拌しなが
らベンジルオキシぎ酸（Cb₂−ONB）のＮ―ヒ
ドロキシ―５―ノルボルネン―２，３―ジカルボ
ツクスイミドエステル7.0ｇ（22.4ミリモル）を
10℃において加え室温で一夜撹拌した。反応混合
物を真空濃縮し青色油状残渣をえてこれをCG―
50樹脂（NH₄ ⁺、500ml）上クロマトグラフ法に
かけ稀アンモニア水で溶離した。廃水（３，6′―
ジ―Ｎ―C_bz誘導体の洩れによる）から集めたニ
ンヒドリン陽性部分と0.1Nアンモニアによる溶
離液を併せ真空蒸発した。残渣をジアイオン
HP―10樹脂（400ml）上クロマトグラフ法にか
けてメタノール水溶液で溶離してモノ―およびジ
―C_bz誘導体を分離した。30％メタノール水溶液
で溶離した6′―Ｎ―C_bz誘導体はH₂O―エタノー
ルから晶出させて無色結晶をえた。融点232−233
℃、IR（KBr）：1700、1540、1275、1135、1075、
1040、770、750、695cm^-1。 C₂₆H₄₂N₄O₁₂・EtOH・1/2H₂Oに対する分
析： 計算値：Ｃ、51.13；Ｈ、7.51；Ｎ、8.52。 測定値：Ｃ、51.03；Ｈ、7.31；Ｎ、8.42。 90％水性メタノールで溶離した３，6′―ジ―Ｎ
―C_bz誘導体を水―メタノールから晶出させて針
状結晶3.08ｇ（18.4％）をえた。融点220−221
℃。IR（KBr）：1690、1545、1260、1135、1075、
1045、780、750、700cm^-1。 C₃₄H₄₈N₄O₁₄・H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、54.10；Ｈ、6.68；Ｎ、7.42、 測定値：Ｃ、54.10；Ｈ、6.69；Ｎ、7.07。 Ｂ １，３，3″―トリ―Ｎ―アセチル―6′―Ｎ―
カルボベンジルオキシ―4′―デオキシカナマイ
シンＡ メタノール240ml中に３，6′―ジ―Ｎ―C_bz―
4′―デオキシカナマイシンA4.70ｇ（7.8ミリモ
ル）の懸濁液を撹拌しながらこれに無水酢酸29ml
（307ミリモル）を加えた。混合物を一夜室温で撹
拌し真空蒸発してトリ―Ｎ―アセチル誘導体5.68
ｇ（100％）をえた。融点290−291℃。IR
（KBr）：1700、1650、1550、1380、1260、1140、
1080、1035、745、695cm^-1。 C₃₂H₄₈N₄O₁₅・H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、51.47；Ｈ、6.75；Ｎ、7.50： 測定値：Ｃ、51.66；Ｈ、7.13；Ｎ、7.06。 Ｃ １，３，3″―トリ―Ｎ―アセチル―4′―デオ
キシカナマイシンＡ 50％エタノール水溶液80ml中に１，３，3″―ト
リ―Ｎ―アセチル―6′―Ｎ―カルボベンジルオキ
シ―4′―デオキシカナマイシンA5.5ｇ（7.6ミリ
モル）の液を室温大気圧において10％Pd―C1ｇ
で18時間水素添加した。触媒を別し液を減圧
蒸発して首題化合物4.49ｇ（100％）をえた。ア
ンバーライトIRA―410樹脂（OH^-1）上管クロマ
トグラフ法にかけH₂O―メタノールから晶出さ
せて分析試料をつくつた。融点280−283℃。IR
（KBr）：1650、1550、1380、1135、1080、1035
cm^-1。 C₂₄H₄₂N₄O₁₃・MeOH・1/2H₂Oに対する分析
値： 計算値：Ｃ、47.24；Ｈ、7.45；Ｎ、8.81、 測定値：Ｃ、47.61；Ｈ、7.45；Ｎ、8.58。 Ｄ １，３，3″―トリ―Ｎ―アセチル―6′―Ｎ―
ベンジル―4′―デオキシカナマイシンＡ 水性メタノール60ml中に１，３，3″―トリ―Ｎ
―アセチル―4′―デオキシカナマイシンA4.39ｇ
（7.39ミリモル）とベンズアルデヒド５mlの溶液
を30分間60℃に加熱した。反応混合物を冷し
NaBH₄4.0ｇ（106ミリモル）を加え室温で２日
撹拌した。これを真空蒸発しえた残渣をHP―10
樹脂（150ml）上クロマトグラフ法にかけメタノ
ールで溶離して首題化合物3.86ｇ（74％）と湿出
発物質1.70ｇをえた。後者を同様に再操作して首
題化合物1.32ｇ（26％）をえた。HP―10樹脂上
再クロマトグラフと晶出法によつて分析試料をつ
くつた。融点300℃以上。IR（KBr）：3280、
1640、1555、1380、1135、1080、1040、750、700
cm^-1。 C₃₁H₄₈N₄O₁₃に対する分析値： 計算値：Ｃ、54.38；Ｈ、7.07；Ｎ、8.18、 測定値：Ｃ、54.01；Ｈ、7.16；Ｎ、7.87。 Ｅ １，３，3″―トリ―Ｎ―アセチル―6′―Ｎ―
ベンジル―4′―デオキシ―6′―Ｎ―メチルカナ
マイシンＡ 95％メタノール85ml中に１，３，3″―トリ―Ｎ
―アセチル―6′―Ｎ―4′―デオキシカナマイシン
A3.86ｇ（5.6ミリモル）と37％HCHO水溶液5.6
mlの混合物を撹拌しながらNaBH₃CN850mg
（13.5ミリモル）を加えた。混合物を室温で４時
間撹拌し蒸発乾固した。残渣をHP―10樹脂上ク
ロマトグラフ法にかけメタノール水溶液で溶離し
て首題化合物3.88ｇ（100％）をえた。水―メタ
ノールから晶出させて分析試料をえた。融点295
−297℃。IR（KBr）：3280、1645、1500、1375、
1145、1075、1040、740、700cm^-1。NMR
（D₂O）：DSSからδ（ppm）：2.27（3H、ｓ、Ｎ―
CH₃）、7.34（5H、ｓ、Ar―Ｈ）、 C₃₂H₅₀N₄O₁₃・1/2H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、54.30；Ｈ、7.26；Ｎ、7.92、 測定値：Ｃ、54.30；Ｈ、7.33；Ｎ、7.64。 Ｆ 6′―Ｎ―ベンジル―4′―デオキシ―6′―Ｎ―
メチルカナマイシンＡ（BB―K312） 水80ml中に１，３，3″―トリ―Ｎ―アセチル―
6′―Ｎ―4′デオキシ―6′―Ｎ―メチルカナマイシ
ンA5.18ｇ（7.42ミリモル）とNaOH15ｇの混合
物を一夜還流させた。混合物を冷し濃HClで中和
し不溶物を別し液をCG―50樹脂（NH₄ ⁺、
370ml）管の上から入れた。1.5の水で管を洗つ
た後0.05N NH₄OH2と0.1N NH₄OH2で順
次溶離した。陽性ニンヒドリン反応を示した溶離
部分を蒸発して首題化合物3.23ｇ（76％）をえ
た。 Ｇ 6′―Ｎ―ベンジル―３―Ｎ―ベンジルオキシ
カルボニル―4′―デオキシ―6′―Ｎ―メチルカ
ナマイシンＡ DMSO 100ml中に6′―Ｎ―ベンジル―4′―デオ
キシ―6′―Ｎ―メチルカナマイシンＡ（BB―
K312）2.94ｇ（5.14ミリモル）とNi（OAc）₂・
4H₂O6.37ｇ（25.7ミリモル）の液を撹拌しなが
らC_bz―ONB1.62ｇ（5.20ミリモル）を加え室温
で撹拌をつづけた。２日後反応混合物に0.2M
EDTA水溶液72mlと濃NH₄OH30mlを加え、えた
青色液をHP―10樹脂管（150ml）の上から入れ
た。管を7N NH₄OH200mlと次にH₂O300mlで洗
つた後80％メタノール水溶液で溶離して首題化合
物2.65ｇ（73％）をえた。メタノールから晶出さ
せて分析試料をえた。融点216−217℃。IR
（KBr）：3340、1690、1540、1290、1135、1045、
745、700cm^-1。 C₃₄H₅₀N₄O₁₂・1/2H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、57.06；Ｈ、7.18；Ｎ、7.83、 測定値：Ｃ、57.29；Ｈ、7.22；Ｎ、7.58。 Ｈ １―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―α―ヒ
ドロキシブチリル〕―4′―デオキシ―6′―Ｎ―
メチルカナマイシンＡ（BB―K311） 乾CH₃CN 40ml中に6′―Ｎ―ベンジル―３―Ｎ
―ベンジルオキシカルボニル―4′―デオキシ―
6′―Ｎ―メチルカナマイシンA2.49ｇ（3.53ミリ
モル）とHMDS ５mlの懸濁液を一夜還流させ
た。えた透明液を蒸発濃縮し50mlのジエチルケト
ンに溶液とし撹拌しながらSAE1.23ｇ（3.51ミリ
モル）を加えた。混合物を一夜室温で撹拌し真空
蒸発して油状残渣をえた。これを水―エタノール
と処理し1N HClでPH約３とし30分室温で放置し
た。アシル化生成物を含むこの溶液（溶液から分
けた少量試料はアミドによつて1655cm^-1にカルボ
ニル吸収を示した）を10％Pd―C1ｇと共に室温
大気圧において一夜水素添加した。触媒を別し
液を真空蒸発しえた残渣を少量の水にとかし液
をCG―50樹脂管（NH₄ ⁺、160ml）の上から入れ
た。管を250mlの水で洗い0.1N NH₄OH250mlと
次に0.2N NH₄OH1と最後に0.5N NH₄OH1
で溶離した。溶離液を20ml部分にとり、陽性ニン
ヒドリン反応を示した89―100部分を併せ真空蒸
発して油残渣をえた。これを水―エタノール中で
固化させて結晶性生成物1.255ｇと第２収穫144mg
をえた合計1.399ｇ（68％）の首題化合物となつ
た。融点182―184℃。〔α〕²²°_D＋93゜（cl、H₂O）。 C₂₃H₄₅N₅O₁₂・EtOH・H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、46.36；Ｈ、8.25；Ｎ、10.81、 測定値：Ｃ、46.37；Ｈ、8.30；Ｎ、10.38。 この生成物をCG―50樹脂（NH₄ ⁺、100ml）上
で再クロマトグラフ法にかけアンモニア水で溶離
して水―メタノール―イソプロパノールから晶出
させて首題無色針状晶927mgをえた。融点193―
194℃。 〔α〕²²°_D＋101゜（cl、H₂O）NMR（D₂O）：DSS
からのδ（ppm）1.37（2H、ｑ、Ｊ＝12、２−
Haxと４−Hax）、1.86（4H、ｍ、２−Heq、４
−Heqとβ−CH₂）、2.29（3H、ｓ、Ｎ−CH₃）、
4.14（1H、dd、Ｊ＝８と4.5、α−CH）、5.00
（1H、ｄ、Ｊ＝3.5、1″−Ｈ）、5.24（1H、ｄ、Ｊ
＝3.5、1′−Ｈ）、1R（KBr）：1640、1540、1135、
1080、1040、955cm^-1。 C₂₃H₄₅N₅O₁₂・2H₂Oに対する分析値： 計算値：Ｃ、44.58；Ｈ、7.97；Ｎ、11.30、 測定値：Ｃ、44.85；Ｈ、7.90；Ｎ、11.85。 実施例 ２ ポリシリル化３，6′―ジ―Ｎ―カルボベンジル
オキシ―4′―デオキシカナマイシンＡのアシル
化による１―Ｎ―〔Ｌ―（−）―γ―アミノ―
α―ヒドロキシブチリル〕―4′―デオキシカナ
マイシンＡ（BB―K160）の製造 乾燥CH₃CN35ml中に３，6′―ジ―Ｎ―カルボ
ベンジルオキシ―4′―デオキシカナマイシン
A2.27ｇ（3.08ミリモル）とHMDS5mlの懸濁液
を２日還流させた。えた透明液を真空濃縮し油状
残渣を乾燥ジエチルケトン40mlにとかした。この
液にSAE1.08ｇ（3.08ミリモル）を撹拌しながら
加え混合物を一夜室温で撹拌した後蒸発乾固し
た。残渣にエタノール水を加え1N BClでPH３に
調節した。30分間放置後この酸性液を10％Pd―
C1.2ｇを用い室温大気圧において水素添加した。
触媒を別し液を真空蒸発し残渣を少量の水に
とかした。この液をCG―50樹脂（NH₄ ⁺、130
ml）管の上から入れた。管を500mlの水で洗つた
後0.2N NH₄OH1と次に0.5N NH₄OH1で溶
離した。陽性ニンヒドリン反応を示した79−95分
別部分を併せ真空蒸発して首題化合物無定形粉末
１ｇ（56.1％）をえた。この生成物を実施例１の
工程ＨにおいてBB―K311に用いたと同じ方法に
よつて晶出させた。融点179−180℃。〔α〕²²°_D＋
99゜（cl、H₂O）IR（KBr）：1640、1535、1120、
1065、1030、945cm^-1。NMR（D₂O）：δ（ppm）、
1.37（2H、ｑ、Ｊ＝12、２―および4′―Hax）、
1.86（4H、ｍ、２―および4′―Heqおよびβ―
CH₂）、4.13（1H、dd、Ｊ＝８および4.5、α―
CH）、5.02（1H、ｄ、Ｊ＝３，1″―Ｈ）、5.28
（1H、ｄ、Ｊ＝3.5、1′−Ｈ） C₂₂H₄₃N₅O₁₂・1/2MeOH・2H₂Oに対する分
析値： 計算値：Ｃ、43.47；Ｈ、7.95；Ｎ、11.27、 測定値：Ｃ、43.69；Ｈ、7.92；Ｎ、10.91。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、R²は式： （上式中それぞれR⁶はＨ又はCH₃を、R⁷はＨ又
   はCH₃を、R⁸はOH又はNH₂を、R⁹はＨ又はOH
   を、またR¹⁰はＨ又はOHを表わす；但しR⁹およ
   びR¹⁰の少なくとも１つはＨである）をもつヘキ
   ソピラノシル環を表わし、R³は式： をもつヘキソピラノシル環を表わし、R⁵はＨ又
   はOHでありかつR⁴はＨ又はOHである；但しR⁴
   とR⁵の一方はＨであり他方がOHである〕で示さ
   れるアミノ配糖体から製造されかつ任意にＣ―１
   アミノ基以外のアミノ基上にシリル以外のアミノ
   ―保護基１乃至３をもつポリシリル化されたアミ
   ノ配糖体を実質的に無水の有機溶媒中で式Ｘ： （式中Ｂはアミノ―保護基を表わしかつｎは０乃
   至４の整数とする）で示される酸のアシル化用誘
   導体と反応させた後すべての保護基を除去するこ
   とを特徴とする式： （式中R²、R³、R⁴、R⁵およびｎは上に定義した
   とおりとする）で示される１―Ｎ―〔ω―アミノ
   ―α―ヒドロオキシアルカノイル〕アミノ配糖体
   抗生物質又はその製薬上許容される酸付加塩の製
   法。 ２ 式をもつ酸のアシル化用誘導体が活性エ
   ステル又は混酸無水物である特許請求の範囲第１
   項に記載の方法。 ３ 式をもつ酸のアシル化用誘導体上のアミ
   ノ―保護基が式： 【式】 【式】【式】 【式】【式】 【式】および【式】 （式中R²⁰とR²¹は同種又は異種で各々Ｈ、Ｆ、
   Cl、Br、NO₂、OH、低級アルキル又は低級アル
   コオキシを表わしまたＸはCl、Br、Ｆ又はＩを、
   ＹはCl、Br、Ｆ又はＩをそれぞれ表わす）をも
   つものから選ばれたものである特許請求の範囲第
   １項又は第２項に記載の方法。 ４ 式をもつ酸のアシル化用誘導体がそのＮ
   ―ヒドロオキシスクシンイミド、Ｎ―ヒドロオキ
   シ―５―ノルボルネン―２，３―ジカルボツクス
   イミド又はＮ―ヒドロオキシフタルイミドとの活
   性エステルである特許請求の範囲第１項から第３
   項迄のいずれか１項に記載の方法。 ５ 式をもつ酸のアシル化用誘導体がそのト
   リメチル酢酸、安息香酸、イソブチル炭酸又はベ
   ンジル炭酸との混合無水物である特許請求の範囲
   第１項から第３項迄のいづれか１項に記載の方
   法。 ６ 式をもつ酸のアシル化用誘導体上のアミ
   ノ―保護基がカルボベンジルオキシ、トリフルオ
   ロアセチル又はｔ―ブトオキシカルボニルである
   特許請求の範囲第４項又は第５項に記載の方法。 ７ ポリシリル化されたアミノ配糖体がＣ―１ア
   ミノ基以外のアミノ基上にカルボベンジルオキシ
   およびトリフルオロアセチルから選ばれたアミノ
   ―保護基１乃至３をもつ特許請求の範囲第６項に
   記載の方法。 ８ シリル基がトリメチルシリル基である特許請
   求の範囲第１項から第７項迄のいづれか１項に記
   載の方法。