JPH01311024A - アゼラスチンを含有する調節された作用物質放出性の経口適用医薬調製剤及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 アゼラスチンは次の構造式： ］ のフタラジノン−誘導体である。化学名は４−（４−ク
ロルベンジル）−２−（ペルヒダ口＝１−メチルアゼピ
ン−４−イル）−１−（２Ｈ）フタラジノンである。

〔従来の技術〕

アゼラスチンは特に喘、し予防に使用される。

［司様に７ゼラスチンは抗アレルギー及び抗ヒスタミン
特性を有する（西Ｐイツ国特許（ＤＩ−Ｐａ）第２１６
４０５８号明細書参照）。

アゼラスチンの使用における実際的な欠点の１つは副作
用疲労にある。多くの患者は傾眠、昏睡等も報告してい
る。特にアゼラスチンの使用の初日にはこの副作用が発
現し、従って患者による自動車及び機械の操作は不可能
であり、並びにこの患者の一般的注意力は強く減退する
。

従って、副作用疲労を示さないアゼラスチンの投薬形を
使用することが極めて望ましくかつ１喪な医学的進歩と
みなされる。

過去においては副作用の除去のために、当該の疲労作用
物質及びカフェインよりなる組合せ製剤を開発するよう
な方法を通例性なった。この際カフェインは作用物質の
鎮静化特性を拮抗する課題を有した。この方法はアゼラ
スチンには適用できない。それというのもアゼラスチン
及びカフェインの消去半値時間ｔ１／２（ｔ１／２は、
その時間内で血中における作用物質の血清濃度が他の作
用物質供給なしに一定の出発値からこの値の半分まで減
少する時間である）は著るしく相互に異なるからである
：アゼラスチンのｔｌ／２は２０時間であるがカフェイ
ンのｔｌ／２はたったの６．５時間である。従って、ア
ゼラスチン及びカフェインの同時投与では一定の時間後
にカフェインの効果は弱まり、それによってアゼラスチ
ンの鎮静化効果が再び現われると考えられる。

ところで常法は、投薬形において作用物質カフェインの
放出を延長された作用時間となる程に強く遅延すること
にある。しかしこの方法は、生体内での両件用物質の血
中濃度経過が密接して一様になるという困難につながっ
ている。これは放出値における大きな差異のために目下
使用されている技術では不可能である。

アゼラスチンは非常に不快な味を有し、従って例えば特
に液状のアゼラスチン調製剤（例えばシロンｆ）は患者
によって、特に子供によって受は入れられないもしくは
拒絶される。しがし今や本発明によりその味が著しく改
害されてｈるアゼラスチン調製剤が同様に可能である。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の課題は、作用物質アゼラスチンを有する医薬眺
裂剤及びその製法を提供することであり、この際アゼラ
スチンの鎮静化副作用は、広汎にもしくは全く抑制され
ている。

〔１陽Ｋ題を解決するための手段〕 この課題は、常用の助−及び飽加剤及び遅延成分を含有
する調節された作用物質放出性の医薬ＭＳ’Ｍ剤によっ
て解決され、これでは、作用物質アゼラスチンもしくは
その生理学的に認容性の塩は調節されて放出され、塩基
に関してアゼラスチン１１量部に対して遅延成分０゜０
０１〜５ｏｏｘｉ部の蓋で存在しかつアゼ２ステン０．
０５〜５ｍｇ、例えば０．０５〜〜３〜又は同様に０．
０５〜〜１１Ｒ１；１７時間の放出になることを特徴と
する。

１時間当り０．０５〜５■のアゼ２ステ／の放出速度の
測定はｐ）１１．０及び／又はｐＨ６，８の試練水溶液
中で測定される。この試験溶液では前記の一一値を有す
る水溶液が重要である。−一層の調整は酸の添加により
又は常用の緩衝液の添加により行なわれる。

アゼ２ステンが塩の形で存在する場合には、前記の、塩
基に関したアゼラスチン量は塩のより高い分子量により
相応して高まる。記載°アゼ２スチン°における本発明
の明細書中の貸記載は、常に塩基に関しかつ塩の存在で
は高められた分子量に相応して換算されねばならない。

Ｂ題は、常用の助−及び添加剤及び遅延成分に作用物質
を入れることにょろり４節された作用物質放出性の医薬
調製剤の製法も包含し、これは、１１４節されて放出す
べき作用物質としてアゼ２スチンもしくはその生理学的
に認容性の塩を塩基に関してアゼラスチンｉｘｉ部対遅
延成分ｏ、ｏ　ｏ　ｉ〜８００重蓋部の重合部使用しか
つアゼ２ステン０．０５〜５〜／時間の放出速度全調整
することケ特似とする。

本発明の有利な笑尻悪禄は請求項２又は乙に記載されて
いる。

副作用の疲労なしに７ゼラスチンの投薬形を得るために
カフェインの添加（遅延する又は非遅延するか）を必要
とせずに、作用物質アゼラスチン自体を遅延させること
がすでに十分であることが意外にも確かめられた。すな
わち作用物質アゼラスチンを、長時間に渡って作用物質
を放出する投薬形にする（かつそれで作用物質の°遅延
化°ｆ、笑施する）場合に、この投薬形で治療された人
間においては副作用の疲労をもはや認められない。これ
はアゼラスチンがすでに述べた消去半値時間２０時間を
有する物質であるだけに一層意外である。

従来製糸学的技術においては、例えば最高１０時間まで
の短かい半値時ｒ＆１１を有する物質にのみ遅延化法を
適用して来た。２０時ル」の半値時間を有する作用物質
の遅延化は従来製薬学的科学においては全く過誤と見ら
れる。

意外にもこの投薬形におい又は、その適用の際に従来認
められた苦味が服用後に現われないことがつけたされる
。

すなわち本発明の目的は作用物質アゼラスチンもしくは
アゼラスチンの生理学的に認容性の塩の調節された放出
性の投薬形である。適当な塩は例えば塩化物、酢酸塩、
マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコ
ン酸塩、エンポン酸塩（Ｋｍｂｏｎａｔ　）である。

本発明のもう１つの目的は、作用物質アゼラスチンもし
くはアゼラスチンの生理学的に認容性の塩の調節された
放出性の投薬形の製法である。

一般に不発明による投薬形から水性媒体、例えば試練−
又は体液中へのアゼラスチンの放出は１時間当り０．０
５〜５■である。

投薬形としては、例えば次のものがこれに該当する：遅
延錠剤、−Ｍ延カプセル剤、丸剤、シロップ、植込み剤
、注射剤、硬賞、水性又は油性懸濁液、油性浴数、軸籾
剤、抛衣婉、軟ゼラチンカプセル剤、微小カプセル剤。

本発明による調製剤は次のようにして得ることができる
： １、　生理学的に認容性の陽イオン交換体への７ゼラス
チンの結合による。このような陽イオン交換体としては
例えば次のものを使用することができる：交換可能な陽
子、酸性基：０００θを有するアクリル−及びメタクリ
ル樹脂、例えばアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔａ　
）■ｘｎｐ　−６４、交換可能なＮａ＋、酸性基：８０
３θを有するポリスチロール樹脂、例えばアンバーライ
ト■工ＲＰ−６９゜ イオン交換体においては酸性のイオン交換体が重要であ
る。アゼラスチン：イオン交換体の最高比は約１＝１で
あり、最小比は作用物質的１、ｉ：を部対イオン交換体
樹脂８００部である。

殊に作用物質１重量部に対してイオン交換体１〜４ｏｏ
ｈｉｉ部、特に極めて有利にイオン交換体１〜１００！
量部を使用する。

アゼラスチンの結合は、アゼ２スチン溶液全力２ム中の
イオン交換体のＮ陽を通過させる又はアゼラスチンの溶
液中にイオン交換体を懸濁させ、攪拌後に濾別しかつ洗
浄することによって行なわれる。負荷したイオン交換体
を約５０°Ｃまでの温度で乾燥させる。殊に、米国特許
（ＵＳ−Ａ）第４２２１７７６号明細書く記載されてい
るように、更に負荷したイオン交換体粒子に被覆ヲ与え
る。付加的に被覆することの利点は、作用物質の放出藁
が被覆材料の選択によって変化しかつ影響されることに
ある。被覆を備えた負荷イオン交換体粒子の乾燥は７０
℃〜９０℃の熱気で行なうことができる。

負荷イオン交換体粒子を硬質ゼラチンカプセル中に満た
し、又は水及び粘稠剤、矯味−及び安定−及び貯蔵剤を
用いて投薬形として懸濁液を製造することができる。

２、作用物質粒子、軸粒−又はペレツ）−８又はアゼラ
スチンを含有する錠剤を次の物質よりなる被覆物で被覆
すること（この際これらの被覆物質を混合して使用する
こともできる）：ヒドロキシプロビルメチルセルロース
フタレート又は−アセテートスクシネート；セルロース
−１澱粉−１道ひにポリビニルアセテート７タレート；
カルボキンメチルセルロース；ホリビニルアセテート；
メチルセルロース−フタレート、メチルセルロース−ス
クシネート、メチルセルロース−フタレートスクシネー
ト並びにメチルセルロースーツタール敵手エステル；セ
イン；エチルセルロース並ヒにエチルセルロース−スク
シネート；シェラツク；グルテン；エチルカルざキシエ
チル−セルロース；エタクリレートー無水マレイン酸−
コホリマー；無水マレイン酸−ビニルメチルエーテルー
コホリマー；ステロール−マレイン酸−コポリマー；２
−エチル−ヘキシル−アクリレート−無水マレイン酸；
クロトン酸−酢酸ピニルーコポリマー；グルタミン酸／
グルタミン酸エステル−コポリマー；カルボキシメチル
エチルセルロースグリセリンモノオクタノエート；セル
ロースアセテートスクシネート；ポリアルギニン；脂肪
、油、蝋、脂肪アルコール；メタクリル酸及びメタクリ
ル酸エステルよりなる陰イオンポリマー（ユードラギッ
ト（Ｋｕｄｒａｇｉｔ　声Ｌ　、　　ニードラぞット■
Ｓ）；アンモニウム基の含量の少ないアクリル−及びメ
タクリル酸エステルよりなるコポリマー（ニーダ５ギツ
ト■Ｒ８）、並びにアクリル−及びメタクリル酸エステ
ル及びトリメチルアンモニウムメタクリレートよりなる
コポリマー（ユードラヤット■ＲＬ）、アクリル酸エチ
ル−及びメタクリル酸メチルエステル７０：３０よりな
るコポリマー（ユードラギットリＮＥ３０　Ｄ）　、ア
クリル酸、メタクリル酸並びにそれらのエステルよりな
るコポリマー（遊離カルボキシル基対エステル基の比、
例えば１：１）（ユードラギット■Ｌ３０Ｄ）。

前記の物質は付加的に常用の軟化剤（例えばジブチルセ
パセード、クエン−及び酒石酸エステル、グリセリン及
びグリセリンエステル、７タール酸エステル及び同様の
物ＩＸ）、更に水溶８：物質、例えばポリエチレングリ
コール、ポリビニルピロリケア、ポリビニルピロリドン
及びポリビニルアセテートよりなるコポリマー、ヒドロ
キシプロビルセルロース、ヒドロキシゾロビルメチルセ
ルロースの添加物を含有することができる。固体、例え
ば滑石及び／又はステアリン酸マグネシウムを被覆物中
に添加することも可能である。

ペレット粒、顆粒又は錠剤は有機酸（例えばクエン酸、
酒石酸、マレイン−１７マールー、アスコルビン酸）の
添加物を加入混合させて含有することもできる。

被覆は有機溶剤中の溶液又は有機溶剤又は水中の前記物
質の懸濁液のＩ！ｊｔ霧によって行なわ也この際更に他
の助剤、例えば界面活性物質、顔料がその加工可能性の
ｊ＆通化のために添加されていてよい。

噴きは例えば糖衣ガマ又は穿孔ガマ中で、又は空気懸濁
法（Ｌｕｆｔａｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ−ｖｅｒｆａｈｒ
ｅｎ　）（例えばブラット＠渦動層装＠　（Ｇｌａｔｔ
Ｗｉｒｂｒｌｓａｈｉａｈｔａｎｌａｇｅ　）　ＷＬＳ
Ｄ　５　）で行なわれる。被榎はコアサベーション法で
行なうこともでき、この際いわゆる微小カプセルが生成
される。

被検は前記の物質の水性分散液の凝固によって（作用物
質を分散液と混合しかつ水を乾燥によって除去すること
により）行なうこともできる。

被覆された作用物質粒子及び被覆された顆料を打錠して
錠剤にし、被覆されたベレン）１硬質ゼラチンカプセル
に詰めることができる。

作用物質粒子又は作用物質粒子上含有する顆粒の被覆の
際には、ペレットにおけるよりももつと被覆物質を通例
使用する、それというのも被榎されねばならない表面は
実際にペレットにおけるよりも大きいからである。

作用物質１Ｎ′ｊＩｔ部に対して被検物質ｏ、ｏ　ｏ　
ｉ〜８００１Ｅｉｉ部を使用することができる。作用物
ＪｊＩｉＬ１部及び被覆材料０．００５〜５００１ｋｉ
ｉｔ部の１蓋比が有利であり、作用物質１１倉部当り被
検材料０．０１〜２００１量部が特に極めて有利である
。被覆物質の塗布は高めた温度で、殊に空気流中で行な
われる。供給空気温度例えば７０〜９０°Ｃ；排出空気
温度例えば４０’Ｃまで。

６、　アゼラスチン及び例えば酢酸セルロース７０〜９
０重量％及びヒーロキシデロビルメチルセルロース（３
０〜１０重量％）よりなる半透膜を有する１種又は数種
の浸透活性物質（例えばマンニット、ソルビット）ｔ−
含有する圧縮形成剤、錠剤、顆粒の被覆。

浸透活性物質としては更に次のものがλ喪である二半透
壁を介して外液に対して浸透圧勾配を生じさせる有機及
び無機化合物又は可溶物質。

浸透作用を有する試薬又は浸透作用を有する化合物は硫
酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、
塩化リチウム、硫酸カリウム、燐酸水素カリウム、尿素
、蔗糖及び同様のものを包含する。他の浸透作用を有す
る職業は米国特許（ＵＳ−ＰＳ）第３８５４７７０号、
第４０７７４０７号及び帛４２３５２３６号明細書から
公知である。

浸透性及び逆攪透性のためのポリマーとして公知である
手透性物質としては例えば次のものがｈ安であるニアク
リル醒セルロース、ジアクリル酸セルロース、トリアク
リル酸セルロース、酢酸セルロース、ジ酢酸セルロース
、トリ酢酸セルロース、β−グルカン−アセテート、ア
セトアルデヒド−ジメチル−アセテート、セルロース−
アセテート−エチル−カルバメート、ポリアミド、ポリ
ウレタン、スルホン化ポリスチロール、セルロース−ア
セテート−７タレート、セルロース−アセテート−メチ
ル−カルバメート、セルロース−アセテート−スクシネ
ート、セルロース−アセテート−ジメチルアミンアセテ
ート、セルロース−アセテート−クロルアセテート、シ
バルミチン酸セルロース、セルロースージオクタノエー
ト、セルロース−シカプリレート、セルロース−ジペン
タネート、セルロース−アセテート−バレレート、セル
ロース−７セテートーｐ−ドルオールスルホネート、セ
ルロース−アセテート−ブチレート、エチルセ／ｌ／　
Ｃ１−ス、木ｍｈ許（ＵＳ−）ｗＪ３１７３８７６号、
第３２７６５８６号、第３５４１００５号、第３５４１
００６号及び第３５４６１４２号明細書に記載されてい
るような、多陽イオン（Ｐｏ１ｙｋａｔｉｏｎ　）及び
多陰イオン（Ｐｏ１ｙａｎｉｏｎ）の共通の沈殿により
生成されている選択的浸透性ポリマー。

このような半透膜での被覆は例えば西ドイツ国特許公開
（ＤＩ−Ａ）第３３１００８１号又は西ドイツ国特許公
開（ＤＩ−Ａ）第３３１００９６号明細書に依り行なう
こともできる。

浸透活性物質の割合は、アゼラスチア１重量部に関して
、１０〜８００重量部、殊に２０〜６００、特に極めて
有利に５０〜４００１蓋部であってよい。被覆物質は、
半透膜が５０〜５００ｊｊｍ、殊に１００〜３０［１ａ
ｍ＊である量で塗布される。

作用物質及び浸透活性物質の加工は室温及び８０℃の間
で行なわれてよい。解除率の調整のために例えばレーデ
−光線に依り膜壁に孔をあけ、従ってそれから製造され
た錠剤を水性成体に入れた後に作用物質は移入する液体
によって浴解もしくは懸濁されかつ孔を通って圧し出さ
れる。半透層の塗布は例えば供給空気温度７０〜９０℃
で行なわれる。

場合により、半透膜はもう１つの微細孔層を有するもし
くは微細孔物質を加えられていてもよい（これについて
は西ドイツ国特許公開公報（Ｄｅｕｔｓａｈｅ　Ｏｆｆ
ｅｎｌｅｇｕｎｇｓｅｃｈｒｉｆｔ　）褐３３１００８
１号明細曹、例えば７〜１７頁参照）。

微細孔層の製造のために適当である物質は、例えばカル
ボネート基がポリマー釦中で繰り返す炭酸の紐状ポリエ
ステルよりなるポリカルボネート、ジヒドロキシ−芳香
族化合物、例えばビスフェノールのホスケ９ン化により
製造されている微細孔物質、微細孔ポリ塩化ビニル、微
細孔ポリアミド、例えばポリへキサメチレン−アジピン
酸アミド、ポリ塩化ビニル及びアクリルニトリルから生
成されているものを含む微細孔モダクリルポリマー（Ｍ
ｏｄａｃｒｙｌｐｏｌｙｍｏｒ　）　、微細孔スチロー
ル−アクリルモノマー及びそのコＺＶ−Ｚ＋、直鎖中の
ジフェニレンスルホンニヨつて特徴付けられる微細孔ポ
リスルホン、ハロゲン化ポリビニリデン、ポリクロルエ
ーテル、アセタールポリマー、ジカルボン酸又は無水物
をアルキレンポリオールでエステル化することによって
製造されるポリエステル、？リアルキレンスルファイド
、フェノール性ホリマー、ポリエステル、水に対する減
少した透過性及び生物学的液体を有する置換されたアン
ヒドログルコース単位を有する微細孔誘導体、不★多孔
ポリマー、網状化オレフィンポリマー、減らされた密度
を有する疎水性又は親水性微細孔ホモポリマー、コポリ
マー又は共１合体（ｌｎｔｅｒｐｏｘ声ｏｒ）並びに米
国特許（ＵＳ−ＰＥＩ　）第３５９５７５２号、第３６
４３１７８号、第３６５４０６６号、第３７０９７７４
号、第３７１８５３２号、第３８０３６０１号、第３８
５２２２４号、第３８５２３８８号及び第３８５３６０
１号明細省中；英国特許（ＧＢ−Ｐａ　）第１１２６８
４９号明細書中及びケミカル・アブストラクツ（Ｃｈｅ
ｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ　）　７１巻、４２７
７％２２５７３Ｆ、１９６９年に記載されている物質を
包含する。

微細孔層の製造のための他の微細孔物質はポリウレタン
、網状化の鎖延長されたポリウレタン、ボリイミｒ１　
ポリベンズイミダゾール、コロジオン、再生蛋白質、半
固体の網状化ポリビニル−ピロリドン、高分子電解質ゾ
ルへの多価陽イオンの拡散により製造されている微細孔
物質、ポリスチロールの微細孔誘導体、例えばナトリウ
ムポリスチロール−スルホネート、ポリビニルベンジル
−トリメチル−アンモニウム−クロリド、微細孔アクリ
ル酸セルロースを包含しかつ同様の微細孔ポリマーが米
国特許（ＵＳ−ＰＢ）第３５２４７５３号、第３５６５
２５９号、第３２７６５８９号、ｍ３５４１０５５号、
第３５４１００６号、第３５４６１４２号、第３６１５
０２４号、第３６４６１７８号及び第３８５２２２４号
明細書かも公知である。

微細孔層の製造に適尚である孔形成体は固体及び孔形成
液体を包含する。この際に使用される孔形成体という表
現は、微細通路を形成する物質も包含しかつ孔形成体の
除去は２株のａ類になりうる。孔形成液という表現は本
明細書の範囲では半固体及び粘性液体を包含する。孔形
成体は無機又は有機であってよくかつ層形成ポリマーは
一般に孔形成体５〜７０重ｊｔ％、特に２０〜５０ｉｔ
％含有する。孔形成体という表現は固体に対しても並び
に液体に対しても、有効な開口細胞状の微細孔層の形成
下に、適用局曲に存在する液体を通って微細孔膜の前駆
体から溶出され、抽出され又は浸出され得る物質を包含
する。孔形成固体は約０．１〜２００μｍの粒度を有し
かつアルカリ金属塩、例えば炭酸リチウム、塩化ナトリ
ウム、美化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、
燐酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム及
び同様のものを包含する。有機化合物、例えば糖、サッ
カロース、グリコース、フルクトース、マンニット、マ
ンノース、ガラクトース、ソルビット及び同様のものを
包含むサツカリド。ｏＪ浴ポリマー、例えばカーポワッ
クス、カーボボール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ　）及び同様の
ものを使用してもよい。更に孔形成剤はジオール、ポリ
オール、多価アルコール、ホリアルキレングリコール、
ポリグリコール、ポリ（α−ω）−アルキレンジオール
及び同様のものを包含する。

４、　アゼラスチン作用物質の次の物質又はこれらの物
質の混合物への着床又は結合： 消化性脂肪、例えば飽和脂肪ｒｌｌ　Ｃ，Ｈ１６０２〜
Ｃ］８Ｅ３＋５０！のトリグリセリド及びそれらの混合
物、落花生油及び水素添加された落花生油、ヒマシ油及
び水素添加されたヒマシ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実
油及び水素添加された綿実油、トウ上０コシ油、小麦胚
芽油（Ｗａｉｚｅｎｋｅｉｍｏｌ　）、ヒマワリ油、タ
ラ肝油、パルミチン−及びステアリン酸のグリセリンと
のモノ−、ジー、トリエステルの混合物、グリセリント
リオレエート、ジグリコールステアレート、ステアリン
酸。

不消化性脂肪もしくは脂肪様物質、例えば脂肪族飽和又
は不飽和脂肪酸（２〜２２Ｃ−原子、特に１０〜１８Ｃ
−原子）と１価の脂肪族アルコール（１〜２ＤＣ−ｉ子
）、！：のエステル、カルナウバ蝋、蜜蝋、鎖長Ｃ３Ｈ
１フＯＨ−Ｃ３ＱＩ（６１０Ｈ。

特にＣＩ、、Ｈ２５０Ｈ−Ｃ２４Ｈ４，ＯＨの脂肪アル
コール（直鎖又は分枝鎖の）。

ポリマー、例えばポリビニルアルコール、ボｖｈ化ビニ
ル、ポリアクリルｒＲ（カーボボール＠））；メタクリ
ル酸及びメタクリル酸エステルよりなる陰イオン１合体
（ニードライツト■Ｌ、ニードライツト■Ｓ）、トリメ
チルアンモニウム−メタクリレートとのアクリル−及び
メタクリル酸−共重合体（ニードライツト■ＲＬ、ユー
ドラキ・ット■Ｒｅン。

アクリル酸エチル−及びメタクリル酸メチルエステルの
共重合体（ユードラヤツ）　’！ｌりｎ　Ｅ　３０　Ｄ
　）、アクリル酸、メタクリル酸並びにそれらのエステ
ルよりなる共重合体（遊離カルボキシル基対エステル基
の比１：１）（５−−ドライツト■−Ｌ３０Ｄ）、ポリ
エチレン、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポ
リ乳酸、乳酸及びグリコール酸よりなるコポリマー（製
造者：ベーリンガー・インデルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎ
ｇｅｒ工ｎｇｅｌｈａｉｍ）、乳酸及び酸化エチレンよ
りなるコーリマー、グリコール酸及び酸化エチレンより
なるコポリマー、乳酸及びヒドロキシ酪酸よりなるコポ
リマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース−７タレ
ート又はアセテートスクシネート；セルロースアセテー
ト７タレート、澱粉アセテートフタレート、並びにポリ
ビニルアセテート７タレート；カルボキシメチルセルロ
ース；メチルセルロース−フタレート、−スクシネート
、−７タレートースクシネート、メチルセルロース−７
タル酸半エステル；ゼイン；エチルセルロース；シェラ
ツク、グルテン：エチルカルボキシエチルセルロース；
工陽りＩＪ　Ｌ／−）−無水−ｒレイン酸−コポリマー
；無水マレイン酸−ビニルメチルエーテル−コポリマー
；スチロール−マレインは一共１合体；２−エチルへキ
シル−アクリレート−無水マレイン酸；クロトン酸−ビ
ニルアセテート−コポリマー；グルタミン酸／グルタミ
ン酸エステル−コポリマー；カルボキシメチルセルロー
ス−グリセリン−モノオクタノエート；セルロースアセ
テートスフシネ−）；ポリアルギニン；交差網状化アル
ギネート；交差網状化ゼラチン； 膨潤物質、例えばメチルセルロース、ヒｒロキシプロビ
ルセルロース、ヒドロキシゾロビルメチルセルロース（
ファルマコート （Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ　）、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃ
ｅｌ　）　Ｋ　−メチルセルロースのプロピレングリコ
ールエーテル）、アルギン酸及びその塩（Ｎａ−１Ｃａ
″″塩、同様にアルギン酸ナトリウム及びカルシウム塩
よりなる混合物、例えばＣａＪ（ＰＯ４）　、澱粉、カ
ルボキシメチル澱粉、カルボキシメチルセルロース及び
それらの塩（例えばＮａ−塩）、ガラクト−マンナン、
アラビアゴム、カラヤゴム、ガツチゴム、寒天、カラゾ
ーン、キサンタン−ゴム、グアーゴム及びそれらの誘専
体、イナゴマメの粉、プロピレングリコールアルイネー
ト、ペクチン、トラガント。

これらの遅延成分においてはアゼラスチン１重量部に対
して遅延成分１〜８００１量部、殊に１．５〜６００　
ｍ−蓋部、特に極めて有利に２．０〜４００重蓋部を使
用する。これらの調製剤の製造は１８℃〜８０℃の温良
で行なわれる。

これらの投薬形の製造を次のように行うことができる： ａ）アゼラスチン又はその塩ｋ　ｆｎｌ記の脂肪又は脂
肪様物質又はその混合物中に、同様に前記の物質の溶融
下に、溶解又は分散させ、かつ引続いて再冷却し、粉砕
し、場合により他の物質、例えば前記の水溶性又は水に
膨潤可能な物／Ｊｊを添加しかつ打錠して錠剤にするこ
とによる。溶融物の冷却及び粉砕は１工程で総括するこ
ともできる、すなわち溶融物を冷却水に分散させるか又
は１ｉ１Ｆ凝固させることによる。−Ｍ延化剤として前
記の油′！！−使用する場合には、アゼラスチンもしく
はその塩を油中に溶解又は懸濁させかツ場合によりアル
ミニウムモノステアレートを２％まで添加した後にアン
プルに詰め、かつ久に無菌にするか又は場合により調味
剤及び／又は沈殿抑制剤、例えば高分散性の二酸化珪素
（例えばエーロジル（Ａｓｒｏｓｉｌ　）　ｏ）の添加
後に均質化しかつビンに詰める。

ｂ）アゼラスチンを前記の脂肪、ポリマー又は膨楠物質
又はこれらの物質の混合物と、同じく熱の作用下で、混
合しかつ場合により他の助剤の添加後に混合物を打錠し
て錠剤にするか又はペレットに成形することによる。

Ｃ）アゼラスチンを水又は有機溶剤、例えばエタノール
、酢酸エチル、アセトン又はインプロパツール中の前記
脂肪又はポリマーの浴液と混合し、場合により賦形剤、
例えばセルロースと混合し、並びに次いで溶剤ヲ盛発さ
せかつ得られる作用物質ｆｌＦ尿物を他の助剤と混合し
かつ成形体、例えば錠剤又はペレットに加工することに
よる。

ｄ）アゼラスチン及び前記のｗ欄物質よりなる混合物を
有機浴剤、例えはエタノール、酢酸エチル、アセトン又
はイソプロパツールで、場合により結合剤、例えばポリ
ビニルピロリドン又はポリビニルピロリドン及びポリ酢
酸ビニルよりなるコポリマーの添加下に、湿らせ、得ら
れる混合物を顆粒化し、次すで乾燥し、場合により他の
助剤を添加しかつ混合物を打錠して錠剤にすることによ
る。

ｅ）アゼラスチンを分子量２００〜１５００のポリエチ
レングリコール中の天然−又は人工樹脂、例えばシェラ
ツク又はポリ酢酸ビニルの溶液と混合し、場合により他
の助剤、例えばステアレート又は膨潤剤を添加しかつ得
られる組成物を軟−又は硬質ゼラチンカプセルにつめる
ことによる。

医業調製剤の製造は自体公知の方法で極めて一般的に行
なわれ、この際遅延成分のほかに公知で常用の製楽学的
助剤韮ひに他の常用の賦形−及び希釈剤を使用してよく
、この腺？！蝙成分として挙げられた助剤は更に他の作
用を発揮することもでき、例えば離型剤（Ｆｏｒｍｔｒ
ｅｎｎｍｉｔｔｅｌ）として又は崩解剤（８ｐｒｅｎｇ
ｍｉｔｔｅ１）として作用する。このような賦形−及び
助剤としては例えば次の文献個所で製薬学、化粧法及び
隣接分野のための助剤として推奨されもし、〈は挙げら
れている物質が重要である：ウルマンス・エンサイクロ
ペデイエ・デア・テヒニツシエン・ヒエミー（Ｕｌｌｍ
ａｎｎｓ　ＥｎｃｙｋｌｏｐＭｄｌｅ　ｄｅｒｔｅｃｈ
ｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）　４巻（１９５３年
）、１〜６９頁；ジャーナルφオプ・ファルマシューテ
イカル・サイエンセス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　８ｃｉθｎｃθ５）５２巻（１
９６３年）、９１８負以降、クゼツチュ（Ｈ，ｖ、　Ｃ
ｚｅｔｓｃｈ　）−リンデンバルト（Ｌｉｎｄθｎｗａ
ｌ＋ｉ　）、ヒルフスストツフエ・フユア・ファルマツ
イエψウント・ア／グレンツエンデ・ｒビイテ（Ｈ１ｌ
ｆθ８ｔＯｆｆ＠１ｆｉｉｒ　Ｐｈａｒｍａｚｉａ　ｕ
ｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅｂｉｅｔｅ　；Ｐ
ｈａｒｍ、工ｎｄ、２号、１９６１年、７２負以降；フ
イードレル（Ｄｒ、　Ｈ，Ｐ、　Ｆｉｅｄｌｅｒ　）、
レキシコン・テア・ヒルフスストック工・７ユア・７フ
ルマツイｘ　（Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｌｌｆａｓ
ｔｏｆｆｅ　ｆｉｉｒＰｈａｒｍａｚｉｅ　）　、コス
メチック・ラント・アングレンツエンデーｒビイテ（Ｋ
ｏａｍｅｔｉｋ　ｕｎｉａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　Ｇｅ
ｂｉｅｔｅ　）　、２版、エデイテイオ・カント−（Ｅ
ｄｉｔｉｏ　Ｃａｎｔｏｒ　）　、ピュルテンペルグ（
Ｗｉｉｒｌｌｅｍｂｅｒｇ　）のオーレンドル７（Ａｕ
１ｅｎｄｏｒｆ　）　１９８１年。

常用の助剤、賦形剤及び希釈剤の例は、ゼラチン、天然
糖、例えば蔗糖又は乳糖、レシチン、ペクチン、澱粉（
例えばトクモロコシ澱粉並びに澱粉誘導体、シクロデキ
ストリン及びシクロデキストリン銹導体、ポリビニルピ
ロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸、テロ
ース（Ｔｙｌｏｓｅ　）　、滑石、ヒカｒノカズラ属（
Ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ　）　、珪［（例えばコロイド状
へ果抛、トラガント、塩化ナトリウム、ステアレート、
特に飽和の１２〜２２個のＣ−原子を有する脂肪酸のマ
グネシウム−及びカルシウム塩（例えばステアレート）
、平均分子量２００〜２００００、殊に２００〜５００
０、特に２００〜１０００ｔ−有するポリエチレングリ
コール又はそれらの混合物及び／又はビニルピロリ）Ｉ
　ｙよりなる重合体及び／又はビニルピロリｒン及び酢
酸ビニルよりなる共重合体、脂肪族飽和又は不飽和脂肪
酸（Ｃ−原子２〜２２、特にＣ一原子１０〜１８）と１
価の脂肪族アルコール（Ｃ−原子１〜２０１ｉｌ　）又
は多価アルコール、例えばグリコール、グリセリン、ジ
エチレングリコール、ペンタエリスリット、ソルビット
、マンニット等（これらは場合によりエーテル化されて
いてもよい）とのエステル、安息香酸ベンジル、ジオキ
ンラン、グリセリンホルマール、テトラヒｒロフルフリ
ルアルコール、０１〜Ｃ１２−アルコールとのポリグリ
コールエーテル、ジメチルアセトアミｒ１　ラクタミド
、ラクテート、炭酸エチル、シリコン（％に平均粘性の
ポリジメチルシロキサン）、炭酸カルシウム、炭酸ナト
リウム、燐酸カルシウム、燐酸ナトリウム、炭酸マグネ
シウム、アラビアゴム、アルギン酸、ステアレート、脂
肪及び同様に作用する物質である。

投業形はその他に界面活性物質を含有してよい。例とし
て次のものが挙げられる：アルカリ石鹸、例えば高級脂
肪酸のアルカリ金属塩（例えば、パルミチン酸−Ｎａ、
ステアリン酸−Ｎａ）又はそれらの誘導体（例えばＮａ
−１７チル−トー硫酸エステル）；高級脂肪アルコール
と硫酸又はクロルスルホン酸との反応により生成しかつ
例えばナトリウム塩として使用される硫酸化（５ｕｌｆ
ｕｒｉｅｒｔ　）化合物又はスルホン化化合物（例えば
ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ステ
アリル硫酸ナトリウム、セチルスルホン酸ナトリウム）
；胆汁酸の塩；サポニン；四級アンモニウム化合物；ソ
ルビタンの部分脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンソ
ルビタンの部分脂肪酸エステル及び脂肪酸エステル；ポ
リオキシエチレンのソルビトールエーテル；ポリオキシ
エチレンの脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンの脂肪
アルコールエーテル；蔗糖の脂肪酸エステル；ポリグリ
セロールの脂肪酸エステル；蛋白質；レシチン。

特に圧動制剤（Ｋｏｍｐｒ１ｍａｔθ）全製造すべき場
合には、投薬形はセルロースを含有してもよい。そのよ
うなものとしては次のものが重要でアル：［ｉ！セルロ
ース（例えばエルセマ（Ｅｔｃθｍａ　）■として市販
）又は例えばアビセル（Ａｖｉａｅｌ　）■の名で市販
されている微品質セルロース。しかし結合剤作用を有す
る他の填料、例えば燐酸水素カルシウム、乳抛、澱粉（
例えば馬鈴薯澱粉、トウモロコシ澱粉、変性澱粉、例え
ばスターチ（５ｔａｒｃｈ　）　ｌ　５　Ｑ　Ｑ　／コ
ｏルコン（Ｃｏユｏｒｃｏｎ　）　、ブドウ抛、マンニ
ット、蔗Ｓｔ使用することもできる。

更に投薬形は沈殿抑制剤、例えば表面種５０〜５００　
ｍ”／ｉ、　％に１００〜４００ｍ２／＆（ＢＩＴ−法
により測定）を有する高分散性の珪＃１を含有してよい
。これは市販で、例えばエーロジル（Ａａｒｏｓｉｌ　
）■の名で得られる。

更に投薬形中の離型剤の使用が１景である。

そのようなものとして次のものが挙げられる二滑石又は
シリコン化滑石、ステアリン酸カルシウム及び−マグネ
シウム、ステアリン酸、パラフィン、硬化脂肪及び油、
シリコン油エマルジョン　１ 他の助剤としては分解をひき起す物’Ｊ［（ｂわゆる崩
解剤）が重要であり、例えば交差網状化ポリビニルピロ
リドン、ナトリウムカルボキシメチル澱粉、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース、ホルムアルデヒドゼイン
、ホルムアルデヒドカゼイン、ポリアクリル酸及びウル
トラアミロペクチン（Ｕｌｔｒａａｍｙｌｏｐｅｋｔｉ
ｎ　）。

溶液及び懸濁液の製造には例えば水又は生理学的に認容
性の有機溶剤、例えばエタノール、１．２−プロピレン
グリコール、ポリグリコール及びそれらの誘導体がｈａ
である。注射可能な溶液又は懸濁液には例えば無沓の腸
管外で認容性の希釈剤又は溶剤、例えば、水、１．３−
ブタンジオール、エタノール、１，２−プロピレングリ
コール、水と混合したポリグリコール、リンガ−（Ｒ１
ｎｇθｒ°θ）浴液、等張性の食塩溶成が１要である。

更に安定剤、色群、抗酸化剤及び錯化剤（例えばエチレ
ンジアミノテトラ酢酸）等の添加が可能であり並びに酸
、例えばクエン酸、酒石酸、マレイン酸、７マール酸の
添加が可能である。

抗酸化剤としては例えばピロ亜硫酸ナトリウム、システ
ィン、アスコルビン酸及ヒソのエステル（例えば−パル
ミテート）、７７ボノイｒ１没食子酸、没食子酸−アル
キルエステル、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒ
ドログアイアレチン酸（Ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｊ
ａｒｅｔｓｉｉｕｒｅ　）、トコフェロール並びにトコ
フェロール＋協力剤（ｘ＊属が錯化によって結合する物
質、例えばレシチン、アスコルビン酸、クエン酸、燐酸
）を使用する。

保存剤としては例えはンルビンＨ１ｐ−ヒドロキシ安息
香酸エステル（例えば、低級アルキルエステル）、安息
香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロルインブチルアル
コール、フェノール、クレゾール、塩化ベンゼトニウム
及びホルマリン誘導体がこれに該当する。

助剤のための可塑剤としては次のものかに賛である：ク
エンー及び酒石酸エステル（アセチル）　ＩＪエステル
、アセチルトリブチル−、トリフチル−、トリエチル−
シトレート）；クリセリン及びグリセリンエステル（グ
リセリンジアセテート、−トリアセテート、アセチル化
のモノグリセリド、ヒマシ油）；７タール酸エステル（
ジプチル−、シアミル−、ジエチル−、ジメチル−、ジ
ゾロビル、Ｄ　　（２−メトキシ−又はエトキシエチル
）−７タレート、エチルフタリル−及びブチルフタリル
エチル−及びブチルクリコレート）；アルコール（プロ
ピレングリコール、種々の鎖長のボリエテレ／グリコー
ル）、アジペート（ジエチル−、ジ（２−メトキシ−又
はエトキシエチル）アジペート）；ベンゾフェノン；ジ
エチル−及びジブチルセパセード、−スクシネート、−
タルトＶ−ト；ジエチレングリコールジプロビオネート
；エチレングリコールジアセテート、−ジアテ−ト、−
ジプロピオネート；トリブチルホスフェート、トリブチ
リン；ボリエテレングリコールソルビタンモノオレエー
ト；ソルビタンモノオレエート。

遅延成分もしくは被覆物質の塗布のために、水ａ　浴剤
、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭
素、ハロゲン化された溶剤、塊状脂肪族芳香族、複素環
溶剤及びそれらの混合？ｌ！Ｉ’ｉ使用することができ
る。典呈的な浴剤は特にアセトン、ジアセトン−アルコ
ール、メタノール、エタノール、インプロピル−アルコ
ール、ブチル−アルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、
酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、メチルイソフ゛チ
ルーケトン、メチル−プロピル−ケトン、ｎ−ヘキサン
、ｎ−へブタン、エチル−グリコール−モノエチル−エ
ーテル、エチレン−クリコール−モノエチルアセテート
、メチレンージクロリｖ１　エチレン−ジクロ！ｊト、
７’ロピレンージクロリド、四塩化炭素、ニトロエタン
、ニトロプロパン、テトラクロルエタン、エチル−エー
テル、インプロピル−エーテル、シクロヘキサン、シク
ロ−オクタン、ペンソール、ドルオール、ナフサ、１．
４−ジオキサン、テトラヒドロ７ラン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、水及びそれらの混合物例えば
アセトン及び水、アセトン及びメタノール、アセトン及
びエチルアルコール、メチレン−ジクロリド及びメタノ
ール及びエチレン−ジクロリド及びメタノール並びにそ
れらの混合物である。

この溶剤は被覆工程中に再び除去される。本発明による
投薬形は製法に関係なく、それが作用物質アゼラスチン
又はその生理学的に認容性の塩を牌除速度１時間当り０
．０５〜５ｍｇで体液に放出もしくはこれに移らせるこ
とｔ％徴とする。

投薬表示は常に塩基としての７ゼラスチンに関係する；
アゼ２ステンの塩を使用する場合には分子量に相応して
換算する。

本発明による真製剤中のアゼラスチン作用物質の含鷺は
、 ａ）　　Ｍ口使用すべき投薬形では、 アゼ２スチン作用物質０．１〜〜５０９、殊に０．２　
ｊｋｇ〜６０キ、特に０．５〜〜２０ηであり、前記の
単一用量を１日当り１〜５回、殊に１〜６回、特に１〜
２回使用してよく、 ｂ）腸管外で使用すべき投薬形（静脈内、筋肉、皮下、
腹膜内）では、 アゼラスチン作用物質０．１■〜５００■、殊に０．２
η〜４００■、特に０．５〜２５０１ｎ９であり、 前記の単一用量を１ケ月当り１回（例えば皮下で適用す
べき植え込みの場合）から１日当り３回、殊に１ケ月当
り１回から１日当り２回、特に１ケ月轟９１回から１日
当り１回投与してよく、 Ｃ）皮膚に使用すべき投薬形（例えば硬膏）では、 アゼラスチン作用物質５〜〜５００ｍ９、殊に１０ｍｙ
〜３０００１ｎ９、特に３０９〜２０００ダであり、 前記の単一用量を１日当り１回から１ケ月当り１回、殊
に全６日間に１回から全６週間に１回、特に；ｉ！！Ｉ
ｌ１回から全２遍間に１回投与してよいＯ 特に有利な遅延成分は次のものである：ａ）＠イオン交
換体 ポリ（スチロール、ジビニルペンゾール）スルホン酸−
ナトリウム（例えばアンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ　）■工ｘＰ６９　）。アゼ２スチン（塩基）１部に
対して例えばアンバーライト■工ＲＰ６９３〜１０部を
使用する。

ｂ）被覆物質 ヒドロキシプロピルメチルセルロース７タレート アゼラスチン１部に対してヒドロキシゾロビルメチルセ
ルロース７タレー）５５ （１，５〜６部） エチルセルロース アゼ２スチン１部に対してエチルセルロース０．１〜１
部 ニードラキット倒脂（例えばユードライツト■Ｒ８） アゼラスチン１部に対して−一ド２ヤット■ＲＢ　０．
０１〜０．１部 Ｃ）浸透作用を有する作用物質含有の核及び退出口を有
する半透層： 酢酸セルロース８２％及びヒドロキシゾロビルメチルセ
ルロース１８％ヨリする１００〜３００μｍ厚層での被
覆 ｄ）封入物質 ヒドロコロイド（Ｈｙｄｒｏｋｏ：Ｈｏ１ｄ　）、例え
ばヒドロキシゾロビルメチルセルロース：アゼラスチン
１部に対してヒドロコロイド２〜１０部 ニーｔ”ｙイツト■Ｒ８： アゼラスチン１部に対してニー）”ｙ！ット■Ｒ８１Ｑ
〜１５部 グリセリンジトリパルミトステアレート（例えばゾレシ
ロール・アト（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ　Ａｔｏ）５）アゼラ
スチン１部に対してプレシロール・アト　５　　１〜１
０　部。

１時間当り０．０５〜５〜の清水された作用物質放出は
明／ａＶ中の相応する記載と結びついた方法請求の手段
により所望の範囲で適応する。

この範囲内で一定の放出速度が達成されねばならない場
合には、例えば次のように行なってよい： １、　記載された方法での作用物質の被覆もしくは封入
の製造。

２、放出媒体として０．Ｉ　Ｎ　ＨＣＩ　（２時間）及
び矯酸塩緩衝液ｐＨ６，８（続いて）の使用下での投薬
形からの作用物質放出の試験。

６、ａ）放出が高すぎると判明する場合二遅延成分の割
合の増加及び／又は水溶性の助剤の割合の低下。浸透活
性物質の割合の低下。

ｂ）放出が低すぎると判明する場合： 遅延成分の割合の低］及び／又は水溶性助剤の割合の増
加。浸透活性物質の割合の増加。

一般に１時間当りアゼラスチン１〜の放出速度が望まれ
る。

〔実施例〕

例１： アゼラスチン塩酸塩１００９をヒドロキシゾロビルメチ
ルセルロース（２％の水ｓ液：４００００Ｐ　（市双品
：例えばメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　）　Ｋ　４　Ｍ
デレミウム（Ｐｒｅｍｉｕｍ）））９６０９、ｒ１Ｋｇ
乾燥された乳糖１３２０．９及びステアリン酸マグネシ
ウム２０ｇと、混合しかつ混合物を重量１２０ｍｇ、直
径６舅菖及び曲半径６龍の錠剤に打錠する。

それに関連して錠剤に常法により、胃液可溶の又は胃液
浸透性のもしくは胃液抵抗性のｉｖ膜被′６！を備える
ことができる。

胃液抵抗被覆の製造のために、錠剤ｉｏｏｏｇに次の懸
濁数的１ｏｏｏ、ｙｔ例えは糖衣釜中で噴霧させる： アセトン４８０．ｌｉ’中にセルロースアセテートフタ
レー）６３．９に溶かす。この溶液に７タル酸ジエチル
エステル２１＆、ジクロルメタン３０．９及びメタノー
ル１３１．１加入する。得られる溶液中に二酸化チタン
４．４ｇを均質に懸濁させる。

噴霧は連続して行なわれ、この際噴繕相の間で加熱乾燥
空気を吹き込ませる。

遅延錠剤はアゼラスチン塩酸塩５ダを含有する。

例２： アゼラステン塩酸塩１２ｇ、ニードライツト■Ｒ８ＰＭ
　２０　＆　％滑石２５０ｇ及び乳糖２００ｇを混合し
かつ混合物にグリセリントリアセテート（商標例えばト
リアセチン（Ｔｒｉａｃθｔｉｎ　）　）１２．７．！
ｉ’及び：５−−１１Ａ”）■Ｒ８１２，５（１２７，
３陽）よりなる混合物約１４０ｇで湿らせる。湿潤組成
物をメツシュ巾１冨諺の篩を通し【常法で顆粒化しかつ
室温での乾燥後に糖衣釜中でニードライツト■ＲＳ　１
２．５　＜９０９９　）及びトリアセチン９１．？より
なる混合物を噴霧ピストルを用いて噴霧する。得られる
乾燥顆粒を他の助剤の添加なしに、重量３００！１１９
及び直径１０ｉｎの両凸の錠剤に打錠する。

錠剤は遅延調製におけるアゼ２スチン塩酸塩５〜を含有
する。

例３： アゼラスチンｎｃ１５０　＆を酒石酸１００，９゜乳糖
２５０ｇ、微品質セルロース（アビセル（Ａｖｉｃｅｌ
　）Ｐ）ｌ　１０１　）　１０　Ｊｉ’及びヒドロキシ
プロピルセルロース（５％の溶液の粘度ニア５〜１５０
ｃｐθ（例えば市販名：クルセル（Ｋｌｕｃｅｌ　）　
Ｌ　Ｐ　）　）　７９　ｔ−混合しかつ混合物をヒドロ
ヤシプロピルセルロース（５％の水浴液の粘度ニア５〜
１５０　ａｐｅ　（例えば市販名：クルセルＬＰ））の
６．２５％の水溶液６０＆とこねる。湿潤組成物を孔径
１Ｂの穿孔金属４敬を通して圧縮しかつ生じた素状物を
球状化機（５ｐｈａｒＯｎｉｚｅｒ　）−盤上で処理に
より常法で分割しかつ丸くする。得られるベレン）１乾
燥しかつ篩分する。篩画分８００〜１２００μｍのベレ
ット３００　ｊｉ　ｋ、クロロホルム７２０．９中のエ
チルセルロース（商標：エトセル・タイプ（１ｔｈｏａ
ｅｌ　Ｔｙｐｅ　）　Ｎ　２２　）　４２．５９及びポ
リエチレングリコール１５００（商標例えばカーボワッ
クス１５４０　）　３７．５　ｇよりなる解散で渦動ノ
ー装置中でｇＪＭにより被覆する。

前記で得られる被覆ベレット５０９ｔ−３の大きさの硬
質ゼラチンカプセルに詰める。

硬質ゼラチンカプセルは遅延！１Ｍｉ袈におけるアゼラ
スチン塩酸塩４．４〜１に含有する。

例４： 本発明による投薬形の製造は膨潤物質中の封入によって
行なわれる： 次の物５Ｋを混合する： アゼラスチン塩酸塩　　　　　　　５０　　５０　　　
５０（−メトセルに４Ｍ）　　　　　　　　　４８０　
　１９２　　　９６乳　　糖　　　　　　　　　　　　
　　　６６０　　９４８　　１０４４ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　１０　　１０　　１０混合物七打煤
機上で重！ｔ１２０〜及び直径６１１ｇの平面錠剤に打
錠する。

厚さ　萬＊　　　　　　　　　３．２５　３，１５　３
．０５破壊強度（ｌＪ）　　　　　　　４７　　４８　
　５０錠剤はアゼラスチンＥＣ’１５１ｎ９を含有する
。

ＵＳＰ　ＸＸ工（ディスソリューションテスター１アバ
２ツス（Ｄｉａｓｏｌｕｔｉｏｎｔｅａｔｅｒ　Ａｐｐ
ａｒａｔｕｓン２、溶解媒体：　Ｑ、ｌ　Ｎ　ＨＣｌ５
００　”％回転数：１２０　Ｕｐｍ　）の装置中の作用
物質放出は次のようである： （作用物質放出の表示（％）） 調剤 ５分後　　　　４　　３１　　５０ ６０分後　　　２０　　７６　１００ １２０分後　　　６６　９６ １８０分後　　　５５ ２４０分後　　　７４ ６００分後　　　８６ ６６０分後　　　９６ 例５： アゼ２ステン塩酸塩１００，９，１５酸２００　ｇ。

乳抛５００Ｉ及び微晶質セルロース７００ｇを混合しか
つ精裂水約７００！ｉとこねる。湿潤組成物を孔径１　
ｍｍの穿孔金属板を通して圧縮しかつ生成した素状物を
球状化機−盤上での処理により常法で分割しかつ丸くす
る。得られるベレットを乾燥しかつ篩分する。

篩画分８００〜１２５０μｍのベレット１０００、ｌｉ
’に次により製造される懸濁液ｔ−Ｉ！Ｊｔｈする： 精製水１９０ｇ中にポリソルベート （Ｐｏ１ｙａｏｒｂａｔ　）　８　Ｃｌ　（０，６ｇ　
）を溶かしかつ溶液中にトリエチルシトレート４０Ｉを
乳化させる。得られる乳化液に、少量のトリメチルアン
モニウムエタクリレートクロリドを有するアクリル−及
びメタクリル酸エステルよりなる共重合体（−ユードラ
イツト■Ｒ８３ＱＤ）の６０％の水性分散液８００．！
ＴＩを添加しかつ約１０分間攪拌する。

ａ製水８６０１ｉ中Ｋｒ１ｔ石１０９．２　、ｌｉ’　
及ヒシＩＪコンＩ’Ｍ　？油（シメチ：７　ン（Ｓｉｍ
ｅｔｈｉｃｏｎｅ　）Ｑ、２１１を懸濁させる。この懸
濁液を前記で得られた分散液中に攪拌混入する。

それで得られるラッカー−懸濁液のペレット上への塗布
は常法で、例えば渦動層ＲＪｔｇ造粒様造粒剤下で供給
空気温度４０〜５０℃及び退出空気温度最高４０℃で行
なわれる。ペレットの乾燥は同じ条件下で行なわれる。

乾燥ペレットの総ｌ量が１０４２．９になるような多く
の量の前記のラッカー−懸濁液によって噴霧される。

塗布されたペレットを６の大きさの硬質ゼラチンカプセ
ル中に７８．１〜の量で詰める。硬質ゼラチンカプセル
は遅延調姿におけるアゼラスチン塩酸塩５ダを含有する
。Ｕ８Ｐ　ＸＸＩのｉ置（ディスソリューションテスタ
ー・アパラッス２、分解媒体：　０−Ｉ　ＮＨＣ’１５
Ｑ（１１１ＬＩ！、回転速度＝１２０　ｒｐｍ　）中で
のカプセルからの作用物質の放出は次の造りである： １時間後　　３．０〜２６０％ ２時間後　　４．５９含９０％ すなわち作用物質放出は１時間当り３■である。

例６： 例５に記載したように作業するが、ただ乾燥ペレットの
総重量が１１２７．９になるような多くの量で、例５に
挙げたラッカー−懸濁液によってｒｔｘｍされる。次い
で被覆ペレットを３の大きさの硬質ゼラチンカプセル中
に８４．５Ｆｎ９まで結める。硬質ゼラチンカプセルは
遅延調製におけるアゼラスチン塩酸塩５■を含有する。

ＵＳＰＸＸ工の装置中でのカプセルからの作用物質の放
出は次の通りである（例５におけるような試験の際の条
件）： １時間後　　０．２５ｍｇ会５％ ２時間後　　０．５０〜会１０％ すなわち作用物質放出は１時間当り０．２５■である。

例７： 例６に記載したように作業する。

例６で得られるペレット１６．９ダによって６の大きさ
の硬質ゼラチンカプセル中に詰められる場合には、硬質
ゼラチンカプセルは遅延陶製におけるアゼラスチン塩酸
塩１ダを含有する。

Ｕ８Ｐ　ＸＸＩの装置におけるカプセルからの作用物質
の放出は次の通りである（例５におけるような試験の際
の条件）： １時間後　　０．０５〜会５％ ２時間後　　０．１０１１Ｊ９企１０％すなわち作用物
質放出は１時間当り０．０５ｍ９である。

例８： 各々強酸性の陽イオン交換体に結合した、アゼラスチン
６〜ｔ−有するカプセル又は５ａ中にアゼラステア６〜
を有する懸濁准。

アゼラスチン塩酸塩８．４８．９を祠製水４ｊ中に溶か
す。この溶液にスチロールスルホン酸−ジビニルベンゾ
−ルー共１合体（＃ｌｌ状化度８％）（市販品：例えは
アンバーライト■工Ｒ１２０）７１．５ｇを懸濁させか
つ懸濁液ｔ６時間攪拌する。次いで懸濁液をガラス吸引
濾返恭を通して濾過しかつ得られる濾滓をＮ＃！水その
つど３００Ｍで２回洗浄しかつ洗浄水を良好に吸引濾過
する。

ゼラチン（等を点６〜７．６、分子ｉｔ　２５０００〜
３５０００）（市販品：ゼリタ（Ｇｅ１ｉｔａ　）■、
ｒイチェ・ゼラチンファプリクン（ＤｅｕｔｓｃｈｅＧ
ｅｌａｔｉｎｅｆａｂｒｉｋｅｎ　）、エベルパツハ（
Ｆｉｂｅｒｂａｃｈ　）　／ネツカー（Ｎｅｃｋａｒ　
）　）　５９　ｋビーカー中で梢製氷８００ｇ中の１規
定の塩酸５陽：；Ｄ溶液中に浴かす。前記で得られたＩ
ｉｄ滓を溶液中に懸濁させかつ懸濁液を１時間攪拌する
。

次いで懸濁′ｆｅＬをガラス吸引濾過器を通して濾過し
かつ得られる濾滓を梢製水そのつど２００１ｒＬｔで２
回洗浄しかつ洗浄水を吸引濾過する。

ｆＩ１１滓を６０℃で乾燥させる。乾燥生成物ｔ４の大
きさの硬質ゼラチンカプセル中に６２〜までＭ占める。

硬質ゼラチンカプセルは、強酸性の陽イオン交換体に結
合したアゼラスチン６■を含有する。

５Ｎ中にイオン交換体に結合したアゼラスナン６〜を含
有するシロップ剤を次のようにして得る： Ｍ＆水７．４ユを９０〜９５℃に加熱しかつそれにプロ
ピル−４−ヒドロキシベンゾエート０．００２ｋｌｉｌ
及びメチル−４−ヒドロキシベンゾエート肌０１３ゆを
浴かす。７０℃に冷却した溶成にヒドロキシエチルセル
ロース（平均り合皮：２５０）０．０２０ｋ１９及び蔗
糖３．０　ｋｇを俗かす。

２５℃に冷却後、キイチゴー香料６ｇ及び変性澱粉（ス
ターチ（５ｔａｒｃｈ　）　１５００■／コロルコン（
ｃｏｌｏｉｃｏｎ　）　）　０−２　ｋｇ　ｔ　Ｗ拌下
で溶解もしくは懸濁させる。懸濁液に乾燥させた、アゼ
２ステン負荷のイオン交換体１２４．９ｔ−攪拌混入す
る。引続き懸濁液に梢製水ｔ−ｉｉ、ｏｋｇ（１０１！
に相応する）まで満たす。

ＵＳＰＸＸ工の装置（ディスソリューションテスター、
アバ２ツス２、分層媒体塩化ナトリウム５００ｍ（０，
９％）、ｕ転速度：　１００　ｒｐｍ　）におけるカプ
セル又は懸８１ｉｌ液５ａからの作用物質の解除は次の
通りである： １時間後　　　２５％ ２時間後　　　４０％ ６時間後　　　５０％ ４時間後　　　５８％ ５時間後　　　６５％ ６時間後　　　６９％ ７時間後　　　７２％ ８時間後　　　７５％ この際毎時間分解媒体を新しくする；放出のための得ら
れる値を加算する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、遅延成分の使用下のアゼラスチンを含有する調節さ
   れた作用物質放出性の医薬調製剤において、アゼラスチ
   ン（塩基に関して）１重量部に対して遅延成分０．００
   １〜８００部であり、かつアゼラスチンはその生理学的
   に認容性の塩の形で存在してよくかつアゼラスチンの放
   出速度は１時間当り０．０５〜５ｍｇであり、この際、
   放出速度はｐＨ１．０及び／又はｐＨ６．８の試験水溶
   液中で測定される、アゼラスチンを含有する調節された
   作用物質放出性の医薬調製剤。 ２、作用物質アゼラスチン又はその生理学的に認容性の
   塩は、場合により調節放出のための他の常用の助−及び
   添加剤の添加下に、 ａ）１種又は数種の遅延成分で被覆されているか又は ｂ）陽イオン交換体に結合されているか又はｃ）１種又
   は数種の浸透活性の物質と混合されかつ半透膜で被覆さ
   れていてかつ膜に孔があけられているか又は ｄ）消化脂肪、不消化脂肪もしくは脂肪様物質、ポリマ
   ー又は膨潤物質の群よりなる１種又は数種の物質中に封
   入されているか又はこれらの物質に結合していることを
   特徴とする、請求項１記載の医薬調製剤。 ６、投薬形は経口適用のためにはアゼラスチン作用物質
   ０．１〜５０ｍｇ、腸管外適用には０．１〜５００ｍｇ
   及び経皮適用には５〜５０００ｍｇを含有することを特
   徴とする、請求項１記載の医薬調製剤。 ４、アゼラスチン（この際アゼラスチンはその生理学的
   に認容性の塩の形で存在してよい）１重量部（塩基に関
   して）を、遅延成分 ０．００１〜８００重量部及び場合により他の常用の製
   薬学的助−及び添加剤と共に加工し、かつアゼラスチン
   ０．０５〜５ｍｇ／時間の放出速度に調整することを特
   徴とする、請求項１記載のアゼラスチンを含有する調節
   された作用物質放出性の医薬調製剤の製法。５、作用物
   質アゼラスチン又はその生理学的に認容性の塩を、 ａ）１極又は数種の遅延成分で被覆するか又はｂ）陽イ
   オン交換体に結合するか又は ｃ）１極又は数種の浸透活性の物質と混合しかつ半透膜
   で被覆し、この際膜に孔をあけるか又は ｄ）消化脂肪、不消化脂肪もしくは脂肪様物質、ポリマ
   ー又は膨潤物質の群よりなる１種又は数種の物質中に封
   入するか又はこれらの物質に結合させ、この際付加的に
   前記の作業方法において更に他の常用の助−及び添加剤
   を共用することもできる、請求項４記載の医薬調製剤の
   製法。 ６、投薬形は経口適用にはアゼラスチン作用物質０．１
   〜５０ｍｇ、腸管外適用には０．１〜５００ｍｇ及び経
   皮適用には５〜５０００ｍｇを含有する請求項４及び／
   又は５記載の医薬調製剤の製法。