JPS5818318A - キサンチン誘導体の胃受容性薬剤の製法 - Google Patents
キサンチン誘導体の胃受容性薬剤の製法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
キサンチン誘導体は大抵非常に不快で持続性の苦い味お
よび胃における受容性の悪さが顕著である。特に幼年者
における疾患の治療にとって、そして体重が大きく相異
するゆえに、個別的な投薬用量が許容されうる薬剤形態
が必要である。通常の方法ではこれには滴剤またはシロ
ップが用いられる。しかしながら多数のキサンチン誘導
体の前記性質のゆえにこの方式は採用できない。という
のは劣悪な風味は隠蔽されずそして劣悪な背受容性が一
部反射作用的に制約するからである。
よび胃における受容性の悪さが顕著である。特に幼年者
における疾患の治療にとって、そして体重が大きく相異
するゆえに、個別的な投薬用量が許容されうる薬剤形態
が必要である。通常の方法ではこれには滴剤またはシロ
ップが用いられる。しかしながら多数のキサンチン誘導
体の前記性質のゆえにこの方式は採用できない。という
のは劣悪な風味は隠蔽されずそして劣悪な背受容性が一
部反射作用的に制約するからである。
それゆえ固体の薬剤形態が胃液に不溶性の膜で被覆され
ている〔特開昭５４−１０１４１号公報、および［Ａ、
ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇＪ第２２巻
第１１号第１９３３頁（１９７２年）参照〕。上記文献
には、有機溶媒を使用して胃液不溶性コーティングで被
覆された薬剤形態が記載されている。蒸発させるべき溶
媒が環境にとって多大の負担となる。
ている〔特開昭５４−１０１４１号公報、および［Ａ、
ｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇＪ第２２巻
第１１号第１９３３頁（１９７２年）参照〕。上記文献
には、有機溶媒を使用して胃液不溶性コーティングで被
覆された薬剤形態が記載されている。蒸発させるべき溶
媒が環境にとって多大の負担となる。
上記特開昭５４−１０１４１号公報にはキサンチン誘導
体たるはントキシフイリンを含有する胃液抵抗性薬剤Ｒ
レツ）（’？￥１粒）の製法が記載されている。しかし
ながらこれには二つの欠点がある。
体たるはントキシフイリンを含有する胃液抵抗性薬剤Ｒ
レツ）（’？￥１粒）の製法が記載されている。しかし
ながらこれには二つの欠点がある。
１）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートに
基〈胃液抵抗性被覆の調製に有機溶媒が使用されている
。
基〈胃液抵抗性被覆の調製に有機溶媒が使用されている
。
２）はレットの調製に非常に多くの助剤が必要なので、
顆粒９００ Ｑ中に１００＋ｇＬか作用物質が包含され
ていなｌ、−ｓ（＄Ｊ１０〜１２係）。
顆粒９００ Ｑ中に１００＋ｇＬか作用物質が包含され
ていなｌ、−ｓ（＄Ｊ１０〜１２係）。
今やその上にキサンチン誘導体がＶｉかれている担体小
球に胃液に不溶性被覆を設けることができ、その際調製
に際して胃液抵抗性の被覆物質が水溶液中または水性分
散物中に存在することが見出された。この顆粒は胃への
受容性が優れている。
球に胃液に不溶性被覆を設けることができ、その際調製
に際して胃液抵抗性の被覆物質が水溶液中または水性分
散物中に存在することが見出された。この顆粒は胃への
受容性が優れている。
それゆえ本発明はその上にキサンチン誘導体が置かれそ
して胃液抵抗性被覆を備えた不活性担体小球または顆粒
を含有する改良された胃受容性を有する顆粒に基く薬剤
形態において、それがキサンチン誘導体として（ω−１
）−アルキ ５− ルー、（ω−１）−オキソアルキル−または（ω−１）
−ヒドロキシアルキル−ジアルキルキサンチン（そのア
ルキル、オキソアルキル苔たけヒドロキシアルキル基が
それぞれ６〜７個の炭素原子を有しそして１−または７
−位に存在しそしてもう一方の１−または７−位には炭
素数１〜１２個のアルキル基モして３−位には炭素数１
〜４個のアルキル基を有する）を含有すること、胃液抵
抗性被覆が水溶液または水性分散物の形態で適用される
こと、そして顆粒の１部分のみが胃液抵抗性被覆を受け
ることを特徴とし、その際その薬剤形態はキサンチン誘
導体２０〜５０係、不活性担体物質３０〜８０幅および
胃液不溶性の被覆物質５〜４０％を含有しそして胃液に
溶解するかまたは部分的に溶解する顆粒の割合が３０チ
までであることからなる薬剤形態に関する。
して胃液抵抗性被覆を備えた不活性担体小球または顆粒
を含有する改良された胃受容性を有する顆粒に基く薬剤
形態において、それがキサンチン誘導体として（ω−１
）−アルキ ５− ルー、（ω−１）−オキソアルキル−または（ω−１）
−ヒドロキシアルキル−ジアルキルキサンチン（そのア
ルキル、オキソアルキル苔たけヒドロキシアルキル基が
それぞれ６〜７個の炭素原子を有しそして１−または７
−位に存在しそしてもう一方の１−または７−位には炭
素数１〜１２個のアルキル基モして３−位には炭素数１
〜４個のアルキル基を有する）を含有すること、胃液抵
抗性被覆が水溶液または水性分散物の形態で適用される
こと、そして顆粒の１部分のみが胃液抵抗性被覆を受け
ることを特徴とし、その際その薬剤形態はキサンチン誘
導体２０〜５０係、不活性担体物質３０〜８０幅および
胃液不溶性の被覆物質５〜４０％を含有しそして胃液に
溶解するかまたは部分的に溶解する顆粒の割合が３０チ
までであることからなる薬剤形態に関する。
６−
キサンチン誘導体としては特に以下のものがあげられる
。
。
オキソヘキシル基が１−位捷だＦｉ７−位に存在するオ
キソヘキシルジメチルキサンチン、１−（４−ヒドロキ
シにメチル）−および１−（５−ヒドロキシヘキシル）
−３，７−ジメチルキサンチン、７−（’４−ヒドロ
ギシＲンチル）−および７−（５−ヒドロキシヘキシル
）−１，３−ジメチルキサンチン、１−（４−オキソペ
ンチル）−１１−（２−メチル−３−オキソブチル）−
および１−（２−エチル−３−オキソブチル）−３，７
−ジメチルキサンチンならびに７−（４−オキソペンチ
ル）−１７−（２−メチル−３−オキソブチル）−およ
び７−（２−エチル−６−オキソブチル）−１，３−ジ
メチル−キサンチン。
キソヘキシルジメチルキサンチン、１−（４−ヒドロキ
シにメチル）−および１−（５−ヒドロキシヘキシル）
−３，７−ジメチルキサンチン、７−（’４−ヒドロ
ギシＲンチル）−および７−（５−ヒドロキシヘキシル
）−１，３−ジメチルキサンチン、１−（４−オキソペ
ンチル）−１１−（２−メチル−３−オキソブチル）−
および１−（２−エチル−３−オキソブチル）−３，７
−ジメチルキサンチンならびに７−（４−オキソペンチ
ル）−１７−（２−メチル−３−オキソブチル）−およ
び７−（２−エチル−６−オキソブチル）−１，３−ジ
メチル−キサンチン。
さらに、１−位または７−位にメチル基の代りに４個ま
での炭素原子を有するアルキル基を含有するヒドロキシ
アルキル−またはオキソアルキルキサンチン、例えば１
−エチル−１１−プロピル−１１−ブチル−および１−
インブチル−３−メチル−７−（５−ヒドロキシヘキシ
ル）−キサンチンおよび７−位に前記アルキル基を有し
そして１−位にヒドロキシアルキル−またはオキソアル
キル基を有する相当する化合物も適当である。特に好ま
しいのは１−（５−オキソヘキシル） −３，７−ジメ
チルキサンチンおよび３−メチル−１−（５−オキソヘ
キシル）−７−プロピルキサンチンである。
での炭素原子を有するアルキル基を含有するヒドロキシ
アルキル−またはオキソアルキルキサンチン、例えば１
−エチル−１１−プロピル−１１−ブチル−および１−
インブチル−３−メチル−７−（５−ヒドロキシヘキシ
ル）−キサンチンおよび７−位に前記アルキル基を有し
そして１−位にヒドロキシアルキル−またはオキソアル
キル基を有する相当する化合物も適当である。特に好ま
しいのは１−（５−オキソヘキシル） −３，７−ジメ
チルキサンチンおよび３−メチル−１−（５−オキソヘ
キシル）−７−プロピルキサンチンである。
不活性の担体小球または顆粒は例えば糖、乳糖、微品質
セルロースまたは合成物質からなる。
セルロースまたは合成物質からなる。
胃液不溶性の被覆ホ好ましくはｐＨ５，５以上で溶解す
る。胃液抵抗性被覆め調製に適した下記の被覆または水
溶液あるいは水性分散物が本発明により使用されうる。
る。胃液抵抗性被覆め調製に適した下記の被覆または水
溶液あるいは水性分散物が本発明により使用されうる。
１、 例えばポリ（メタ）アクリル酸およびポリ（メタ
）アクリル酸エステルに基ぐ共重合物のようなアクリル
樹脂コーテイング物質（［オイドラギット（Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ■）Ｊ Ｌ３１］ Ｄ ）。
）アクリル酸エステルに基ぐ共重合物のようなアクリル
樹脂コーテイング物質（［オイドラギット（Ｅｕｄｒａ
ｇｉｔ■）Ｊ Ｌ３１］ Ｄ ）。
２、柔軟剤（例えばトリアセチン）と絹み合わせた微細
粉末状（２０〜３０μｍ）のヒドロギシプロビルセルロ
ースフタレート（例ｔハ■ａｐ ５５ Ｆ。
粉末状（２０〜３０μｍ）のヒドロギシプロビルセルロ
ースフタレート（例ｔハ■ａｐ ５５ Ｆ。
信越化学上句製品）。
３、９０重滑部の酢酸ビニルと１０重量部のクロトン酸
とからなる共重合物の水性懸濁液（例えばｒｃｏａｔｉ
ｎｇ Ｊ ＣＥ ５１４２、ＢＡＳＦ社製品）。
とからなる共重合物の水性懸濁液（例えばｒｃｏａｔｉ
ｎｇ Ｊ ＣＥ ５１４２、ＢＡＳＦ社製品）。
顆盈の調製および膜形成性物質による被覆は困難である
。何故ならばこれは部分的に粘着して比較的大きい団塊
を生じ、このことが損失割合を高めるからである。今や
、驚くべきことに、その薬剤形態が胃液に不溶性の顆粒
と並んで３゜ ９− チ１での胃液に溶解するかまたは部分的に溶解する顆粒
を有する場合に良好な背受容性がなお保証されることが
見出された。
。何故ならばこれは部分的に粘着して比較的大きい団塊
を生じ、このことが損失割合を高めるからである。今や
、驚くべきことに、その薬剤形態が胃液に不溶性の顆粒
と並んで３゜ ９− チ１での胃液に溶解するかまたは部分的に溶解する顆粒
を有する場合に良好な背受容性がなお保証されることが
見出された。
それゆえ本発明は甘た、改良された背受容性を有する顆
粒を含有する薬剤形態をＮ１．′Ａ製するに当り、キサ
ンチン誘導体で被覆された担体小球またｉｄ顆ｊｌＰ１
２を胃液抵抗性被覆物質の水溶液または水性分散物で被
覆Ｌ７、その際生ずる団塊を適当な篩で癩分けし、造粒
機中で扮砕しそしてその際生ずる胃液（で溶解するかま
たは部分的に溶解する１１１粒と胃ｌぼ抵抗性被１され
た顆゛位とを混合することを特徴とし、その際胃液に溶
解するかまたは部分的に溶解する顆粒の割合が３０チま
でであることから々る方法にも関する。
粒を含有する薬剤形態をＮ１．′Ａ製するに当り、キサ
ンチン誘導体で被覆された担体小球またｉｄ顆ｊｌＰ１
２を胃液抵抗性被覆物質の水溶液または水性分散物で被
覆Ｌ７、その際生ずる団塊を適当な篩で癩分けし、造粒
機中で扮砕しそしてその際生ずる胃液（で溶解するかま
たは部分的に溶解する１１１粒と胃ｌぼ抵抗性被１され
た顆゛位とを混合することを特徴とし、その際胃液に溶
解するかまたは部分的に溶解する顆粒の割合が３０チま
でであることから々る方法にも関する。
本発明による方法では操作法により惹起される損失がほ
とんど完全に回避される。胃液抵抗性被覆を３０俤まで
の胃液に可溶性かまたは部１ｎ− 公的に可溶性の顆粒と混合することは原則的に可能であ
り、その際後者は本発明方法の実施に際して沈殿はしな
い。
とんど完全に回避される。胃液抵抗性被覆を３０俤まで
の胃液に可溶性かまたは部１ｎ− 公的に可溶性の顆粒と混合することは原則的に可能であ
り、その際後者は本発明方法の実施に際して沈殿はしな
い。
本発明方法によれば、同量の作用物質を実質上少量の助
剤を使用して投与するかまたけ加工することが可能であ
る。膜形成性物質の水溶液または水性分散物は慣用の添
加剤物質を含有しうる。
剤を使用して投与するかまたけ加工することが可能であ
る。膜形成性物質の水溶液または水性分散物は慣用の添
加剤物質を含有しうる。
従って本発明による製剤゛または本発明による方法は以
下の利点を示す。
下の利点を示す。
１）経済上の利点として助剤の節約ができ、実際上材料
の損失はなく、有機溶媒の必要はない。
の損失はなく、有機溶媒の必要はない。
２） ｍ粒の調製に何ら費用のかかる機械が必要で々
い（糖衣がけ用容器、振動ふるい、造粒機および混合機
のみを要する）。
い（糖衣がけ用容器、振動ふるい、造粒機および混合機
のみを要する）。
３）顆粒の調製に水溶液または水性分散物のみしか必要
でないから環境に好ましい。
でないから環境に好ましい。
４）顆粒量の少ない個別的投薬用量が可能である。この
ことは特に小児患者層、そしてなかでも例えば糖尿病、
炎症ならびに機能性の原因で末梢血行障害を有する小児
にとって重要である。
ことは特に小児患者層、そしてなかでも例えば糖尿病、
炎症ならびに機能性の原因で末梢血行障害を有する小児
にとって重要である。
投薬用量は体重に従う。成人では治療に１００〜２００
ｍｇの作用物質を１日３回まで投与し、小児では体重に
従い２５〜１００１ｅずつである。しばしば顆粒は硬質
ゼラチン中に充填される。本発明による顆粒（抽砕き容
量０．８５ ｔ／ｌｎｅ ）が充填される場合、作用物
質１００１１９の通常量が１号カプセル１個中に納めら
れるが、特開昭５４−１０１４１号公報記載の顆粒には
少くともサイズ００号のカプセルが必要である。すなわ
ち充填容量が充分でない可能性がある。しかし００号カ
プセルの服用は人間特に小児には実際上期待できない。
ｍｇの作用物質を１日３回まで投与し、小児では体重に
従い２５〜１００１ｅずつである。しばしば顆粒は硬質
ゼラチン中に充填される。本発明による顆粒（抽砕き容
量０．８５ ｔ／ｌｎｅ ）が充填される場合、作用物
質１００１１９の通常量が１号カプセル１個中に納めら
れるが、特開昭５４−１０１４１号公報記載の顆粒には
少くともサイズ００号のカプセルが必要である。すなわ
ち充填容量が充分でない可能性がある。しかし００号カ
プセルの服用は人間特に小児には実際上期待できない。
薬量を２個のカプセルに分割するとしても、相変らず０
号カプセルが必要である。
号カプセルが必要である。
通常量を数個のカプセルに分割することは、服用量が過
小になる危険をはらんでいる。何故ならば患者は１カプ
セルしか服用しないからである。
小になる危険をはらんでいる。何故ならば患者は１カプ
セルしか服用しないからである。
本発明による方法によれば以下の作用物’ｉｔ １９ｋ
がカプセル中に封入される。
がカプセル中に封入される。
２００ ＤＯ
１００１
７５２
５０３
２５４
顆粒はまた分包小袋に充填されるかまたは他の助剤と混
合した後、錠剤に圧縮される。かぐして本発明による顆
粒を用いて、環境に好ましく、材料および費用を節約で
きる方法により調１３− 製される好適な薬剤形態を使用して個々の治療が実施さ
れる。
合した後、錠剤に圧縮される。かぐして本発明による顆
粒を用いて、環境に好ましく、材料および費用を節約で
きる方法により調１３− 製される好適な薬剤形態を使用して個々の治療が実施さ
れる。
本発明による薬剤形態から作用物質は遅延放出される。
可溶性または部分可溶性顆粒の割合に応じて３０％寸で
の作用物質が冑において放出され、一方残りの部分は遅
れて腸内で放出される。
の作用物質が冑において放出され、一方残りの部分は遅
れて腸内で放出される。
以下の実施例により本発明を説明する。
実施例 １
糖小球１００ｆを回転中の糖衣かけ用容器中でアラビア
ゴムおよびメルクを付加的に含有する７０％糖シロツプ
を用いて湿らせる。湿った小球上に １−（５−オキンヘキシル）−３，７−シメチルキサン
チン １００ｆタ ル り
２５ｆおよび二酸化珪素
１０１１４− からなる粉末混合物を徐々に散布する。
ゴムおよびメルクを付加的に含有する７０％糖シロツプ
を用いて湿らせる。湿った小球上に １−（５−オキンヘキシル）−３，７−シメチルキサン
チン １００ｆタ ル り
２５ｆおよび二酸化珪素
１０１１４− からなる粉末混合物を徐々に散布する。
被覆された糖小球の最終重鎖−は約３５０１である。頂
句を乾燥後これに糖衣がけ用容器の中で、ポリエチレン
グリコール１．５ ｖ）、ポリビニルピロリドン１俸、
タルク３係および二酸化チタン１頭を付加的に含有する
充分量の１５φ水性ポリアクリル樹脂分散物（Ｋｕｄｒ
ａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ）（乾燥物質的５０２）を散布する
。その際総重量は約４００２となる。
句を乾燥後これに糖衣がけ用容器の中で、ポリエチレン
グリコール１．５ ｖ）、ポリビニルピロリドン１俸、
タルク３係および二酸化チタン１頭を付加的に含有する
充分量の１５φ水性ポリアクリル樹脂分散物（Ｋｕｄｒ
ａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ）（乾燥物質的５０２）を散布する
。その際総重量は約４００２となる。
続いてとの団塊を１．５ ｒｔａｎ 崗でＣｊｉｌｉ分
けそしてこれを１．６ ｍｍ篩で粉砕する。粉砕された
団塊から低抗性顆粒に３０％壕で添加される。
けそしてこれを１．６ ｍｍ篩で粉砕する。粉砕された
団塊から低抗性顆粒に３０％壕で添加される。
実施例 ２
１−ヘキシル−３，７−シメチルキサンチノ１００７を
実施例１に記載のようにして顆粒に加工する。
実施例１に記載のようにして顆粒に加工する。
実施例 ３
ｌ−（５−ヒドロキシヘキシル） −３，７−シメチル
ーキサンチン１０ｏ２を実施例１に記載のようにしてマ
ンニトール小球上に置きそして顆粒に加工する。
ーキサンチン１０ｏ２を実施例１に記載のようにしてマ
ンニトール小球上に置きそして顆粒に加工する。
実施例 ４
１−プロピル−３−メチル−７−（５−ヒドロキシヘキ
シル）−キサンチン１００ｆを実施例１に記載のように
してＲレット用皿中で調製された乳糖顆粒上に散布しそ
して酢酸ビニル／クロトン酸を含有する１０％フィルム
コーティング用水性懸濁液で被覆しそして実施例１に記
載のようにしてさらに加工する。
シル）−キサンチン１００ｆを実施例１に記載のように
してＲレット用皿中で調製された乳糖顆粒上に散布しそ
して酢酸ビニル／クロトン酸を含有する１０％フィルム
コーティング用水性懸濁液で被覆しそして実施例１に記
載のようにしてさらに加工する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）その上にキサンチン誘導体が置かれそして胃液抵抗
性被覆を備えた不活性担体小球または顆粒を含有する改
良された背受容性を有する顆粒に基〈薬剤形態であり、
しかもそれがキサンチン誘導体として（ω−１）−アル
キル−１（ω−１）−オキソアルキル−または（ω−１
）−ヒドロキシアルキル−ジアルキルキサンチン（その
アルキル、オキソアルキルまたはヒドロキシアルキル基
がそれぞれ３〜７個の炭素原子を有しそして１−または
７−位に存在しそしてもう一方の１−または７−位には
炭素数１〜１２個のアルキル基モして３−位には炭素数
１〜４個のアルキル基を有する）を含有すること、胃液
抵抗性被覆が水溶液または水性分散物の形態で適用され
ること、そして顆粒の１部分のみが胃液抵抗性被覆を受
けることを特徴とし、その際その薬剤形態はキサンチン
誘導体２０〜５０％、不活性担体物質３０〜８０％およ
び胃液に不溶の被覆物質５〜４０慢を含有しそして胃液
に溶解する寸たは部分的に溶解する顆粒の割合が５０％
までであるようなキサンチン誘導体の背受容性薬剤形態
。 ２）３００ｍｙまでの作用物質を含有するカプセル、錠
剤または小封入物の形態であることを特徴とする、前記
特許請求の範囲第１項記載の薬剤形態。 ３）キサンチン誘導体で被覆された担体小球または顆粒
を胃液抵抗性被覆物質の水溶液または水性分散物で被覆
し、その除虫ずる団塊を適当な篩で噛分けし、造粒機中
で粉砕しそしてその原生ずる胃液て溶解するかまたは部
分的に溶解する顆粒と胃液抵抗性被覆された顆粒とを混
合することを特徴とし、その際胃液に溶解するかまたは
部分的に溶解する顆粒の割合が３０％腫ででありそして
この混合物を場合によりカブ七ルまたは小封入物中に充
填するかまたは圧縮して錠剤となすことから々る前記特
許請求の範囲第１項記載の薬剤形態の製法。
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