JPH01311073A - ベンゾチアゼピン―４―オン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用 - Google Patents
ベンゾチアゼピン―４―オン誘導体、その製造方法およびその医薬への応用Info
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- JPH01311073A JPH01311073A JP1099887A JP9988789A JPH01311073A JP H01311073 A JPH01311073 A JP H01311073A JP 1099887 A JP1099887 A JP 1099887A JP 9988789 A JP9988789 A JP 9988789A JP H01311073 A JPH01311073 A JP H01311073A
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- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ベンゾチアゼピン−４−オン誘導体、具体的
には、５−１２−［Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチ
ル）メチルアミンコニチル）−３−ヒドロキン−２−（
４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５（
５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン誘導体、その製造
方法およびその医薬への応用に関するものである。
には、５−１２−［Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチ
ル）メチルアミンコニチル）−３−ヒドロキン−２−（
４−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロ−１，５（
５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン誘導体、その製造
方法およびその医薬への応用に関するものである。
本発明の化合物は、一般式（１）：
［式中、Ｒ１は水素原子またはＣ２−Ｃ，アルカノイル
基を表わし、 Ｒ１およびＲ３は各々独立して、水素原子、直鎖状また
は分枝鎖状Ｃ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ，−Ｃ５／クロア
ルキル基、フェニル基、ベンジル基またはフェネチル基
を表わすが、または Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一
緒になって、ピロリジニル、２．２−ジメチルピロリジ
ニル、ピペリジル、４−フェニルピペリジル、４−（３
−メトキシフェニル）ピペリジル、４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジル、ｌ。
基を表わし、 Ｒ１およびＲ３は各々独立して、水素原子、直鎖状また
は分枝鎖状Ｃ，−Ｃ，アルキル基、Ｃ，−Ｃ５／クロア
ルキル基、フェニル基、ベンジル基またはフェネチル基
を表わすが、または Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している窒素原子と一
緒になって、ピロリジニル、２．２−ジメチルピロリジ
ニル、ピペリジル、４−フェニルピペリジル、４−（３
−メトキシフェニル）ピペリジル、４−（４−フルオロ
ベンゾイル）ピペリジル、ｌ。
２．３．６−チトラヒドロビリジル、パーヒドロアゼピ
ニル、バーヒドロアゾシニル、１．３−チアゾリンニル
、チオモルホリニル、モルホリニル、２．３−ジヒドロ
インドリル、１，２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ル、６−メトキシ−１．２，３゜４−テトラヒドロイソ
キノリル、６，７−シメトキシー１．２，３．４−テト
ラヒドロインキノリルまたは２，３．４．５−テトラヒ
ドロ〜ｌ Ｈ−ベンズ［（ロ）コアゼピニル基から選ば
れる複素環を構成しており、 Ｘは水素または塩素原子を表わす］ で示される。
ニル、バーヒドロアゾシニル、１．３−チアゾリンニル
、チオモルホリニル、モルホリニル、２．３−ジヒドロ
インドリル、１，２．３．４−テトラヒドロイソキノリ
ル、６−メトキシ−１．２，３゜４−テトラヒドロイソ
キノリル、６，７−シメトキシー１．２，３．４−テト
ラヒドロインキノリルまたは２，３．４．５−テトラヒ
ドロ〜ｌ Ｈ−ベンズ［（ロ）コアゼピニル基から選ば
れる複素環を構成しており、 Ｘは水素または塩素原子を表わす］ で示される。
Ｒ２およびＲ３が２個の独立した置換分である一般式（
１）の化合物の内、好ましいのは、Ｒ３がヘンシル基で
ある化合物、とりわけ３−アセチルオキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−５−１２−［Ｎ−（２−オキソ−
２−［Ｎ−（フェニルメチル）メチルアミンコニチル）
メチルアミ／コニチルｌ−２，３＝ジヒドロ−１，５（
５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オンである。
１）の化合物の内、好ましいのは、Ｒ３がヘンシル基で
ある化合物、とりわけ３−アセチルオキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−５−１２−［Ｎ−（２−オキソ−
２−［Ｎ−（フェニルメチル）メチルアミンコニチル）
メチルアミ／コニチルｌ−２，３＝ジヒドロ−１，５（
５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オンである。
Ｒ１およびＲ３が一緒になっている一般式（１）の化合
物の内、好ましいのは、Ｒ”およびＲ３がこれらか結合
している窒素原子と一緒になって、４−フェニルピペリ
ジル基（とりわけ３−アセチルオキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−５−［２−｛Ｎ−［２−オキソ−２−
（４−フェニル−１−ピペリジル）エチルコメチルアミ
ノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−（５Ｈ）−
ベンゾチアゼピン−４−オン）またはパーヒドロアゼピ
ニル基（とりわけ３−アセチルオキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−５−［２−｛Ｎ −［２−オキソ−２
−（パーヒドロ−１−アゼピニル）エチルジメチルアミ
ノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベ
ンゾチアゼピン−４−オン、９−クロロ−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−５−ｒ２１Ｎ−［
２−オキソ−２−（パーヒドロ−１−アセビニル）エチ
ル］メチルアミノ｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，
５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オンおよび３−ア
セチルオキ７−９〜クロロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−５−［２−｛Ｎ−［２＝オキソー２−（パーヒド
ロ−１−アセビニル）エチルＪメチルアミノ）エチル］
−２，３〜ンヒドロ−１゜５（５−Ｈ）−ヘンゾチアセ
ピン−・１〜オン）または置換されていることもある１
、２．３．４−テトラヒトロイソキノリルノλ（とりわ
け３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−５−［２｛Ｎ−［２−（１、２，３，４−テトラヒド
ロ−２−イソキノリル）−２−オキソエチルコメチルア
ミノ）エチルＪ−２．３−／ヒト’ Ｉ 、５ （５
Ｉｆ ）−ヘンフチアゼピン−４−オン、３−アセチル
オキ７−２−（４−メトキシフェニル）−５−４２ＩＮ
−［２＝（６−メトキシ−１，２，３．４−テトラヒド
ロ−２へイソキノリル）−２−オキソエチル］メチルア
ミ刈エチル］〜２，３−ジヒドロ−１，５（５朋）−ベ
ンゾチアゼピン−４−オン、９−クロロ−３−ヒドロキ
／−２−（・１−メトキシフェニル）−５−［２−｛Ｎ
−［２−（６−メトキシ−１．２，３．ｔ−テトラヒド
ロ−２−イソキノリル）−２−オキソエチル」メチルア
ミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５見−）
−ベンゾチアゼピン−４−オンおよび３−アセチルオキ
ソ−９−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−
［２１Ｎ−［２−（１゜２．３．４−テトラヒドロ−２
−インキノリル）−２−オキソエチルコメチルアミノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾ
チアゼピン−４−オン） である化合物である。
物の内、好ましいのは、Ｒ”およびＲ３がこれらか結合
している窒素原子と一緒になって、４−フェニルピペリ
ジル基（とりわけ３−アセチルオキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−５−［２−｛Ｎ−［２−オキソ−２−
（４−フェニル−１−ピペリジル）エチルコメチルアミ
ノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５−（５Ｈ）−
ベンゾチアゼピン−４−オン）またはパーヒドロアゼピ
ニル基（とりわけ３−アセチルオキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−５−［２−｛Ｎ −［２−オキソ−２
−（パーヒドロ−１−アゼピニル）エチルジメチルアミ
ノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベ
ンゾチアゼピン−４−オン、９−クロロ−３−ヒドロキ
シ−２−（４−メトキシフェニル）−５−ｒ２１Ｎ−［
２−オキソ−２−（パーヒドロ−１−アセビニル）エチ
ル］メチルアミノ｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，
５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オンおよび３−ア
セチルオキ７−９〜クロロ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−５−［２−｛Ｎ−［２＝オキソー２−（パーヒド
ロ−１−アセビニル）エチルＪメチルアミノ）エチル］
−２，３〜ンヒドロ−１゜５（５−Ｈ）−ヘンゾチアセ
ピン−・１〜オン）または置換されていることもある１
、２．３．４−テトラヒトロイソキノリルノλ（とりわ
け３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）
−５−［２｛Ｎ−［２−（１、２，３，４−テトラヒド
ロ−２−イソキノリル）−２−オキソエチルコメチルア
ミノ）エチルＪ−２．３−／ヒト’ Ｉ 、５ （５
Ｉｆ ）−ヘンフチアゼピン−４−オン、３−アセチル
オキ７−２−（４−メトキシフェニル）−５−４２ＩＮ
−［２＝（６−メトキシ−１，２，３．４−テトラヒド
ロ−２へイソキノリル）−２−オキソエチル］メチルア
ミ刈エチル］〜２，３−ジヒドロ−１，５（５朋）−ベ
ンゾチアゼピン−４−オン、９−クロロ−３−ヒドロキ
／−２−（・１−メトキシフェニル）−５−［２−｛Ｎ
−［２−（６−メトキシ−１．２，３．ｔ−テトラヒド
ロ−２−イソキノリル）−２−オキソエチル」メチルア
ミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５見−）
−ベンゾチアゼピン−４−オンおよび３−アセチルオキ
ソ−９−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−
［２１Ｎ−［２−（１゜２．３．４−テトラヒドロ−２
−インキノリル）−２−オキソエチルコメチルアミノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾ
チアゼピン−４−オン） である化合物である。
一般式（１）で示される化合物は、遊離塩基または酸付
加塩の状態で提供することかできる。２−および３−位
の炭素原子が不斉なので、これらは更に種々のノアステ
レオマ−、ラセミ体または光学的に純粋な形態で存在し
得、好ましい形態は、（−ト）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）
形態である。これらの種々の形態も本発明の一部を構成
する。
加塩の状態で提供することかできる。２−および３−位
の炭素原子が不斉なので、これらは更に種々のノアステ
レオマ−、ラセミ体または光学的に純粋な形態で存在し
得、好ましい形態は、（−ト）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）
形態である。これらの種々の形態も本発明の一部を構成
する。
本発明によると、一般式（１）で示される化合物は、以
下の反応式に従って製造することができる。
下の反応式に従って製造することができる。
第１の方法は、式（Ｖ）で示されるベンゾチアゼピノン
（式中、ＸおよびＲ’は前記と同意義である）と、式（
ＩＶ）で示されるハロゲン化アミン（式中、Ｒ８および
Ｒ３は前記と同意義であり、Ｙは塩素または臭素の様な
ハロゲン原子である）を反応させることからなる。
（式中、ＸおよびＲ’は前記と同意義である）と、式（
ＩＶ）で示されるハロゲン化アミン（式中、Ｒ８および
Ｒ３は前記と同意義であり、Ｙは塩素または臭素の様な
ハロゲン原子である）を反応させることからなる。
第２の方法は、式（Ｖｌ）で示されるベンゾチアゼピノ
ン（式中、ＸおよびＲ１は前記と同意義である）と、式
（［１）で示されるハロゲン化誘導体く式中、Ｒ１およ
びＲ３は前記と同意義であり、Ｙは塩素または臭素の様
なハロゲン原子である）を反応させることからなる。
ン（式中、ＸおよびＲ１は前記と同意義である）と、式
（［１）で示されるハロゲン化誘導体く式中、Ｒ１およ
びＲ３は前記と同意義であり、Ｙは塩素または臭素の様
なハロゲン原子である）を反応させることからなる。
これらの２種類の反応、即ちアミンとハロゲン化誘導体
の反応は周知であり、当業者既知の条件下、即ち例えば
アセトンまたは２−ブタノンの様な中性溶媒中、還流温
度にて、例えば炭酸カリウムの様な、遊離された酸と結
合するようにデザインされた塩基の存在下、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムヨーダイトの様な相転移触媒を存
在させることもある条件下で進行する。既知のタイプの
アンル化によって、Ｒ１が水素原子である式（１）の化
合物をＲ１がアルカメイル基である式（１）の化合物に
変換し得、加水分解によって逆の変換も可能であること
は自明である。
の反応は周知であり、当業者既知の条件下、即ち例えば
アセトンまたは２−ブタノンの様な中性溶媒中、還流温
度にて、例えば炭酸カリウムの様な、遊離された酸と結
合するようにデザインされた塩基の存在下、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムヨーダイトの様な相転移触媒を存
在させることもある条件下で進行する。既知のタイプの
アンル化によって、Ｒ１が水素原子である式（１）の化
合物をＲ１がアルカメイル基である式（１）の化合物に
変換し得、加水分解によって逆の変換も可能であること
は自明である。
式（Ｖ）で示されるベンゾチアゼピノンは米国特許筒３
．５６２．２５７号に記載されており；式（■）で示さ
れるベンゾチアゼピノンはヨーロッパ特許出願第１５８
，３３９および１５８，３４０号に記載されている。
．５６２．２５７号に記載されており；式（■）で示さ
れるベンゾチアゼピノンはヨーロッパ特許出願第１５８
，３３９および１５８，３４０号に記載されている。
式（ＩＶ）のハロケン化アミンは例えば、塩化チオニル
の様なハロケン化剤の反応によって、式（１）で示され
るアルコールから製造することができる。
の様なハロケン化剤の反応によって、式（１）で示され
るアルコールから製造することができる。
式（ＩＩＩ）のアミノアルコール自体は、例えば式（■
）のハロゲン化誘導体と２−（メチルアミノ）エタ／−
ルから、既知の方法によって製造することかできる。
）のハロゲン化誘導体と２−（メチルアミノ）エタ／−
ルから、既知の方法によって製造することかできる。
式（ＩＩ）で示される化合物は、文献に記載されており
、クロロアセチルクロリドおよび式：ＨＮＲ’Ｒ３（式
中、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義である）で示される
アミンから得ることができる。
、クロロアセチルクロリドおよび式：ＨＮＲ’Ｒ３（式
中、Ｒ１およびＲ３は前記と同意義である）で示される
アミンから得ることができる。
以下の実施例は、本発明による幾つかの化合物の製造を
詳細に説明する。元素分析およびＩＲおよびＮＭＲスペ
クトルによって、得られた生成物の構造が確認される。
詳細に説明する。元素分析およびＩＲおよびＮＭＲスペ
クトルによって、得られた生成物の構造が確認される。
それぞれの実施例について括弧中に示された数は、後記
の表中の数に対応する。
の表中の数に対応する。
実施例１（化合物番号１７）（＋）−シス−（２Ｓ、３
Ｓ）−３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル’）−５−［２−ＩＮ−［２−オキソ−２−（４−フ
ェニル−１−ピペリジル）エチルコメチルアミノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−１＋５（５Ｈ）−ベンゾチア
ゼピン−４−オン・／ユウ酸塩塩酸塩形態のく＋）−７
スー（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−２−（４−
メトキシフェニル）＝５〜［２−（メチルアミノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５１−１）−ベンゾ
チアゼピン−４−オン３９（６，９ミリモル）、１−（
２−クロロアセチル）−４−フェニルピペリジン１．９
６ｇ（８，２ミリモル）および炭酸カリウム４ｇ（２９
ミリモル）の２−ブタノン８０ｘｒｌ中混合物を８時間
加熱還流する。
Ｓ）−３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル’）−５−［２−ＩＮ−［２−オキソ−２−（４−フ
ェニル−１−ピペリジル）エチルコメチルアミノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−１＋５（５Ｈ）−ベンゾチア
ゼピン−４−オン・／ユウ酸塩塩酸塩形態のく＋）−７
スー（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−２−（４−
メトキシフェニル）＝５〜［２−（メチルアミノ）エチ
ル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５１−１）−ベンゾ
チアゼピン−４−オン３９（６，９ミリモル）、１−（
２−クロロアセチル）−４−フェニルピペリジン１．９
６ｇ（８，２ミリモル）および炭酸カリウム４ｇ（２９
ミリモル）の２−ブタノン８０ｘｒｌ中混合物を８時間
加熱還流する。
混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーによって精製する。
クロマトグラフィーによって精製する。
得られた油状物をエタノールにとり、シュウ酸で処理し
、沈澱を濾過し、エタノール中で再結晶する。シュウ酸
塩２，２９を単離する。
、沈澱を濾過し、エタノール中で再結晶する。シュウ酸
塩２，２９を単離する。
融点＝１６７°Ｃ［α］’ｇ−＋６９．ピ（ｃ＝０．５
；ＭｅＯＨ）。
；ＭｅＯＨ）。
火奥廻２（化合物番号２８） （＋）−シス−（２Ｓ
、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−５−［２−ＩＮ−［２−（１，２，３゜４−
テトラヒドロ−２−インキノリル）−２−オキソエチル
］メチルアミノ｝エチルｌ−２，３−ジヒドロ−１，５
（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン・シュウ酸塩 塩酸塩形態のく＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓｌ−３−アセ
チルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）〜５−［２
−（メチルアミ／）エチル］〜２．３−ジヒドロ−１，
５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン１０９（２３
ミリモル）、２−（２−クロロアセチル）１．２，３．
４−テトラヒドロイソキノリン５゜２８９（２５ミリモ
ル）および炭酸カリウム１３ｇの２−ブタノン２００ｆ
ｆ１２中混合物を１０時間加熱還流する。
、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフ
ェニル）−５−［２−ＩＮ−［２−（１，２，３゜４−
テトラヒドロ−２−インキノリル）−２−オキソエチル
］メチルアミノ｝エチルｌ−２，３−ジヒドロ−１，５
（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン・シュウ酸塩 塩酸塩形態のく＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓｌ−３−アセ
チルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）〜５−［２
−（メチルアミ／）エチル］〜２．３−ジヒドロ−１，
５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン１０９（２３
ミリモル）、２−（２−クロロアセチル）１．２，３．
４−テトラヒドロイソキノリン５゜２８９（２５ミリモ
ル）および炭酸カリウム１３ｇの２−ブタノン２００ｆ
ｆ１２中混合物を１０時間加熱還流する。
混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をクロロホル
ムａｏｘｃにとり、水５０ｘ＆で洗浄する。
ムａｏｘｃにとり、水５０ｘ＆で洗浄する。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残留油
状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する
。
状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する
。
）１１離塩基１０．１９を得、これをエタ／−ルにとり
、シュウ酸で処理する。沈澱を濾過し、エタノール中で
再結晶する。
、シュウ酸で処理する。沈澱を濾過し、エタノール中で
再結晶する。
シュウ酸塩８．０３９を単離する。
融点：１４４°Ｃ［α］ドー＋７７．５°（ｃ＝ｏ、５
；ＭｅＯＨ）。
；ＭｅＯＨ）。
実施例３（化合物番号２９）（＋）−シス〜（２Ｓ、３
Ｓ）−３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−５−［２−｛Ｎ−［２−（６−メド牛シー１．２
，３．４−テトラヒドロ−２−インキノリル）−２−オ
キソエチル］メチルアミ刈エチル］−２．３−ノヒドロ
ー１．５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン・シッ
ク酸塩 塩酸塩形態の（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセ
チルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２
−（メチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，
５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン３．７７９（
８，６ミリモル）、２−（２−クロロアセチル）−６−
メトキシ−１，２，３．４−テトラヒドロイソ牛ノリン
２．１３ｇ（９，５ミリモル）および炭酸カリウム５．
２ｙ（３８ミリモル）の２−ブタノンｌｏ（Ｍ中混合物
を２０時間加熱還流する。
Ｓ）−３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−５−［２−｛Ｎ−［２−（６−メド牛シー１．２
，３．４−テトラヒドロ−２−インキノリル）−２−オ
キソエチル］メチルアミ刈エチル］−２．３−ノヒドロ
ー１．５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン・シッ
ク酸塩 塩酸塩形態の（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセ
チルオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２
−（メチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，
５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン３．７７９（
８，６ミリモル）、２−（２−クロロアセチル）−６−
メトキシ−１，２，３．４−テトラヒドロイソ牛ノリン
２．１３ｇ（９，５ミリモル）および炭酸カリウム５．
２ｙ（３８ミリモル）の２−ブタノンｌｏ（Ｍ中混合物
を２０時間加熱還流する。
混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をクロロホル
ム８０ｍＱにとり、水５０ｍ（てａ浄−ｔ−る。
ム８０ｍＱにとり、水５０ｍ（てａ浄−ｔ−る。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残留浦
秋物を７リカゲルクロマトグラフイーによって精製する
。
秋物を７リカゲルクロマトグラフイーによって精製する
。
遊離塩基４．１９９を得、これをエタノールにとり、７
ユウ酸で処理する。沈澱を濾過し、エタノール中で再結
晶する。
ユウ酸で処理する。沈澱を濾過し、エタノール中で再結
晶する。
シュウ酸塩１．９３９を単離する。
融点：１４２°Ｃ［α］ドー＋７３．３°（ｃ ＝ ０
．５；ＭｅＯＨ）。
．５；ＭｅＯＨ）。
実施例４（化合物番号２１）（＋）−ンスー（２Ｓ、３
Ｓ）−３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−５−［２−（Ｎ−［２−オキソ−２−（パーヒド
ロ−１−アゼピニル）エチル］メチルアミノ｝エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５（５旦）−ベンゾチアゼピ
ンー４−オン・シュウ酸塩塩酸塩形態の（＋）−シス−
（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−５−［２−（メチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒＦｏ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピ
ン−４−オン１０９（２２ミリモル）、１−（２−クロ
ロアセチル）パーヒドロアゼピン５．２ｙ（２９ミリモ
ル）および炭酸カリウム１２．６７ｇ（９２ミリモル）
の２−ブタノン２００ｘ（！中混合物を１５時間加熱還
流する。
Ｓ）−３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニ
ル）−５−［２−（Ｎ−［２−オキソ−２−（パーヒド
ロ−１−アゼピニル）エチル］メチルアミノ｝エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５（５旦）−ベンゾチアゼピ
ンー４−オン・シュウ酸塩塩酸塩形態の（＋）−シス−
（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−５−［２−（メチルアミノ）エチル］
−２，３−ジヒＦｏ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピ
ン−４−オン１０９（２２ミリモル）、１−（２−クロ
ロアセチル）パーヒドロアゼピン５．２ｙ（２９ミリモ
ル）および炭酸カリウム１２．６７ｇ（９２ミリモル）
の２−ブタノン２００ｘ（！中混合物を１５時間加熱還
流する。
混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をクロロホル
ム５０１１Ｑにとり、水３ＯＮＩ２で洗浄スル。
ム５０１１Ｑにとり、水３ＯＮＩ２で洗浄スル。
有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、残留油
状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する
。
状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する
。
この精製塩基をエタ／−ルにとり、シュウ酸ｌ。
４６ｇ（１６ミリモル）で処理し、沈澱を濾過し、エタ
ノール中で再結晶する。
ノール中で再結晶する。
シック酸塩８．２１９を単離する。
融点： １４７−１４９°Ｃ［α１ドー＋８６． ｌ
Ｉ’（ｃ＝０．５ ； ＭｅＯＨ）。
Ｉ’（ｃ＝０．５ ； ＭｅＯＨ）。
火鞭鯉式（化合１１Ｗス立λ （モ）−シス−（２Ｓ、
３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル
）−５−［２−｛Ｎ−［２−オキソ−２−（パーヒドロ
−１−アセビニル）エチルコメチルアミノ）エチル］−
２，３−ジヒドロ−１，５（５１１）−ベンゾチアゼピ
ン−４−オン・／ユウ酸塩 （＋）−ンスー（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルレオキン
−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２１Ｎ−［２
−オキソ〜２−（パーヒドロ−１−アゼピニル）エチル
コメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５
（５Ｈ）−ベンツチアゼピン−４−オン６．５３ｙ（１
２ミリモルンのメタノール１００ｆｆＩ２中溶液を０℃
に冷却し、６Ｎナトリウムメチラート溶液０．５１Ｑを
加え、この混合物を４時間撹拌する。溶媒を留去し、残
留物をクロロホルムにとり、重炭酸溶液、次いで水で順
次洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残留輪状
物をエタノール４０ｚ（ｌにとり、シュウ酸０．９３４
９を加え、得られた生成物を１／２ アセトン／イソプ
ロピルアルコール混液中で再結晶させる。
３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル
）−５−［２−｛Ｎ−［２−オキソ−２−（パーヒドロ
−１−アセビニル）エチルコメチルアミノ）エチル］−
２，３−ジヒドロ−１，５（５１１）−ベンゾチアゼピ
ン−４−オン・／ユウ酸塩 （＋）−ンスー（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルレオキン
−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２１Ｎ−［２
−オキソ〜２−（パーヒドロ−１−アゼピニル）エチル
コメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５
（５Ｈ）−ベンツチアゼピン−４−オン６．５３ｙ（１
２ミリモルンのメタノール１００ｆｆＩ２中溶液を０℃
に冷却し、６Ｎナトリウムメチラート溶液０．５１Ｑを
加え、この混合物を４時間撹拌する。溶媒を留去し、残
留物をクロロホルムにとり、重炭酸溶液、次いで水で順
次洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残留輪状
物をエタノール４０ｚ（ｌにとり、シュウ酸０．９３４
９を加え、得られた生成物を１／２ アセトン／イソプ
ロピルアルコール混液中で再結晶させる。
最後に、シック酸塩４．５４９を単離する。
融点：１０２℃ ［α］′Ｔ３−＋８２．３゜（Ｃ＝０
．５ ： ＭｅＯＨ）。
．５ ： ＭｅＯＨ）。
実施例６（化合物番号３７）（＋）−シス−（２Ｓ、３
Ｓ）−９−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）−５−［２−｛Ｎ−［２−オキソ−２−（
パーヒドロ−１−アゼピニル）エチルコメチルアミノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾ
チアゼピン−４−オン・シュウ酸塩 ａ）２−｛Ｎ−［２−オキソ−２−（パーヒドロ−１−
アゼピニル）エチルコメチルアミノ）エタノー２−ブタ
ノン４０ｍＱに溶解した１〜（２−クロロアセチル）パ
ーヒドロアゼピン４．８ｇ（２７ミリモル）、２−（メ
チルアミノ）エタノール３．６ｇ（４８ミリモル）およ
び炭酸カリウム６、６ｇ（４８ミリモル）の混合物を７
０°Ｃで５時間加熱する。
Ｓ）−９−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メトキ
シフェニル）−５−［２−｛Ｎ−［２−オキソ−２−（
パーヒドロ−１−アゼピニル）エチルコメチルアミノ）
エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾ
チアゼピン−４−オン・シュウ酸塩 ａ）２−｛Ｎ−［２−オキソ−２−（パーヒドロ−１−
アゼピニル）エチルコメチルアミノ）エタノー２−ブタ
ノン４０ｍＱに溶解した１〜（２−クロロアセチル）パ
ーヒドロアゼピン４．８ｇ（２７ミリモル）、２−（メ
チルアミノ）エタノール３．６ｇ（４８ミリモル）およ
び炭酸カリウム６、６ｇ（４８ミリモル）の混合物を７
０°Ｃで５時間加熱する。
混合物を温時濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を塩化メ
チレンにとり、この溶液をＩＮ水酸化ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。生成物５
．７９を得、これを次工程でそのまま使用する。
チレンにとり、この溶液をＩＮ水酸化ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。生成物５
．７９を得、これを次工程でそのまま使用する。
ｂ）２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−？（
パーヒドロ−１−アゼピニル）エチル１エチルアミン クロロホルム５０ｍＱに溶解した２−｛Ｎ−［２−オキ
ソ−２−（パーヒドロ−１−アゼピニル）エチルコメチ
ルアミノ）エタノール５．７９＜２７ミリモル）と塩化
チオニル６ｍＱ＜過剰量）の混合物を２時間加熱還流す
る。
パーヒドロ−１−アゼピニル）エチル１エチルアミン クロロホルム５０ｍＱに溶解した２−｛Ｎ−［２−オキ
ソ−２−（パーヒドロ−１−アゼピニル）エチルコメチ
ルアミノ）エタノール５．７９＜２７ミリモル）と塩化
チオニル６ｍＱ＜過剰量）の混合物を２時間加熱還流す
る。
次に、混合物を蒸発させ、残留物をベンゼンにとり、混
合物を蒸発させ、残留物をエーテルにとる。この溶液を
２Ｎ冷水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、不溶物質を濾過
によって分離し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させて
蒸発させる。
合物を蒸発させ、残留物をエーテルにとる。この溶液を
２Ｎ冷水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、不溶物質を濾過
によって分離し、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させて
蒸発させる。
生成物５ｇを得、これをそのまま次工程で使用する。
Ｃ）（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−９−クロロ−３−
ヒドロキン−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２
−ＩＮ−［２−オキソ−２−（パーヒドロ−１＝アゼピ
ニル）エチルコメチルアミノ）エチル］−２゜３−ジヒ
ドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン・
シュウ酸塩 （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−９−クロロ−３−ヒト
ロキシー２−（４−メトキシフェニル）ｉ。
ヒドロキン−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２
−ＩＮ−［２−オキソ−２−（パーヒドロ−１＝アゼピ
ニル）エチルコメチルアミノ）エチル］−２゜３−ジヒ
ドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン・
シュウ酸塩 （＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−９−クロロ−３−ヒト
ロキシー２−（４−メトキシフェニル）ｉ。
３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４
〜オン４９（１２ミリモル〉、２−クロロ−Ｎ−メチル
−Ｎ−［２−オキソ−２−（パーヒドロ−１−アゼピニ
ル）エチル１エチルアミン３ｉｐ（１３ミリモル）およ
び炭酸カリウム５．５ｇ（３９ミリモル）の２−ブタノ
ン６０酎中懸濁液を１８時間加熱還流する。
〜オン４９（１２ミリモル〉、２−クロロ−Ｎ−メチル
−Ｎ−［２−オキソ−２−（パーヒドロ−１−アゼピニ
ル）エチル１エチルアミン３ｉｐ（１３ミリモル）およ
び炭酸カリウム５．５ｇ（３９ミリモル）の２−ブタノ
ン６０酎中懸濁液を１８時間加熱還流する。
不溶物質を濾過し、濾液を蒸発させ、残留物を塩化メチ
レンにとり、この溶液を重炭酸塩溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させる。
レンにとり、この溶液を重炭酸塩溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させる。
残留物を１当量のシコウ酸で処理し、シュウ酸塩５．５
９を得る。
９を得る。
融点：１０８°Ｃ［α１ピー＋２１゜
（ｃ ＝ ］ ； ＭｅＯＨ）。
実施例７（化合物番号３９）（＋）−シス−（２Ｓ、３
Ｓ：）−３−アセチルオキシ−９−クロロ−２−（４−
メトキシフェニル）−５−［２−ＩＮ−［２＝オキソ−
２−（パーヒドロ−１−アゼピニル）エチル］メチルア
ミノ｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−
ベンゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩 （＋）−ンスー（２Ｓ、３Ｓ）−９−クロロ−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２〜ｔ
Ｎ−［２−オキソ−２−（パーヒドロ−１−アゼピニル
）エチルコメチルアミノ）エチル］−２゜３−ジヒドロ
−１，５（５ｔｌ）−ベンゾチアゼピン−４−オン（遊
離塩基）３．５ ＦＭ（７ミリモル）、酢酸３０ｊ！σ
、無水酢酸３０ｘＱ、および塩化水素を飽和させたエー
テル３．５ｚ（の混合物を１００℃で６時間加熱する。
Ｓ：）−３−アセチルオキシ−９−クロロ−２−（４−
メトキシフェニル）−５−［２−ＩＮ−［２＝オキソ−
２−（パーヒドロ−１−アゼピニル）エチル］メチルア
ミノ｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−
ベンゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩 （＋）−ンスー（２Ｓ、３Ｓ）−９−クロロ−３−ヒド
ロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２〜ｔ
Ｎ−［２−オキソ−２−（パーヒドロ−１−アゼピニル
）エチルコメチルアミノ）エチル］−２゜３−ジヒドロ
−１，５（５ｔｌ）−ベンゾチアゼピン−４−オン（遊
離塩基）３．５ ＦＭ（７ミリモル）、酢酸３０ｊ！σ
、無水酢酸３０ｘＱ、および塩化水素を飽和させたエー
テル３．５ｚ（の混合物を１００℃で６時間加熱する。
混合物を蒸発させ、残留物をトルエンにとり、これを蒸
発させ、残留物を酢酸エチルとエーテルの混液中で砕＜
。
発させ、残留物を酢酸エチルとエーテルの混液中で砕＜
。
最後に、塩酸塩３．４７９を単離する。
融点：１２６°Ｃ［α］ドー＋２１．ピ（ｃ ＝ １
； ＭｅＯＨ）。
； ＭｅＯＨ）。
実施例８（化合物番号３６）（±）−／スー（２Ｓ、３
Ｓ）−９−−クロロ−３〜ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−５−［２−｛Ｎ−［２−オキ７−２−
（パーヒドロ−１−アゼピニル）エチルコメチルアミノ
）エチル］−２，３−ノヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベン
ゾチアゼピン−４−オン・シュウ酸塩 実施例６ｃ）に記載の方法と同様の方法で、（±）−シ
スー（２Ｓ、３Ｓ）−９〜クロロ−３−ヒドロキシ−２
−（４−メトキシフェニル）−２，３−７ヒドロー１．
５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン３．３５９（
１０ミリモル）、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−
オキソ−２−（パーヒドロ−ｌ−アゼピニル）エチル１
エチルアミン２．５９（１１ミリモル）および炭酸カリ
ウム４．７９（３０ミリモル）の２−ブタノン６０！ｌ
ｆ２中混合物を７０°Ｃで２０時間加熱する。
Ｓ）−９−−クロロ−３〜ヒドロキシ−２−（４−メト
キシフェニル）−５−［２−｛Ｎ−［２−オキ７−２−
（パーヒドロ−１−アゼピニル）エチルコメチルアミノ
）エチル］−２，３−ノヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベン
ゾチアゼピン−４−オン・シュウ酸塩 実施例６ｃ）に記載の方法と同様の方法で、（±）−シ
スー（２Ｓ、３Ｓ）−９〜クロロ−３−ヒドロキシ−２
−（４−メトキシフェニル）−２，３−７ヒドロー１．
５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン３．３５９（
１０ミリモル）、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−
オキソ−２−（パーヒドロ−ｌ−アゼピニル）エチル１
エチルアミン２．５９（１１ミリモル）および炭酸カリ
ウム４．７９（３０ミリモル）の２−ブタノン６０！ｌ
ｆ２中混合物を７０°Ｃで２０時間加熱する。
最後にシュウ酸塩４．６ｇを中離する。
融点：１１８°Ｃ８
火卑例−黒く一世α世重−リ洛」プ （±）−７スー（
２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−９−クロロ−２＝
（４−メトキシフェニル）−５−［２−ＩＮ−［２−オ
キソ−２−（パーヒドロ−１−アゼピニル）エチル１エ
チルアミ刈エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ
）−ベンゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩 実施例７の条件と同様の条件下、（±）−／ス−（２Ｓ
、３Ｓ）−９−クロロ−３−ヒトロキ／−２−（４−メ
トキシフェニル）−５−［２−（Ｎ−［２−オキソ−２
−（パーヒドロ−１−アセビニル）エチルコメチルアミ
ノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５−Ｈ）−
ヘンブチアセピン−４−オン・シュウ酸塩１．７ｇをア
セチル化し、塩酸塩１．７ｇを得る。
２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−９−クロロ−２＝
（４−メトキシフェニル）−５−［２−ＩＮ−［２−オ
キソ−２−（パーヒドロ−１−アゼピニル）エチル１エ
チルアミ刈エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ
）−ベンゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩 実施例７の条件と同様の条件下、（±）−／ス−（２Ｓ
、３Ｓ）−９−クロロ−３−ヒトロキ／−２−（４−メ
トキシフェニル）−５−［２−（Ｎ−［２−オキソ−２
−（パーヒドロ−１−アセビニル）エチルコメチルアミ
ノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５−Ｈ）−
ヘンブチアセピン−４−オン・シュウ酸塩１．７ｇをア
セチル化し、塩酸塩１．７ｇを得る。
融点：１４８°Ｃ０
実施例１０（化合物層す洛μｓり（＋）−シス−（２Ｓ
、３Ｓ）−９−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）−５−［２１Ｎ−［２−（１゜２．３
．４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２−オキソ
エチルコメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−
１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩 ａ）２−ＩＮ−［２−オキ７−２−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル１メチルアミ
ノ）エタノール 実施例６ａ）に記載の方法ど同様の方法で、２−（２−
クロロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン４．７８９（２３ミリモル）と２−（メチルア
ミノ）エタノール３ｇ（４（ミリモル）を反応させる。
、３Ｓ）−９−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−メ
トキシフェニル）−５−［２１Ｎ−［２−（１゜２．３
．４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２−オキソ
エチルコメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−
１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−４−オン・塩酸塩 ａ）２−ＩＮ−［２−オキ７−２−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−イソキノリル）エチル１メチルアミ
ノ）エタノール 実施例６ａ）に記載の方法ど同様の方法で、２−（２−
クロロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン４．７８９（２３ミリモル）と２−（メチルア
ミノ）エタノール３ｇ（４（ミリモル）を反応させる。
生成物５．６ｇを得る。
ｂ）２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）
エチル１エチルアミン 実施例６ｂ）に記載の方法と同様の方法で、２−｛Ｎ−
［２−オキソ−２−（＋、２，３．４−テトラヒドロー
２−イソキノリル）エチルコメチルアミノ）エタノール
５．６９をクロロホルム中、過剰量の塩化チオニルで処
理する。
（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）
エチル１エチルアミン 実施例６ｂ）に記載の方法と同様の方法で、２−｛Ｎ−
［２−オキソ−２−（＋、２，３．４−テトラヒドロー
２−イソキノリル）エチルコメチルアミノ）エタノール
５．６９をクロロホルム中、過剰量の塩化チオニルで処
理する。
生成物５．２９を得る。
ｃ）（＋）−’ｙスス−２Ｓ、３Ｓ）−９−クロロ−３
＝ヒドロキン−２−（４−メトキシフェニル）−５−［
２−｛Ｎ−［２−Ｎ、２，３．４−テトラヒドロ−２−
イソキノリル）−２−オキソエチル１メチルアミ／）エ
チル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５社）−ベンゾチ
アゼピン−４−オン・塩酸塩実施例６Ｃ）に記載の方法
と同様の方法で、（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−９−
クロロ−３−ヒドロキ／−２−（４−メトキシフェニル
）−２，３−７ヒドロー１．５（５１−１）−ベンゾチ
アゼピン−４−オン５ｙ（１５ミリモル）と２−クロロ
−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（＋、２，３．
４−テトラヒドロー２−イソキノリル）エチル」エチル
アミン４．２ｙ（１５，７ミリモル）を２−ブタノン中
、炭酸カリウムの存在下で反応させる。
＝ヒドロキン−２−（４−メトキシフェニル）−５−［
２−｛Ｎ−［２−Ｎ、２，３．４−テトラヒドロ−２−
イソキノリル）−２−オキソエチル１メチルアミ／）エ
チル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５社）−ベンゾチ
アゼピン−４−オン・塩酸塩実施例６Ｃ）に記載の方法
と同様の方法で、（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）−９−
クロロ−３−ヒドロキ／−２−（４−メトキシフェニル
）−２，３−７ヒドロー１．５（５１−１）−ベンゾチ
アゼピン−４−オン５ｙ（１５ミリモル）と２−クロロ
−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−オキソ−２−（＋、２，３．
４−テトラヒドロー２−イソキノリル）エチル」エチル
アミン４．２ｙ（１５，７ミリモル）を２−ブタノン中
、炭酸カリウムの存在下で反応させる。
粗生成物５．４９を得、塩化水素を飽和させたエーテル
によってその塩酸塩を製造する。
によってその塩酸塩を製造する。
最後に、塩酸塩４．４９を得る。
融点・１６２°Ｃ［α］ドー２０．３゜（ｃ ＝ ｌ
； ＭｅＯＨ）。
； ＭｅＯＨ）。
２Ｕ嘲」呵り一巨北−命、復脣す−ａ」Σツ （＋）−
シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−９−クロ
ロ−２−（４−メトキシフェニル１−５−［２−ＩＮ−
［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノ
リル）−２−オキソエチル１メチルアミ刈エチル］＝２
．３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−
４−オン・塩酸塩 実施例７に記載の条件と同様の条件下、（＋）−シス−
（２Ｓ、３Ｓ）−９−クロロ−３−ヒドロ半シー２−（
４−メトキシフェニル１−５−［２−｛Ｎ−［２−（＋
、２，３．４−テトラヒドロー２−イソキノリル−２−
オキソエチルコメチルアミノ）エチル］−２，３〜／ヒ
ドロ−１，５（５月）−ヘンブチアセピン−４−オンを
アセチル化し、定量的収量の（＋）−／ス−（２Ｓ、３
Ｓ）−３−アセチルオキシ−９−クロロ−２−（４−メ
トキシフェニル）−５−［２−（Ｎ−［２−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２−オキ
ソエチルコメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−１，５（５限）−ベンツチアセビン−４−オン・塩酸
塩を得る。
シス−（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセチルオキシ−９−クロ
ロ−２−（４−メトキシフェニル１−５−［２−ＩＮ−
［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イソキノ
リル）−２−オキソエチル１メチルアミ刈エチル］＝２
．３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン−
４−オン・塩酸塩 実施例７に記載の条件と同様の条件下、（＋）−シス−
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４−メトキシフェニル１−５−［２−｛Ｎ−［２−（＋
、２，３．４−テトラヒドロー２−イソキノリル−２−
オキソエチルコメチルアミノ）エチル］−２，３〜／ヒ
ドロ−１，５（５月）−ヘンブチアセピン−４−オンを
アセチル化し、定量的収量の（＋）−／ス−（２Ｓ、３
Ｓ）−３−アセチルオキシ−９−クロロ−２−（４−メ
トキシフェニル）−５−［２−（Ｎ−［２−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−イソキノリル）−２−オキ
ソエチルコメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ
−１，５（５限）−ベンツチアセビン−４−オン・塩酸
塩を得る。
融点・１４６°Ｃ［α坩−＋ ２０．／９゜（ｃ＝Ｉ；
〜１ｅＯＨ）。
〜１ｅＯＨ）。
以下の表は、」二に例示した方法に従って製造された本
発明による幾つかの化ａ物の構造および物理特性を示す
。
発明による幾つかの化ａ物の構造および物理特性を示す
。
本発明の化合物を薬理試験にかけたところ、カル／ラム
アンタゴニスト（拮抗剤）としての活性が示された。
アンタゴニスト（拮抗剤）としての活性が示された。
実験のプロトコールとして、ゴツトフレンド（Ｇｏｄｒ
ｒａｉｎｄ）とコバ（Ｋｏｂａ）（１９６９）［減極さ
れた動脈平滑筋におけるカルシウムおよびアドレナリン
誘発性収縮の遮断または逆転（ｒ３１ｏｃｋａｇｅ ｏ
ｒ ｒｅｖｅｒｓａｌｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒａｃｔ
ｉｏｎ １ｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎ
ｄ ａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｉｎ ｄｅｐｏｌａｒｉｚ
ｅｄ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃＩｅ
）ブリ・ジェイ・ファーマソク（Ｂｒ、 Ｊ、 ｒ’ｈ
ａｒｍａｃ、 ）、棟、５４９〜５６０］の用いた方法
の変法を採用する。
ｒａｉｎｄ）とコバ（Ｋｏｂａ）（１９６９）［減極さ
れた動脈平滑筋におけるカルシウムおよびアドレナリン
誘発性収縮の遮断または逆転（ｒ３１ｏｃｋａｇｅ ｏ
ｒ ｒｅｖｅｒｓａｌｏｒ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒａｃｔ
ｉｏｎ １ｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃａｌｃｉｕｍ ａｎ
ｄ ａｄｒｅｎａｌｉｎｅ ｉｎ ｄｅｐｏｌａｒｉｚ
ｅｄ ａｒｔｅｒｉａｌ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃＩｅ
）ブリ・ジェイ・ファーマソク（Ｂｒ、 Ｊ、 ｒ’ｈ
ａｒｍａｃ、 ）、棟、５４９〜５６０］の用いた方法
の変法を採用する。
実験は、ウサキ胸部大動脈の切片を用いて行われた。［
フォーブス・ドウ・プルコーニュ（Ｆａｕｖｅｓｄｅ
Ｂｏｕｒｇｏｇｎｅ）１種の動物（平均体重１ 、５
＆９）を頚部脱臼と瀉血によって殺す。胸部大動脈を素
早く摘出し、酸素を飽和したクレブス（Ｋｒｅｂｓ）の
重炭酸塩媒質（９５％Ｏ７＋５％ＣＯ，）中に入れる。
フォーブス・ドウ・プルコーニュ（Ｆａｕｖｅｓｄｅ
Ｂｏｕｒｇｏｇｎｅ）１種の動物（平均体重１ 、５
＆９）を頚部脱臼と瀉血によって殺す。胸部大動脈を素
早く摘出し、酸素を飽和したクレブス（Ｋｒｅｂｓ）の
重炭酸塩媒質（９５％Ｏ７＋５％ＣＯ，）中に入れる。
長さ約１ｃｍの大動脈切片を調製し、酸素を飽和したク
レブスの重炭酸塩溶液（ｐＨ７，４）を含有する２０ｊ
ｌ＆の器官セル（３７°Ｃ）中にとりつける。
レブスの重炭酸塩溶液（ｐＨ７，４）を含有する２０ｊ
ｌ＆の器官セル（３７°Ｃ）中にとりつける。
切片と同じ長さの２個の金属製Ｕ型駒を切片の管腔内に
入れる。一方の鈎をセルの基部に取り付ける。もう一方
の鈎を同県性張力ゲージ（グラスＦＴＯ３）に連結し、
連続的なプレアンブリファイヤー［プレ増幅器、グラス
７ＰＩ］を介して記録用オシログラフ（グラス７９Ｂ）
上に大動脈切片の収縮性応答が記録され得るようにする
。この方法は、螺旋形または輪状のけ本に比べて、血管
の構造」二の統合性をより忠実に保存すると共に、機能
的観点から興味深い現象（動脈血圧の制御）である収縮
性応答の放射成分のみを記録するという利点を有してい
る。標本に対して、初期張力４ｇを適用する。
入れる。一方の鈎をセルの基部に取り付ける。もう一方
の鈎を同県性張力ゲージ（グラスＦＴＯ３）に連結し、
連続的なプレアンブリファイヤー［プレ増幅器、グラス
７ＰＩ］を介して記録用オシログラフ（グラス７９Ｂ）
上に大動脈切片の収縮性応答が記録され得るようにする
。この方法は、螺旋形または輪状のけ本に比べて、血管
の構造」二の統合性をより忠実に保存すると共に、機能
的観点から興味深い現象（動脈血圧の制御）である収縮
性応答の放射成分のみを記録するという利点を有してい
る。標本に対して、初期張力４ｇを適用する。
血管のα−アドレナリン性およびβ〜アドレナリン性受
容体の活性化による収縮性応答を消去するために、別の
タレブス媒質にフエノキシヘンズアミン（１８Ｍ）とプ
ロプラノロール（１８Ｍ）とを加える。
容体の活性化による収縮性応答を消去するために、別の
タレブス媒質にフエノキシヘンズアミン（１８Ｍ）とプ
ロプラノロール（１８Ｍ）とを加える。
タレジス重炭酸塩媒質中で１時間安定化を行った後、大
動脈切片に加える張力を２７に減じる。
動脈切片に加える張力を２７に減じる。
３０分の待機時間の後、カリウム豊富のクレブス重炭酸
塩溶液中、１３ＤＴＡ（２００μＭ）とプロプラノロー
ル（１μＭ）との存在下に標本を約１０分間インキ二ベ
ートする。次いで、この溶液をプロプラノロール（ｌμ
Ｍ）を含んだカリウム豊富の減極（カリウム豊富かつナ
トリウム不含の）クレブス媒質で置き換える。５分後、
この溶液に、１ｍＭ〆農度のカル７ウムを１回で加え、
３０分間の安定化期間をおき、標本が安定した収縮を行
いうろことを観察する。
塩溶液中、１３ＤＴＡ（２００μＭ）とプロプラノロー
ル（１μＭ）との存在下に標本を約１０分間インキ二ベ
ートする。次いで、この溶液をプロプラノロール（ｌμ
Ｍ）を含んだカリウム豊富の減極（カリウム豊富かつナ
トリウム不含の）クレブス媒質で置き換える。５分後、
この溶液に、１ｍＭ〆農度のカル７ウムを１回で加え、
３０分間の安定化期間をおき、標本が安定した収縮を行
いうろことを観察する。
次いで、１ｍＭカルシウムによって誘発される収縮か完
全に消失するが、あるいは、化合物の最大濃度（３０μ
Ｍ）に達するまで、３０分（安定な状態に達するまで通
常必要な時間であり、投与間に３０分間あけることを厳
守する）１ηに被験化合物を累積量で投与する。実験の
終わりに過剰濃度のパルへリン（３００μＭ）を加え、
各標本の最大弛緩をもたらし１する量を求める。
全に消失するが、あるいは、化合物の最大濃度（３０μ
Ｍ）に達するまで、３０分（安定な状態に達するまで通
常必要な時間であり、投与間に３０分間あけることを厳
守する）１ηに被験化合物を累積量で投与する。実験の
終わりに過剰濃度のパルへリン（３００μＭ）を加え、
各標本の最大弛緩をもたらし１する量を求める。
各標本について、３００μＭのパルベリンの最終添加３
０分後に認めた最小収縮との差に基つき、初期収縮（１
ｍＭ ＣａＣＱ ２を加えた後）および血管拡張剤が様
々な累積濃度に達した後の収縮の絶対値（９）を求める
。１ｍＭカル／ウムによって誘発された収縮に対する、
収縮の減少率（％）を各化合物の投与量毎に、各標本に
ついて計算し、得られた個々の弛緩パーセンテージの平
均値Ｘ±ＳＥＭをとる。得られた平均値（平均の標ｉ１
／ｉ誤差の逆数で量る）を、数学的Ｓ字曲線モデルを用
いて解析し、カル／ラムに対する応答の５０％弛緩を誘
発するモル濃度（ＥＣ６゜）、またはその逆λ・＋ｉ数
（ｐＥＣＳＯ）を算出する。
０分後に認めた最小収縮との差に基つき、初期収縮（１
ｍＭ ＣａＣＱ ２を加えた後）および血管拡張剤が様
々な累積濃度に達した後の収縮の絶対値（９）を求める
。１ｍＭカル／ウムによって誘発された収縮に対する、
収縮の減少率（％）を各化合物の投与量毎に、各標本に
ついて計算し、得られた個々の弛緩パーセンテージの平
均値Ｘ±ＳＥＭをとる。得られた平均値（平均の標ｉ１
／ｉ誤差の逆数で量る）を、数学的Ｓ字曲線モデルを用
いて解析し、カル／ラムに対する応答の５０％弛緩を誘
発するモル濃度（ＥＣ６゜）、またはその逆λ・＋ｉ数
（ｐＥＣＳＯ）を算出する。
本発明化合物のｐＥｃ５．値は４．５〜７のオーターで
ある。
ある。
本発明の化合物を更に、” Ｐ Ａ Ｆ ”、ｌｆ［１
小仮活性化因子の特異的結合阻害の試験に付した。
小仮活性化因子の特異的結合阻害の試験に付した。
動物は、ベントパルビタールナトリウム（０，２５ｕｙ
／に９静脈内）で麻酔し、挿管によって人工換気下に維
持した体重２５〜３＆９のウサギである。
／に９静脈内）で麻酔し、挿管によって人工換気下に維
持した体重２５〜３＆９のウサギである。
頚動脈から血液を採取し、クエン酸塩ベースの抗凝固剤
を含有しているチューブに集める。チューブを１００９
で１５分間遠心し、血小板豊富な血漿を、１５０ｍＭ塩
化ナトリウムおよび２ｍＭＩ号Ｄ ′ＦＡを含有しティ
る］ ＯｍＭｈ ！Ｊ スーＨ（Ｊ！ハ、ファー、ｐＨ
７，５（バッファーＡ）２倍容量で希釈する。４°Ｃ，
１，０００９で１０分間遠心した後、得られたペレット
を２倍容量のバッファー八で洗浄し、更に遠心する。
を含有しているチューブに集める。チューブを１００９
で１５分間遠心し、血小板豊富な血漿を、１５０ｍＭ塩
化ナトリウムおよび２ｍＭＩ号Ｄ ′ＦＡを含有しティ
る］ ＯｍＭｈ ！Ｊ スーＨ（Ｊ！ハ、ファー、ｐＨ
７，５（バッファーＡ）２倍容量で希釈する。４°Ｃ，
１，０００９で１０分間遠心した後、得られたペレット
を２倍容量のバッファー八で洗浄し、更に遠心する。
血小板豊富なペレットを水冷バッファー（５ｍＭ塩化マ
グネ／ウムおよび２ｍＭＥＤＴＡを含有している１０ｍ
Ｍ１−リス−ＨＣ（ｌｌ、ｐＨ７，０）に懸濁し、ホモ
ジナイズし、３０，０ＯＯ９，４°Ｃで１０分間遠心す
る。この操作を繰り返し、得られたペレノ］・を同一の
バッファーに集め、ホモジナイズし、このメンプラン（
膜）懸濁液を液体窒素中で凍結させる。結合阻害試験の
ために、懸濁液を解凍し、バッファーで希釈して、ｌミ
リリットル当たり、約１５０μりのタンパク含量を得る
。
グネ／ウムおよび２ｍＭＥＤＴＡを含有している１０ｍ
Ｍ１−リス−ＨＣ（ｌｌ、ｐＨ７，０）に懸濁し、ホモ
ジナイズし、３０，０ＯＯ９，４°Ｃで１０分間遠心す
る。この操作を繰り返し、得られたペレノ］・を同一の
バッファーに集め、ホモジナイズし、このメンプラン（
膜）懸濁液を液体窒素中で凍結させる。結合阻害試験の
ために、懸濁液を解凍し、バッファーで希釈して、ｌミ
リリットル当たり、約１５０μりのタンパク含量を得る
。
少量（タンパク３０μｇ）のメンプランを、１０ｍＭ塩
化マグネシウムおよび０．２５％（重量／容ｊｎ）のつ
／血ｔ１１ｔアルブミンを含有している１０ｍＭトリス
−ＨＣ１２バッファー、ｐｆイア、０の存在下、ｌｎＭ
三重水素化ＰＡＦ（［３Ｈ］−１−０−ヘキづデシル−
２−アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリ
ン）と−緒に終容ｆｆｌ １ ｍρにて２５°Ｃて２時
間インキュベートする。真空ポンプに連結したスカトロ
ン（Ｓｋａｌｒｏｎ）セルコレクターを使用し、ワット
マンフィルター上、メンプランを集め、これを水冷バッ
ファーで素早く洗浄することによってインキュベートを
終了する。フィルターを乾燥させ、シンチグラフィ／ク
スペクトロメトリーによって検定する。ｌμＭ三重水素
化ＰＡＦの存在下および非Ｕ在下で観察されるメンプラ
ンの放射活性の差によって、特ソシ的結合を求める。
化マグネシウムおよび０．２５％（重量／容ｊｎ）のつ
／血ｔ１１ｔアルブミンを含有している１０ｍＭトリス
−ＨＣ１２バッファー、ｐｆイア、０の存在下、ｌｎＭ
三重水素化ＰＡＦ（［３Ｈ］−１−０−ヘキづデシル−
２−アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリ
ン）と−緒に終容ｆｆｌ １ ｍρにて２５°Ｃて２時
間インキュベートする。真空ポンプに連結したスカトロ
ン（Ｓｋａｌｒｏｎ）セルコレクターを使用し、ワット
マンフィルター上、メンプランを集め、これを水冷バッ
ファーで素早く洗浄することによってインキュベートを
終了する。フィルターを乾燥させ、シンチグラフィ／ク
スペクトロメトリーによって検定する。ｌμＭ三重水素
化ＰＡＦの存在下および非Ｕ在下で観察されるメンプラ
ンの放射活性の差によって、特ソシ的結合を求める。
種々の濃度の試験化合物の（ｊ在下、上記の条件で結合
阻害試験を行う。次に、最小二乗法により阻害曲線のグ
ラフを描くことによって、各化合物についてのＩＣ５ｏ
ｌ農度（特異的結合を５０％阻害するｌ震度）を求める
。
阻害試験を行う。次に、最小二乗法により阻害曲線のグ
ラフを描くことによって、各化合物についてのＩＣ５ｏ
ｌ農度（特異的結合を５０％阻害するｌ震度）を求める
。
この試験における本発明化合物のＩＣ７゜値はｌ〜６μ
Ｍの範囲である。
Ｍの範囲である。
最後に、本発明化合物を、“ＰＡＦ−アセーテノ喧ａｃ
ｅｔｈｅｒ）”［１０（Ｃ＋ａ Ｃｌ！１アルキル）
＝２−アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコ
リン］で誘発される血小板凝集の阻害の試験に付した。
ｅｔｈｅｒ）”［１０（Ｃ＋ａ Ｃｌ！１アルキル）
＝２−アセチル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコ
リン］で誘発される血小板凝集の阻害の試験に付した。
この試験は、ホーン（Ｂｏｒｎ）の方法［ジャーナル・
オブ・フィジオロジー（Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 ）、
（１９６３）、 １６８゜１７８−１９５］に従い、
ウサギ血小板について行われる。
オブ・フィジオロジー（Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ、 ）、
（１９６３）、 １６８゜１７８−１９５］に従い、
ウサギ血小板について行われる。
心臓せつ刺によって血液を採取し、９容量の血液に２１
しｌ容量の抗凝固剤溶液の割合で、３８％強度クエン酸
三ナトリウムに集める。次いで、２５０ｇで１０分間遠
心を行い、血小板豊富な血漿を取り出し、血小板を数え
る。
しｌ容量の抗凝固剤溶液の割合で、３８％強度クエン酸
三ナトリウムに集める。次いで、２５０ｇで１０分間遠
心を行い、血小板豊富な血漿を取り出し、血小板を数え
る。
ペレットを更に３．６００ｑで１５分間遠心して血小板
の少ない向上を得、この血小板の少ない血定で血小板豊
富な血漿を希釈し、１マイクロリ／トル当たり２００，
０００〜３００．０００の血小板を含灯している懸濁液
を得る。
の少ない向上を得、この血小板の少ない血定で血小板豊
富な血漿を希釈し、１マイクロリ／トル当たり２００，
０００〜３００．０００の血小板を含灯している懸濁液
を得る。
最大逆応答（通常１５〜３．３ｎｇ／、ｉのを得るのに
必要な最大濃度のＰＡＦ−アセ−チルによってイン・ビ
トロで凝集を誘導する。最大凝集点か過ぎるまで、凝集
検出計（セル当たり３００μρの血小板豊富な血漿、３
７°Ｃで１，１０１００ｒｐで光学密度の変化を記録す
る。
必要な最大濃度のＰＡＦ−アセ−チルによってイン・ビ
トロで凝集を誘導する。最大凝集点か過ぎるまで、凝集
検出計（セル当たり３００μρの血小板豊富な血漿、３
７°Ｃで１，１０１００ｒｐで光学密度の変化を記録す
る。
試験のために、本発明の化合物を７メチルスルホキシド
に溶解し、ＰＡＦ−アセ−チルの添加前に３７°Ｃで２
分間インキコベートする。
に溶解し、ＰＡＦ−アセ−チルの添加前に３７°Ｃで２
分間インキコベートする。
化合物の凝集阻害作用を、ＩＣ５，濃度なる用語、即ち
ＰＡＦ−アセ−チルで誘導される凝集を５０％阻害する
濃度で人わす。
ＰＡＦ−アセ−チルで誘導される凝集を５０％阻害する
濃度で人わす。
この試験における本発明化合物のＩｃ５ｏ値は、４〜８
μＭの範囲にある。
μＭの範囲にある。
試験の結果から、本発明の化合物はカル／ウムアンタコ
ニストであり、これらをこのタイプのりｊ物を必要とす
る種々の症状の治療に使用しｊすることかわかる。
ニストであり、これらをこのタイプのりｊ物を必要とす
る種々の症状の治療に使用しｊすることかわかる。
即ち、具体的には、カルンウムの膜間移動および細胞間
移動の調節剤を必要とする症状、とりわけ高面、圧、ア
ンギナおよび心臓不整脈の治療のための心臓血管薬物に
これらを使用することができる。
移動の調節剤を必要とする症状、とりわけ高面、圧、ア
ンギナおよび心臓不整脈の治療のための心臓血管薬物に
これらを使用することができる。
更に、本発明化合物は、抗しゆく腫形成、血小板凝集阻
害、心臓抗虚血、大脳抗虚血、抗片頭痛、抗てんかん、
抗喘息および抗潰瘍作用を示し得る。
害、心臓抗虚血、大脳抗虚血、抗片頭痛、抗てんかん、
抗喘息および抗潰瘍作用を示し得る。
心１’、１ｉｎｔ管の分野において、これらを単独で、
または利尿剤、β−遮断剤、アンギオテンシン変換酵素
阻害剤およびα１−受容体アンタゴニストの様なその曲
の既知の活性物質と組み合わせて使用することかできる
。
または利尿剤、β−遮断剤、アンギオテンシン変換酵素
阻害剤およびα１−受容体アンタゴニストの様なその曲
の既知の活性物質と組み合わせて使用することかできる
。
その効果を高めるかまたはその毒性を減じるようにテザ
インされた薬物と組み合わせて、本発明化合物を癌の治
療または移植のために処方することもてきる。
インされた薬物と組み合わせて、本発明化合物を癌の治
療または移植のために処方することもてきる。
本発明の化合物は、既知の賦形剤と組み合わゼて例えば
錠剤、セラチン硬カプセル剤、トラジエ、カプセル剤、
および飲み込むかまたは注射用の溶ｉｌ＆剤または懸濁
剤の形態の、経口または非経口投与に好適な全ての形態
で提供することができる。
錠剤、セラチン硬カプセル剤、トラジエ、カプセル剤、
および飲み込むかまたは注射用の溶ｉｌ＆剤または懸濁
剤の形態の、経口または非経口投与に好適な全ての形態
で提供することができる。
＋ １−Ｊ当たり投与（１１は、例えば経口の場合３０
〜３００屑９、非経口投与の場合２５〜１００ｘ９の範
囲とすることができる。
〜３００屑９、非経口投与の場合２５〜１００ｘ９の範
囲とすることができる。
特許出別人 ンンセラホ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはＣ＿２−Ｃ＿４アルカ
ノイル基を表わし、 Ｒ＾２およびＲ＾３は各々独立して、水素原子、直鎖状
または分枝鎖状Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿３−Ｃ
＿５シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基または
フェネチル基を表わすか、または Ｒ＾２およびＲ＾３は、これらが結合している窒素原子
と一緒になって、ピロリジニル、２，２−ジメチルピロ
リジニル、ピペリジル、４−フェニルピペリジル、４−
（３−メトキシフェニル）ピペリジル、４−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジル、１，２，３，６−テトラ
ヒドロピリジル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロア
ゾシニル、１，３−チアゾリジニル、チオモルホリニル
、モルホリニル、２，３−ジヒドロインドリル、１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリル、６−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、６，７−
ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ルまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズ
［ｂ］アゼピニル基から選ばれる複素環を構成しており
、 Ｘは水素または塩素原子を表わす］ で示される純粋なジアステレオマーまたはその混合物の
形態の化合物、並びにその薬理学的に許容し得る酸付加
塩。 ２、Ｒ＾３がベンジル基である請求項１に記載の化合物
。 ３、３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニル
）−５−｛２−［Ｎ−｛２−オキソ−２−［Ｎ−（フェ
ニルメチル）メチルアミノ］エチル｝メチルアミノ］エ
チル｝−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチ
アゼピン−４−オンである請求項２に記載の化合物。 ４、Ｒ＾２およびＲ＾３が、これらが結合している窒素
原子と一緒になって４−フェニルピペリジル基を表わす
請求項１に記載の化合物。 ５、３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニル
）−５−［２−｛Ｎ−［２−オキソ−２−（４−フェニ
ル−１−ピペリジル）エチル］メチルアミノ｝エチル］
−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピ
ン−４−オンである請求項４に記載の化合物。 ６、Ｒ＾２およびＲ＾３が、これらが結合している窒素
原子と一緒になってパーヒドロアゼピニル基を表わす請
求項１に記載の化合物。 ７、３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニル
）−５−［２−｛Ｎ−［２−オキソ−２−（パーヒドロ
−１−アゼピニル）エチル］メチルアミノ｝エチル］−
２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−ベンゾチアゼピン
−４−オン、９−クロロ−３−ヒドロキシ−２−（４−
メトキシフェニル）−５−［２−｛Ｎ−［２−オキソ−
２−（パーヒドロ−１−アゼピニル）エチル］メチルア
ミノ｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−
ベンゾチアゼピン−４−オンまたは３−アセチルオキシ
−９−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［
２−｛Ｎ−［２−オキソ−２−（パーヒドロ−１−アゼ
ピニル）エチル］メチルアミノ｝エチル］−２，３−ジ
ヒドロ−１，５（５￥Ｈ￥）−ベンゾチアゼピン−４−
オンである請求項６に記載の化合物。 ８、Ｒ＾２およびＲ＾３が、これらが結合している窒素
原子と一緒になって、置換基を有することもある１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリル基を表わす請求項
１に記載の化合物。 ９、３−アセチルオキシ−２−（４−メトキシフェニル
）−５−［２−｛Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−イソキノリル）−２−オキソエチル］メチ
ルアミノ｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５￥
Ｈ￥）−ベンゾチアゼピン−４−オン、３−アセチルオ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２−｛Ｎ
−［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−イソキノリル）−２−オキソエチル］メチルア
ミノ｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−
ベンゾチアゼピン−４−オン、９−クロロ−３−ヒドロ
キシ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［２−｛Ｎ
−［２−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−イソキノリル）−２−オキソエチル］メチルア
ミノ｝エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５Ｈ）−
ベンゾチアゼピン−４−オンまたは３−アセチルオキシ
−９−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）−５−［
２−｛Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−イソキノリル）−２−オキソエチル］メチルアミノ｝
エチル］−２，３−ジヒドロ−１，５（５￥Ｈ￥）−ベ
ンゾチアゼピン−４−オンである請求項８に記載の化合
物。 １０、（＋）−シス−（２Ｓ、３Ｓ）立体配置である請
求項１〜９のいずれかに記載の化合物。 １１、式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１およびＸは請求項１と同意義である］で
示されるベンゾチアゼピノンと式（IV）：▲数式、化学
式、表等があります▼（IV） ［式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は請求項１と同意義であり
、Ｙはハロゲン原子を表わす］ で示されるハロゲン化アミンを反応させることを特徴と
する請求項１に記載の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＸは請求項１と
同意義である］ で示される化合物の製造方法。 １２、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を活性
成分とし、薬学的賦形剤を含有してなる医薬組成物。
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