JPH01313485A

JPH01313485A - トリアルキルシリル誘導体

Info

Publication number: JPH01313485A
Application number: JP63146177A
Authority: JP
Inventors: Koichi Shudo; 紘一首藤
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1988-06-13
Filing date: 1988-06-13
Publication date: 1989-12-18

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産栗尤み村瓜分顆本発明は新規な１−リアルキルシリル誘導体及びそれを
含有する医薬組成物に関する。

本発明の新規化合物は、価値ある抗炎症作用、鎮痛、解
熱作用を有する、人間や動物の疾病を治療するため有利
なものである。

園術殊に、２−　（４’−イソブチルフェニル）−プロピオ
ン酸がステロイド作用とは異質の優れた消炎作用を有し
、その鎮痛作用はアスピリンの１６−３２倍の強さを有
し、解熱作用はその２０倍の活性を有し経口投与後急速
に最高血中濃度に達することは知られている。しかしな
がら、吐気、耳鳴、めまい、胸やけ、その他の好ましく
ない副作用を有し、その使用に際しては、殊に、肝機能
への影響については特に注意するへきことが知られてい
る。

分団に解汲すよ）よユ不肌厘点本発明は、２−（４’−イソブチルフェニル）−プロピ
オン酸の有する上記不利を有せず、価値ある抗炎症剤、
解熱鎮痛剤として有用な新規トリアルキルシリル誘導体
、及び医薬組成物を提供するに存する。

司　占を　′するためのケイ素原子を含む新しい医薬品の開発研究の一環として
、種々のケイ素化合物を合成し、トリアルキルシリル誘
導体が、殊に抗炎症性の薬物として経口的または外用に
よる使用のために有用であることを見出すことができた
。

光灰■勿米本発明のトリアルキルシリル誘導体は毒性が低く、効果
の発現が早く、通常の条件で極めて安定な化合物であり
。

カラゲニン浮腫抑制アジュバント関節炎を指標とする実
験で優れた抗炎症作用を認めた。

本発明によって得られる新規トリアルキルシリル誘導体
は、次の一般式（Ｉ）（式中、Ｒ□、Ｒ２及びＲ３は同−又は異なる低級アル
キル基を、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ５
は水素原子、カチオン又は低級アルキル基を、ｎはＯ〜
５の整数を意味する。で表される化合物及びその光学異
性体である。ここにおいて、「低級アルキル基」として
は、炭素数１〜６個の分枝していてもよいアルキル基を
意味し、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基
等が含まれる。又、　「カチオン」としては、アルカリ
金属イオン、アルカリ土類金属イオン、アンモニウムイ
オン等が含まれる。アンモニウムイオンとしては、ＮＨ
４″、モノ−、ジー、トリー、テトラ−メチル又はエチ
ル−アンモニウム等のアルキルアンモニウム以外にも、
ピリジニウム、ピコリニウム、ルチジニウム、キノリニ
ラ１１、置換されたキノリニウム、イソキノリニウム、
置換されたイソキノリニウム、イミダゾリウム、チアゾ
リウム等のバ３は、ベンゼン環のオルト、メタ又はパラの任意の位置に
置換することが出来る。

分子中に不斉炭素が存在するが、全ての光学異性体も本
発明に含まれる。

以下、本願発明の化合物の製造方法を説明する。

アラルキルトリメチルシラン（ａ）を出発物に用いて、
これを酸クロライドによってアラルキルアルキルケトン
体（ｂ）に変え、水素化リチウムの存在下、アセトシア
ノヒドリンを加えてシアン化リチウム化合物とし、これ
にジアルキル又はアリールシアノホスホネイトを加えて
ホスホネイ１−化合物（ｃ）に変え、このものをパラジ
ウム−炭素の存在下還元してシアノ体（ｄ）を製造する
。所望のカルボン酸は、このシアノ体を加水分解するこ
とにより得ることが出来る。

（ａ）　　　　　　　　　　　　　　（ｂ）Ｒ５が低級
アルキルである化合部は、対応カルボン酸をエステル化
することにより製造される。

別法としては、カルボン酸メチルエステルは、アセトフ
ェノン体（ｂ）から直接製造することができる。

この発明には、以下の化合物が含まれる。

ＲＩＲ２Ｒ３Ｒ４Ｒ６ｎＣＨ３ＣＨ３ＣＨ，ＣＨ，ＨＩＣＨ３ＣＨ，ＣＨ３ＨＣＨ，１ｃ２Ｈ５ＣＭ、　　　ＣＨ３Ｃ，、Ｒ５ｃ２Ｈｓ　　２
ｉＰｒ　　　　ｉＰｒ　　　　ＣＨ，ｉＰｒ　　　　Ｈ
ＩＰｒ　　　　ＣＨ３Ｃ２Ｈ，ＨＣＨ３Ｃ２ＨｇＣＩ（、ＣＨ３Ｃ２Ｈ３ＣＨ，ＩＣ２Ｈ，Ｃ２
ＨＳＣ２Ｈ６ＣＨ，Ｈ２（ＡＩ３　　Ｃ７（３ＣＨ３ＣＨ３Ｃ，Ｈ１□　４ＣＨ
３ＣＨ１ＣＨ，Ｃ，Ｈ５ＣＧＩ−１□３３本発明の１〜
リアルキルシリル誘導体の消炎鎮痛効果は、経口投与、
によるのみならず、皮膚浸透吸収によっても達成できる
。即ち、外用ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、乳剤性軟膏
剤として使用し、経［」投与に匹敵する消炎鎮痛効果を
発揮する。それら外用製剤の製造方法は自体公知であり
、有効物質の外に結晶防止剤、高級アルコール、油状物
質、界面活性物質、保湿剤、防腐剤、ｐ　Ｈ調節剤等を
含有することができる。

以下実施例により本発明を説明するが、本発明はそれら
に限定されるものではない。

実施例１１）アセトフェノン体（ｂ）の製造ベンジル１−リメチルシラン５　、　Ｏｇ　（３０，５
ｎｏｎｏｌ）を４−０ｍ１のドライジクロロエタンに溶
解し、０℃に冷却下アセチルクロリド２　、０　ｇ　（
２５，５ｍｍｏｌ）の１（ライジクロロエタン？８液２
０ｍ１を加えた。さらに０℃に冷却下、アルミニウムク
ロライ１〜３　、６　ｇ　（２７，Ｉｎｕｎｏｌ）を徐
々に加えた後、２時間撹拌した。反応液をメチレンクロ
ライドで希釈した後、氷水に注ぎ、水、１Ｎ炭酸水素す
１−リウム水溶液、プリンで洗浄し乾燥し、溶媒留去し
た。残渣をカラム（溶離剤：メチレンクロライト／ｎ−
ヘキサン４：３）により精製し、無色油状のアセ１ヘフ
工ノン体４．５１ｇを得た（収率８５，９％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　：δ０
．００　（９１１、ｓ）、５２．１８　（２Ｎ、ｓ）＋
　δ２．５７　（３＋１、ｓ）＋δ７，０７　（２＋１
、ｄ、　Ｊ：８Ｈｚ）、δ７，８３　（２１１、ｄ、Ｊ
−８ｔ（ｚ）１１）シアノ体（ｄ）の製造水素化リチウム５００ｍに　（６２，４ｍｍｏｌ）をＴ
ＨＦ４５ｍｌに懸濁し、Ｏ′Ｃで激しく撹拌した後、ア
セトンシアノヒドリン４　、２６　ｇ　（５０，Ｉｍｍ
ｏｌ）を滴下した。室温で２時間反応させた後ＴＨＦを
減圧留去し、得られたシアン化リチウムを減圧下３時間
乾燥した。

」−記により調整されたシアン化すヂウ１１の１／２量
をＴＨＦ５０ｍｌに懸濁させ、アセ１−フェノン体２　
、　Ｏｇ　（９，７０ｍｍｏ１．）及びシエチルシアノ
ホスホネイｈ　５　、　Ｏｇ　（３０，７ｍｍ。

］）のＴ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　２０　ｍｌ溶液を加え、室温で
５分間反応させた。

Ｔ　Ｉ−Ｉ　Ｆを減圧留去した後、酢酸エチル／ベンセ
ン］−：１溶液を加え、水、プリンで洗浄し、乾燥後溶
媒留去し、ホスホネイトを定量的に得た。

このホスホネイト４゜２ｇを１００ｍ１の酢酸エチルに
溶解し、１０％パラジウム−炭素９００ｍｇを加え３０
〜４０℃に加温し、接触還元を行う６１．５時間後ベン
ゼンでよく洗浄し、濾過した。減圧留去後、残渣をカラ
ム（溶離剤：メチレンクロライト／ｎ−ヘキサン１：２
〜Ｉ：１）により精製し、無色油状のシアノ体を１．５
ｇを得た（アセトフェノン体より７１．２％）。

’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（４００ＭｌｌＺ、　ＣＤＣｌ３　）
　：δ　０．００　（！ｍ、　ｓ）、　δ　１．．６２
　（３８、ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　δ　２．０９（
２Ｈ，Ｓ）、　　δ　３，８５　　（１）１．　ｍ、　
　Ｊニア、５１１ｚ）、　δ　７．０１　　（２＋１、
　ｄ、Ｊ：８１１ｚ）　、　δ　７．２０　（２Ｈ５ｄ
、　Ｊ＝８Ｈｚ）”Ｃ−ＮＭＲ（］、ＯＯＭＩＩｚ、Ｃ
ＤＣ］３）：δ−２，Ｏ２δ　２］、、３　、　δ　２
６．７　、　δ　３０，７　、　　δ　１２１．９　。

δ　１２６．４　、　δ　１２８．６　、　　δ　１３
２．４　、　　δ　１４０．５シアン体４１０　ｍｇ（
１，８９ｍｍｏｌ）を酢酸２０耐に溶解し、水１５ｍ１
．５０％硫酸５ｍｌを加え２日間１００−１１０℃に加
温した。反応液に炭酸水素ナトリウ１１を加えｐＨ〜フ
した後、メチレンクロライドで抽出した。有機層を水洗
し、脱水後、溶媒留去した。残渣をカラム（溶離剤：メ
チレンクロライ］・、メチレンクロライド／メタノール
９：１）により精製し、無色プリズム品のカルボン酸を
２３５ｍｇ得た（収率５２．７％）、メチレンクロライ
ド−ｎ−ヘキサンから再結晶した。

ｍ、ｐ、：　７２．５−７３．５°Ｃ１ＨＮ　Ｍ　’Ｒ（４００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、３　）
　：６０．０４　（９Ｈ１ｓ）、δ　１．５１．　（３
Ｎ、ｄ、　Ｊ−７１１ｚ）、δ２．１０（２１１、ｓＬ
　δ３．７０　（］、Ｈ１＋ｎ、　Ｊ＝７１ｔｚ）、δ
７．００　（２Ｈ１ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）　、　　δ　７
．２１　　（２＋１、　ｄ、　Ｊ二８１１ｚ）　、　　
δ　］−０，８−１，１，，２（ｉｌ＋、　１）ｒｓ）１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）　：δ
−１，９，δ　１８．１　、δ　２６．６　、δ４４．
９　、δ　］、２７．３　。

δ　１２ｇ、２　、δ　］、３５．２　、δ　］、３Ｇ
、５　、δ　１８１．３ＭＳ　：　２３６　　（Ｍ”　
）分析結果：　　Ｃ，Ｈ２ｏＯ□Ｓｉとして計算値　　Ｃ
６Ｇ、０７％　　Ｈ８，５３％実験値　　Ｃ６６，０４
％　　Ｉ＋　８．ｆｌｉ３％実施例２タリウム（ＩＩＩ　）ナイＩ〜レー１へ　１〜リヒ１く
レー１−１．　、１　］ｇ（２゜５ｍｍｏ１）及び７０
％過塩素酸１．５ｍｌをメタノール８１１１に溶解し、
撹拌下、実施例１（ｉ）で得られたアセ１−フェノン５
　Ｑ　Ｏｍｇ（２，４３ｍｍｏｌ）のメタノール２ＩＩ
＋１溶液を加えた。３時間撹拌後、不溶物を濾去し、水
を加えた後メチレンクロライドで抽出した。脱水、溶媒
留去後、残渣をカラ１１（溶離剤：メチレンクロライド
／ｎ−ヘキサン１：ｌ）により精製し、無色油状の標記
物質を４６０　ｍｇ得た（収率８０．３％）。

１Ｈ−ＮＭＲ（６０Ｍｔｌｚ、ＣＤＣ１，）：δ０．０
０　（９Ｈ，ｓ）、δ２．０２　（２Ｈ，ｓ）、δ３．
５３　（２１１、ｓ）＋６３．６４　（３＋１、ｓＬ　
δ６．８６　（２＋１、ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ）、δ７．０
３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例３Ｐ−トリメチルシリルフェニル酢酸２２０１１１ｇをエ
ーテル５ｍｌに溶解し、次いでジアゾメタン含有エーテ
ル溶液１Ｑｍｌを加え、室温にて３時間反応させる。酢
酸２ｍｌを加えて未反応ジアゾメタンを消費し、得られ
た溶液を減圧濃縮する。残渣をカラムクロマ１〜グラフ
イー（溶出剤メチレンクロライド／ヘキサンｌ：１）に
より精製すると、Ｐ　−１−リメチルシリルフェニル酢
酸のメチルエステルが２３３ｍＨ（収率９５幻得られた
。

’ＨＮＭＲ（６０Ｍ）ｌｚ、’ｃＤｃ１３）：δ０．０
０　（９Ｎ、ｓＬ　δ　２．０１　（２＋１、ｓ）、６
３．５４　（２＋１、ｓＬδ３．６４　（３１１、ｓＬ
　δ６．８７　（２Ｈ１ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）、δ７．０
１（２１（、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）実施例４クロラミ１−ン２ｇ、流動パラフィン５ｇ、白色ワセリ
ン５ｇ、ステアリルアルコールＬｏｇ、ポリオキシエチ
レンモノステアレー１−４ｇ、グリセリルモノステアレ
ート４ｇ、メチルポリシロキサン０．３ｇを混合し、溶
融したのち、２−（ｐ−ｈリメチルシリルメチルフェニ
ル）プロピオン１３ｇを加え、約７５℃に保つ。別にメ
チルパラベン０．４ｇ、プロピルパラベン０．０２ｇ、
トリエタノールアミンｉ、５ｇ、クリセリン６ｇを精製
水５９．０’８ｇに混合し、約７５℃で溶解させたもの
゛を、先の調整液に添加したのち乳化し、冷却して外用
クリーム剤をうる。ｐＨ６，５゜１１一実施例５セタノール４ｇ、ステアリルアルコール４ｇ、ポリオキ
シエチレンセチルエーテル２ｇ、白色ワセリン１５ｇ、
流動パラフィン４，３．ｐ−１〜リメチルシリルフ工ニ
ル酢酸メチルエステル３ｇ、パラオキシ安息香酸メチル
０゜２ｇを混合し、加熱融解して７０℃に保つ。一方、
水６７．８ｇを７０℃に保ち、前記の融解液をこれに加
えホモミキサーで均一に乳化する。乳化後、よく撹拌し
ながら３０℃まで冷却して乳剤性基剤の消炎鎮痛軟膏剤
を得＝１２−

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異なる低
級アルキル基を、Ｒ＿４は水素原子又は低級アルキル基
を、Ｒ＿５は水素原子、カチオン又は低級アルキル基を
、ｎは０〜５の整数を意味する、で示されるトリアルキ
ルシリル誘導体及びその光学異性体。
（２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は同一又は異なる低
級アルキル基を、Ｒ＿４は水素原子又は低級アルキル基
を、Ｒ＿５は水素原子、カチオン又は低級アルキル基を
、ｎは０〜５の整数を意味する、で示されるトリアルキ
ルシリル誘導体、及びその光学異性体より選ばれる化合
物を有効成分として含有することを特徴とする抗炎症・
鎮痛・解熱剤。