JPH0131490B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬学的活性物質を吸収しかつ次いで徐
徐に放出することができる不活性交差結合コポリ
マー支持体に関するものであり、その製造方法と
それを遅効性医薬製造に用いることに関するもの
である。

従来は、このような遅効性医薬すなわち薬学的
活性物質を段々に放出することができる医薬は、
それが外部媒体中にひろがつたり拡散することを
おくらせることができる物質でコーテイングある
いはカプセル化またはマイクロカプセル化するこ
とを含む方法によつて製造されてきた。しかし、
これらの方法は実施するのがむつかしくそしてこ
のようにしてコーテイングまたはカプセル化した
薬学的活性物質の脱着動力学の満足な調節を保証
できない欠点をもつている。

さらに、フランス特許EN73 40002（1973年11
月９日）は、重合した親水性物を混入させかつグ
ラフト化された疎水性ポリマー支持体の使用を基
本とした化学物質を放出することができる製品の
製造方法を開示している。この場合には、この物
質は溶液からの吸収によつて支持体中に貯蔵され
るが、このことはコーテイング方法またはカプセ
ル化方法と比べた利点であり、何故ならば、この
貯蔵段階実施が容易であるからである。その上、
支持体の使用はこれによつて保持された物質の脱
着機構のより容易な調節を可能とする。

本発明は薬学的活性物質を保持し次いで段々に
それを放出することができる不活性の交差結合コ
ポリマー支持体に関するものであり、この支持体
はその化学的組成のために前述のポリマー支持体
と比べて改善された性質を提供するものである。
これはさらに具体的にいえば、物質吸収能力と保
持物質の脱着動力学の調節能力に関係する。

本発明はまたコデイン及びケトプロフエンすな
わち２―（３―ベンゾイルフエニル）プロピオン
酸のような薬学的活性物質の保持に対して特に適
している交差結合コポリマーに関するものであ
る。

本発明によれば、薬学的活性物質を吸収し次に
徐々に放出することができる不活性の交差結合コ
ポリマー支持体は、 重量で30％から80％のモノ不飽和性のアルキル
アクリレート及び（または）アルキルメタクリレ
ート； 重量で５％から68％のアクリル酸及び（また
は）メタクリル酸；並びに、 重量で２％から15％の二官能性または三官能性
のアクリレート及び（または）メタクリレート；
からなる交差結合コポリマーの粉末によつて構成
されることを特徴とする。

本発明によれば、モノ不飽和アルキルアクリレ
ートまたはメタクリレートのアルキル基は１個か
ら12個の炭素原子をもつ。

有利には、モノ不飽和アルキルアクリレートま
たはメタクリレートはブチル、ヘキシル、及びヘ
プチルの各アクリレート、並びにメチル、エチ
ル、ブチル、ヘキシル及びヘプチルの各メタクリ
レート、から成る群から選ばれる。

本発明によれば、二官能性または二官能性のア
クリレートまたはメタクリレートという言葉は２
個または３個の二重結合を含むエステルを意味す
る。

使用できる二官能性エステルの例はジエチレン
グリコールジアクリレート、テトラエチレングリ
コールジアクリレート、及びポリエチレングリコ
ールジアクリレートである。

使用できる三官能性アクリルエステルまたはメ
タクリルエステルの例はトリメチロールプロパン
トリアクリレート及びトリメチロールプロパント
リメタクリレートである。

好ましくは、コポリマーは30％から80％のブチ
ルメタクリレート、５％から68％のアクリル酸、
及び２％から15％のテトラエチレングリコールジ
アクリレートを含有する。

本発明によれば、経口または直膓投与のでき遅
効性医薬を製造するために支持体を考えるとき、
その粉末は腸のひだまたは壁にのこらないような
粒径分布をもつ粒子形態にある。

実際的観点からは、粒子の平均粒径は700ミク
ロン以下でかつ20ミクロン以上であり、特にいえ
ば、経口投与性医薬をつくるのに支持体を考える
ときには100から400ミクロンの範囲にあり、直膓
的投与医薬をつくるのに支持体を考えるときには
20から50ミクロンである。

本発明はまたこのような不活性の交差結合コポ
リマー支持体の製造方法に関するものである。

この方法は、モノ不飽和のアルキルアクリレー
ト及び（または）メタクリレートを含むアクリル
及び（または）メタクリルモノマー、アクリル酸
及び（または）メタクリル酸、及び二官能性また
は三官能性のアクリレート及び（または）メタク
リレート、から成る混合物をフリーラジカル重合
機構に従つて重合させることを特徴としている。
好ましくは、重合は電離線の下でエマルジヨンと
して実施する。

このようにして得られた交差結合コポリマーは
その交差結合度を調節するために電離線によつて
補助的照射を受けさせるのが好ましい。

従つて、重合及び交差結合を行わせるのに使用
する合計の照射線量は一般的には0.9から８メガ
ラドすなわち9000から80000Gyである。

本発明による支持体は遅効性医薬を製造するの
に使用することができる。

このような医薬を製造するについては、薬学的
活性物質をその所望量の吸収が支持体の上または
中におこるのに十分な時間の間、粒子状の交差結
合コポリマー支持体と接触を保たせる。

好ましくは、支持体の粒子を溶液、好ましく
は、薬学的活性物質の水性またはアルコール性溶
液で10mg〜60mg／100mlの物質を含むのが有利で
ある溶液の中で、この物質の希望量の吸収を保証
するのに十分な時間の間、懸濁状に保つ。次に溶
液を除き、薬学的活性物質を保持した支持体粒子
をその中に吸収された溶剤を除くために一定重量
が得られるまで乾燥する。

本発明のその他の特徴と利点は以下の記述を読
むことと解説のためであつて制約を意図するもの
でない諸実施例並びに付属図面第１図から第７図
から明らかになる。これらの図は薬学的活性物質
が時間（時間）の関数として次第に放出されるこ
とを説明しているグラフである。

本発明により薬学的活性物質を吸収して次に次
第に放出できる不活性ポリマー支持体をつくるの
に、次の工程または等価の工程が用いられる。

支持体として役立つ交差結合ポリマー構造は塊
状重合または乳化重合のいずれかにより、好まし
くは電離線下で製造される。

第一の場合に於ては、二つの前述のモノマー、
すなわち、モノ不飽和のアクリル及び（または）
メタクリルモノマーと二官能性または三官能性の
アクリル及び（または）メタクリルモノマー、の
各々の適切量を少くとも10^-2トルの真空下かまた
は窒素雰囲気下で電離線照射へ例えばUV、Ｘ
線、α線、β線またはγ線へ、あるいは加速電子
ビーム特にγ放射線へかける。これにより三次元
的網状構造をつくり出すことができる多官能性モ
ノマーに基づく重合と交差結合がおこる。

第２の場合には、モノマーの混合物により構成
される有機相のエマルジヨンを３または４に近い
PHの弱酸性水性相中でつくり、これはこの水性相
中への水溶性モノマーの通過を妨げるために一つ
の塩、具体的にはナトリウム塩をその最大濃度で
含む。水性相はまたモノマーの重合を禁止する薬
剤、具体的にはモール氏塩、並びにエマルジヨン
形成を助ける薬剤を特にポリアクリル酸を含有す
る。水性相対有機相の重量比は１に近い。エマル
ジヨンは水相相と有機相とを常温に於てはげしく
混合することによつてきわめて迅速に得られる。

第一の場合に於けると同様に、エマルジヨンを
重合と交差結合を行なわせるために電離線照射に
かけるが、γ線照射はこの場合もまた特別な利点
を以て使用できる。

両タイプの重合に於て、使用する多官能性モノ
マーの量は照射を受けるモノマーの合計量の重量
で２％から15％であることが有利である。

施用される線量割合はほぼ0.1から0.25メガラ
ド／時が有利である。重合と交差結合を実施する
のに必要な合計線量はほぼ0.9から８メガラドで
ある。交差結合は電離線照射と二官能性または三
官能性のアクリルモノマー及び（または）メタク
ルモノマーの存在下でおこる。

活性物質の量が得られる交差結合の度合と活性
物質の漸次的な放出のプログラまたは様式は適用
される電離線照射の合計線量について選ばれる値
の関数である。

すべての場合に対して適用できる法則を与える
ことは困難であり、従つて交差結合の度合、すな
わち、支持体質量の単位あたり一定量の活性物質
を保持するために施用されるべき合計線量は、与
えられたモノマーと与えられた活性出発物質につ
いてその都度、そして予備試験によつて決めねば
ならない。

活性物質の保持される量と脱着曲線の形、すな
わち適用される各種線量に対する活性物質の漸次
的放出の形、により説明される交差結合度の変動
の一例が、このあとに解説的に記述される。

重合と交差結合が終ると、必要ならばコポリマ
ーを粉砕し、適切な粒径をもつ部分を篩によつて
分離する。この部分は例えば20ミクロンから700
ミクロンの粒径をもち、特に経口的投与薬の製造
について支持体を考えるときには200から400ミク
ロンであり、直膓的投与薬の製造について支持体
を考えるときには20ミクロンから50ミクロンであ
る。

これらの粉状支持体は次に遅効性医薬の製造に
使用できる。この場合、活性物質は次のようにし
て支持体の構造の中に吸収される。

正確に予備決定した量のコポリマー粒子は、２
時間から120時間の間、好ましくは20℃から75℃
の温度に於て、水中またはアルコール中の活性物
質の溶液の中に懸濁状に保たれ、ｇで表わしたコ
ポリマーとmlで表わした活性物質溶液の容積との
重量比は１／２から１／25であり、溶液の活性物質濃度 は10から60ｇ／100mlである。

この操作ののち、懸濁液を過して溶液から粒
子を分離する。次に活性物質が劣化しないような
温度の浴の中で一定重量が得られるまで、これら
の粒子を乾燥することによつて溶剤を除去する。

このようにして得られた遅効性医薬の医用形態
の効果を解説するために、活性物質の脱着動力学
を測定し、これを消化器系統の通過に類似させた
各種変動PHまたは一つの固定PHに於て実施するこ
とができる。脱着動力学の例は以下にのべる。

好ましくは、薬学的活性物質の時間とPHの関数
としての放出速度は次の通りである： PH1.5に於て１時間接触 30％＜放出率＜45％ PH1.5に於て１時間接触 さらにPH4.5に於て１時間 さらにPH6.9に於て２時間 60％＜放出率＜70％ さらにPH1.5に於て１時間 さらにPH4.5に於て１時間 さらにPH6.5に於て４時間 さらにPH7.2に於て２時間 放出率＞70％ 上記の遅効性医薬中に保留される活性物質はな
んらの化学的劣化も受けないことも示された。

これらの経口的並びに直腸的に投薬可能な遅効
性医薬は薬学的活性物質の必要量を含むゼラチン
カプセルまたは坐薬の形にあるのが有利である。

以下の実施例は本発明を説明するものであり、
利点のある具体例に関するものである。

実施例 １ ａ 交差結合ポリマー支持体の製造 有機相中に存在するアクリル酸量の２％に相
当する量のモール氏塩を添加した0.01N硫酸溶
液70重量％の中で30重量％の硫酸ナトリウムに
よつて形成される水性相の中の、55重量部のブ
チルメタクリレートと35重量部のアクリル酸と
10重量部のトリメチロールプロパントリメタク
リレートとのモノマー類（有機相）混合物のエ
マルジヨンを、撹拌機構を備えたパイレツクス
反応器の中で窒素雰囲気（掃気）下に於て照射
速度0.224メガラド／時へ曝した。

水性相対有機相の重量比は１に等しい。

エマルジヨンは粒径200ミクロンから400ミク
ロンの粉末の形でエマルジヨンへ添加するポリ
アクリル酸を水性相重量を基準として５重量％
添加することによつて、反応を開始させる。重
合は0.9メガラドの合計線量を必要とする。交
差結合は補充的照射方法によつて改善される。

次の合計補助線量に相当する交差結合コポリ
マーをつくつた： １メガラド ２メガラド ４メガラド 照射に続いて、得られたコポリマー粒子を乾
燥し、250から400ミクロンの粒径をもつ粒子部
分を分離した。

ｂ コデインの吸収 水／メタノール混合物（混合比率９／１）の
中のコデインの20ｇ／100mlの溶液の中の粒径
250ミクロンから400ミクロンの上のようにして
得られたコポリマー粒子１ｇの懸濁液を、60℃
に近い温度に於て５時間撹拌しながら保持す
る。

吸収されたコデインの量は次の通りである： 交差結合コポリマーＡ（照射0.9メガラド） ―最終生成物基準で重量で29％ 交差結合コポリマーＢ（照射1.9メガラド） ―最終生成物基準で重量で35.5％ 交差結合コポリマーＣ（照射2.9メガラド） ―最終生成物基準で重量で40％ 交差結合コポリマーＤ（照射4.9メガラド） ―最終生成物基準で重量で41.5％ ｃ 各種PHに於ける脱着 本実験の目的に対して、コポリマーＡからＤ
の各々の粒子の試料0.1ｇを後記する時間の間、
往復撹拌作用によつて懸濁状で保持する。これ
をそれぞれPHを上げた四つの溶液に於て37±２
℃の温度に於て順次繰返す： ―第１溶液、PH1.5、最初の１時間、 ―第２溶液、PH4.5、第２時間目の１時間、 ―第３溶液、PH6.9、第３時間目、第４時間目、
第５時間目、第６時間目の各１時間 ―第４溶液、PH7.2、第７時間目、第８時間目
の各１時間 これらの溶液は各々のPH値変更時の試料であ
り、活性物質濃度は分光分析によつて測定され
る。

異なるPH値をもつ溶液は、PH1.5の場合には1N
HClと1N NaOHとから調製し、PH値が4.5、6.9、
及び7.2のときには一塩基性燐酸カリウムと1N
HClとから調製する。

この脱着の結果は第１図の曲線ＡからＤ（コポ
リマーＡからＤへそれぞれ相当する）によつて図
示されており、この図は脱着された活性物質の量
（活性物質合計量と比較した重量％で表現）の変
動を時間ｔ（時間）とPH値の関数として表現して
いる。

これらの曲線を検討すると、脱着速度は照射線
量が増加するときには減少することが見られる。

６種の他の例が示されており、活性物質はコデ
インである。

実施例 ２ ポリマーは次の組成をもつている：35％のブチ
ルメタクリレート、55％のアクリル酸、及び10％
のトリメチロールプロパントリメタクリレート；
粒径は250から400ミクロンである。

ポリマーは真空で塊状重合により0.1メガラ
ド／時^-1の線量割合で得られた。照射線量は2.4
メガラドである。

吸収相の実験的条件は次の通りである： ポリマー量：１ｇ 溶液容積：８ml 溶 剤：メタノール コデイン濃度：22ｇ／100ml 時 間：18時間 温 度：50℃ 吸収されたコデインの量は54％である。

脱着の動力学は、変数PHに関して第２図のC₁
曲線によつて表わされている。

実施例 ３ ポリマー組成は、ブチルメタクリレート55％、
アクリル酸35％、トリメチロールプロパントリメ
タクリレート10％であり、その粒径は250から400
ミクロンである。重合条件は実施例２と同じであ
る。吸収相の実験条件は実施例２の条件と同等で
ある。

各種PH値に於ける脱着動力学は第２図の曲線
C₂によつて表わされる。

実施例 ４ ポリマーは次の組成；ブチルメタクリレート55
％、アクリル酸35％、及びトリメチロールプロパ
ントリメタクリレート；であり、その粒径は250
ミクロンから400ミクロンである。実験条件は実
施例２に於けるのと同じである。

吸収相の実験条件は次の通りである： ポリマー量：１ｇ 溶液量（溶積）：８ml 溶剤：水 コデイン濃度：12.5ｇ／100ml 時間：３時間 温度：75℃ コデイン吸収量は45％である。

各種PH値に於ける脱着動力学は第２図の曲線
C₃によつて表わされている。

実施例 ５ ポリマーは次の組成をもつている：すなわち、
ブチルメタクリレート55％、アクリル酸35％、及
びトリメチロールプロパントリメタクリレート10
％であり、一方その粒径は250ミクロンから400ミ
クロンである。重合条件は実施例２に規定した通
りである。

吸収相の実験条件は次の通りである： ポリマー量：１ｇ 溶液容積：４ml 溶剤：水／メタノール＝９／１ コデイン濃度：20ｇ／100ml 時間：６時間 温度：60℃ 吸収されたコデイン量は36％である。各種PH値
に於ける脱着動力学は第２図の曲線C₄によつて
表わされる。

実施例 ６ ポリマーは次の組成をもつ：すなわちブチルメ
タクリレート57.5％、アクリル酸37.5％、及びト
リメチロールプロパントリメタクリレート５％で
あり、一方その粒径は200ミクロンから400ミクロ
ンである。重合条件は実施例２の場合と同じであ
る。

吸収相の実験的条件は、温度が37℃以外は、実
施例２に記述のものと同等である。

吸収されたコデイン量は47％である。各種PH値
に於ける脱着動力学は第２図の曲線C₅によつて
表わされる。

実施例 ７ 実施例６に述べたのと同じ組成と粒径をもつポ
リマーに５メガラドに相当する補助的照射をかけ
た。

吸収相の実験条件は実施例６の場合と同じであ
る。

吸収されたコデインの量は60.5％に達する。各
種PH値に於ける脱着動力学は第２図の曲線C₆に
よつて表現される。

実施例３、４、５、及び６の場合に於て、ガス
クロマトグラフによれば、支持体中及びその上に
保持されたコデインに対して、脱着後に於て何の
化学的変化もないことが示された。

七つの他の試料がここに示されるが、これらに
於て活性物質はケトプロフエンである。

実施例 ８ 次のモノマー、75重量％のブチルメタクリレー
ト、15重量部のアクリル酸、及び10重量部のテト
ラエチレングリコールジアクリレート、の混合物
をコバルト60のγ線下で（線量速度0.12メガラ
ド／時^-1及び照射線量2.6メガラド）塊状重合さ
せる。

ケトプロフエン吸収は次の条件下で200ミクロ
ンから400ミクロンの粒径部分についておこる。

ケトプロフエンの50％アルコール性溶液。

吸収時間：24時間 吸収温度：20℃ 吸収割合：ケトプロフエンの27.5％ 7.4の一定PHに於ける脱着は第３図の曲線C₇に
よつて表わされる。

実施例 ９ モノマーの次の混合物（75重通部のブチルメタ
クリレート、15重量部のアクリル酸、及び10重量
部のポリエチレングリコールジアクリレートの混
合物）のコバルト60のγ線下での重合を実施例８
の条件下で実施する。

ケトプロフエンの吸収は200ミクロンから400ミ
クロンの粒径をもつ粉末上で実施例８の条件と同
じ条件下でおこる。吸収割合はケトプロフエンの
20％である。

7.4の一定PHに於ける脱着動力学は第３図の曲
線C₈によつて表わされる。

実施例 10 本実施例のポリエチレングリコールジアクリレ
ートがトリメチロールプロパントリアクリレート
によつて置き換える以外は、実施例９に相当す
る。

吸収割合はケトプロフエンの20％である。一定
PH7.4に於ける動力学は第３図の曲線C₉により表
わされる。

実施例 11 次のモノマー、すなわち、79重量部のブチルメ
タクリレート、16重量部のアクリル酸、及び５重
量部のトリメチロールプロパントリアクリレー
ト、の混合物をコバルト60照射下（実施例８の条
件）で重合させる。

200ミクロンから400ミクロンの粒径部分へのケ
トプロフエン吸収は次のようにして行われる： 50％ケトプロフエンアルコール溶液 吸収時間：17時間 吸収温度：37℃ 吸収割合：ケトプロフエンの32％ 一定PH7.4に於ける脱着動力学は第４図の曲線
C₁₀によつて表わされる。

実施例 12 重合と吸収を実施例11と同じ条件で実施し、た
だし、トリメチロールプロパントリメタクリレー
トによつてトリメチロールプロパントリアクリレ
ートを置換える。

吸収割合はケトプロフエンの32％である。7.4
の一定PHに於ける脱着動力学は第４図の曲線C₁₁
によつて表わされる。

実施例 13 次のモノマー、すなわち、76.5重量部のブチル
メタクリレート、15.5重量部のアクリル酸、及び
８重量部のテトラエチレングリコールジアクリレ
ート、の混合物をコバルト60のγ線下で重合させ
る（線量割合0.14メガラド／時^-、照射線量3.4メ
ガラド）。

ケトプロフエンの吸収は粒径200ミクロンから
400ミクロンの粒末上に実施例12の条件でおこる。

吸収割合はケトプロフエンの26％である。7.4
の一定PHでの脱着動力学は第５図の曲線C₁₂によ
つてあらわされる。

実施例 14 次のモノマー、すなわち、55重量部のブチルメ
タクリレート、15重量部のアクリル酸、及び10重
量部のテトラエチレングリコールジアクリレー
ト、の混合物をコバルト60のγ線下で重合させる
（実施例13の条件） ケトプロフエンの吸収は実施例12と同じ条件で
おこり、コポリマー粉末は200ミクロンから400ミ
クロンの粒径である。

ケトプロフエンの吸収割合は23％である。7.4
の一定PHでの脱着動力学は第５図の曲線C₁₃によ
つて代表される。

曲線C₁からC₆（変動PHでの脱着）とC₇からC₁₃
（一定PHでの脱着）の曲線を検討すると、電離線
によつてつくり出されかつ放射線と多官能性モノ
マーとの組合せ作用機構により交差結合されたポ
リマーの交差結合に頼ることによつて、与えられ
た薬学的活性成分の治療学的要請に対応すること
が可能であることが示されており、適用する放射
線の照射線量及び線量割合を変動させることによ
りポリマー網状構造の交差結合度を漸次的に順応
させることが可能となる。

変動PH値で実施されたコデイン脱着の曲線は腸
内通過中に遭遇する条件を反映させることを試み
たものである。実施例６、５、４、及び１の操作
手順に従つてつくり、デイフユーテスト（diffu
―test）、特に薬学工業に於て慣用的に使用され
ているユーランド デイフユーテスト
（EURAND diffutest）のような当業既知の型の
試験に於て激烈撹拌下で試験したポリマーから得
られる脱着動力学は、このようなコデインベース
の遅効性医薬について期待される標準を満たして
いる。

固定PHについて得られたケトプロフエン脱着割
合の曲線は医用調剤師が医薬のインビボ
（invivo）挙動を解釈し関連づける高速試験であ
る。従つて、実施例８、13、及び14の操作手順に
よりつくられる試料から得られた曲線は遅放出性
ケトプロフエンの治療学的用途に対して満足すべ
きものと考えられる。

実施例 15 ポリマーは次の組成、すなわち、45％のヘプチ
ルメタクリレート、45％のアクリル酸、及び10％
のトリメチロールプロパントリメタクリレート、
であり、粒径は250ミクロンから400ミクロンであ
る。

ポリマーは線量割合0.1メガラド・時^-1でイン
ビボで塊状重合させることにより得られ、照射線
量は2.4メガラドであつた。

吸収相の実験条件は次の通りである： ポリマー量：１ｇ 溶液容積：８ml 溶剤：エタノール コデイン濃度：22ｇ／100ml 時間：18時間 温度：50℃ 吸収されたコデインの量は52％である。変動PH
に於て脱着動力学は第６図の曲線C₁₄によつて表
わされる。

実施例 16 ポリマーは次の組成すなわち、45％のブチルメ
タクリレート、45％のヘプチルメタクリレート、
及び10％のトリメチロールプロパントリメタクリ
レート、であり、その粒径は250ミクロンから400
ミクロンである。重合条件は実施例15に定義の通
りである。吸収相についての実験条件は実施例15
と同じである。

吸収されたコデインの量は4.3％である。変動
PH値に於ける脱着動力学は第６図の曲線C₁₅によ
つて表わされる。

実施例 17 ポリマーは次の組成、すなわち、50％のアクリ
ルアマイドと50％のポリエチレングリコールであ
り、粒径は250から400ミクロンである。

ポリマーは実施例15の条件による重合と６メガ
ラドの補助的照射線量での照射による交差結合に
よつて得られる。

吸収相の実験条件は実施例15の場合と同じであ
る。

吸収されたコデインの量は33.4％である。変動
PH値に於ける脱着動力学は第６図の曲線C₁₆によ
つて表わされる。

実施例 18 次のモノマーすなわち、47.5重量部のメチルメ
タクリレート、47.5重量部のブチルメタクリレー
ト、及び５重量部のポリエチレングリコールジア
クリレート、の混合物を実施例８の条件下でコバ
ルト60のγ線下で重合させる。

ケトプロフエンの吸収は粒径が200から400ミク
ロンの粉末上で実施例８と同じ条件下でおこる。

吸収量はケトプロフエンの25％である。一定PH
7.4の脱着動力学は第７図の曲線C₁₇によつて表わ
される。

実施例 19 次のモノマーすなわち47.5重量部のメチルメタ
クリレート、47.5重量部のブチルメタクリレー
ト、及び５重量部のトリメチロールプロパントリ
メタクリレート、の混合物を実施例８の条件下で
コバルト60のγ線下で重合させた。

ケトプロフエンの吸収は200から400ミクロンの
粒径の粉末上で実施例８と同じ条件下で行なう。

一定PH7.4に於ける脱着動力学は第８図の曲線
C₁₈によつて表わされる。

実施例 20 コデインベースのゼラチンカプセル カプセルの中に入れる医薬量は133mgでコデイ
ンベースの40mgを含む。実施例２の支持体を使用
する。粒径は250から400ミクロンである。

カプセル壁の組成は次の通り： 12％から15％の水を含む染料と一緒のゼラチ
ン、 二酸チタン添加により不透明さ獲得、 メタサルフアイト型の防腐剤。

実施例 21 コデインベースの坐薬 粒径が20から50ミクロンでコデイン40mgを含む
実施例２のコポリマー133mgを37℃でとけ得る半
合成グリセライド中に均質に懸濁させる。この懸
濁体を型の中に注ぎ、次に冷却する。

【図面の簡単な説明】

第１図から第７図は薬学的活性物質の漸次的放
出を時間の関数として解説するグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 30重量％から80重量％のモノ不飽和性アルキ
   ルアクリレート及び（または）メタクリレート； ５重量％から68重量％のアクリル酸及び（また
   は）メタクリル酸； 並びに ２重量％から15重量％の二官能性または三官能
   性のアクリレート、及び（または）メタクリレー
   ト； から成る交差結合コポリマーの粉末によつて構成
   される、薬学的活性物質を吸収しついで段々に放
   出することができる不活性の交差結合コポリマー
   支持体。 ２ モノ不飽和性のアルキルアクリレートまたは
   メタクリレートがブチル、ヘキシル、およびヘプ
   チルの各アクリレート並びにメチル、エチル、ブ
   チル、ヘキシル並びにヘプチルの各メタクリレー
   トから成る群から選ばれる、特許請求の範囲１に
   よる支持体。 ３ 二官能性アクリレートがジエチレングリコー
   ルジアクリレート、テトラエチレングリコールジ
   アクリレート、またはポリエチレングリコールジ
   アクリレートである、特許請求の範囲１及び２の
   いずれかによる支持体。 ４ 三官能性メタクリレートまたはアクリレート
   がトリメチロールプロパントリアクリレートまた
   はトリメチロールプロパントリメタクリレートで
   ある、特許請求の範囲１及び２のいずれかによる
   支持体。 ５ 粉末の粒径が20ミクロンから700ミクロンで
   ある、特許請求の範囲１から４のいずれかによる
   支持体。 ６ 粉末の粒径が100ミクロンから400ミクロンで
   ある、特許請求の範囲１から４のいずれかによる
   支持体。 ７ 粉末が20ミクロンから50ミクロンの粒径をも
   つ、特許請求の範囲１から４のいずれかによる支
   持体。 ８ コポリマーがブチルメタクリレート、アクリ
   ル酸、及びトリメチロールプロパントリアクリレ
   ートのコポリマーである、特許請求の範囲１と５
   から７のいずれかによる支持体。 ９ コポリマーがブチルメタクリレート、アクリ
   ル酸、及びテトラエチレングリコールジアクリレ
   ートのコポリマーである、特許請求の範囲１と５
   から７のいずれかによる支持体。 １０ コポリマーがヘプチルメタクリレート、ア
   クリル酸、及びトリメチロールプロパントリメタ
   クリレートのコポリマーである、特許請求の範囲
   １と５から７のいずれかによる支持体。 １１ コポリマーがブチルメタクリレート、アク
   リル酸、及びトリメチロールプロパントリメタク
   リレートのコポリマーである、特許請求の範囲１
   と５から７のいずれかによる支持体。 １２ 薬学的活性物質がコデインである、特許請
   求の範囲１０と１１のいずれかによる支持体。 １３ 薬学活性物質が２―（３―ベンゾイルフエ
   ニル）―プロピオン酸である、特許請求の範囲
   ８、９、及び１１のいずれかによる支持体。 １４ 30重量％から80重量％のモノ不飽和性アル
   キルアクリレート及び（または）メタクリレー
   ト；５重量％から68重量％のアクリル酸及び（ま
   たは）メタクリル酸；並びに２重量％から15重量
   ％の二官能性または三官能性のアクリレート、及
   び（または）メタクリレート； から成る交差結合コポリマーの粉末によつて構成
   される、薬学的活性物質を吸収しついで段々に放
   出することができる不活性の交差結合コポリマー
   支持体を製造する方法において、モノ不飽和性の
   アルキルアクリレート及び（または）メタクリレ
   ートから成るアクリルモノマー及び（または）メ
   タクリルモノマー、アクリル酸及び（または）メ
   タクリル酸、並びに二官能性または三官能性のア
   クリレート及び（または）メタクリレート、の混
   合物をフリーラジカル重合機構によつて重合させ
   ることを特徴とする該支持体の製造方法。 １５ 重合が電離線の下でエマルジヨンとしてお
   こる、特許請求の範囲１４による方法。 １６ 得られるコポリマーの交差結合度を電離線
   による補助的照射にかけることによつて調節す
   る、特許請求の範囲１４と１５のいずれかによる
   方法。 １７ 重合と交差結合を行わせるのに使用する合
   計照射線量がほぼ9000から80000Gyである、特許
   請求の範囲１４から１６のいずれかによる方法。 １８ 遅効性または遅放出性医薬において、 30重量％から80重量％のモノ不飽和性アルキル
   アクリレート及び（または）メタクリレート；５
   重量％から68重量％のアクリル酸及び（または）
   メタクリル酸；並びに２重量％から15重量％の二
   官能性または三官能性のアクリレート、及び（ま
   たは）メタクリレート；から成る交差結合コポリ
   マーの粉末によつて構成される支持体及び該支持
   体に吸収された薬学的活性物質を含むことを特徴
   とする、上記医薬。 １９ 支持体がブチルメタクリレート、アクリル
   酸、及びトリメチロールプロパントリメタクリレ
   ートのコポリマーであり、薬学的活性物質がコデ
   インである、特許請求の範囲１８による医薬。 ２０ 支持体がブチルメタクリレート、アクリル
   酸、及びテトラエチレングリコールジアクリレー
   トのコポリマーであり、薬学活性物質が２―（３
   ―ベンゾイルフエニル）―プロピオン酸である、
   特許請求の範囲１８による医薬。