JPH0131520B2 - - Google Patents
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- JPH0131520B2 JPH0131520B2 JP56017033A JP1703381A JPH0131520B2 JP H0131520 B2 JPH0131520 B2 JP H0131520B2 JP 56017033 A JP56017033 A JP 56017033A JP 1703381 A JP1703381 A JP 1703381A JP H0131520 B2 JPH0131520 B2 JP H0131520B2
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- Japan
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- ene
- ether
- solution
- mmol
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/15—Unsaturated ethers containing only non-aromatic carbon-to-carbon double bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は随時エーテル化されていてもよい1α，
25―ジヒドロキシコレステロールの新規な製造方
法に関する。また、本発明は本方法に従つて得ら
れうる新規な中間体に関する。
25―ジヒドロキシコレステロールの新規な製造方
法に関する。また、本発明は本方法に従つて得ら
れうる新規な中間体に関する。
本発明によつて提供される方法は、一般式
式中、R1及びR3は各々容易にヒドロキシ基に
開裂し得るエーテル化されたヒドロキシ基を表わ
し、そしてR20はエステル化によつて活性化され
たヒドロキシメチル基を表わす、 の化合物を一般式 式中、Ｍはナトリウム、カリウム、リチウムま
たはマグネシウム／２を表わし、そしてＸは基
OMまたは容易にヒドロキシ基に開裂させ得るエ
ーテル化されたヒドロキシ基を表わす、 の化合物と反応させ、得られる一般式 式中、R1及びR3は上記の意味を有し、そして
R25はヒドロキシ基または容易にヒドロキシ基に
開裂し得るエーテル化されたヒドロキシ基を表わ
す、 の化合物における三重結合を任意の順序で水素添
加して単結合にし、そして必要に応じて、エーテ
ル化されたヒドロキシ基R1、R3及びR25を加水分
解してヒドロキシ基にすることからなる。
開裂し得るエーテル化されたヒドロキシ基を表わ
し、そしてR20はエステル化によつて活性化され
たヒドロキシメチル基を表わす、 の化合物を一般式 式中、Ｍはナトリウム、カリウム、リチウムま
たはマグネシウム／２を表わし、そしてＸは基
OMまたは容易にヒドロキシ基に開裂させ得るエ
ーテル化されたヒドロキシ基を表わす、 の化合物と反応させ、得られる一般式 式中、R1及びR3は上記の意味を有し、そして
R25はヒドロキシ基または容易にヒドロキシ基に
開裂し得るエーテル化されたヒドロキシ基を表わ
す、 の化合物における三重結合を任意の順序で水素添
加して単結合にし、そして必要に応じて、エーテ
ル化されたヒドロキシ基R1、R3及びR25を加水分
解してヒドロキシ基にすることからなる。
容易に、即ち分子の他の位置に影響を及ぼすこ
となく開裂し得るエーテル基R1、R3及びＸは、
好ましくは式R5O―Ｃ（R4、R6）―Ｏ―の基であ
り、ここにR4は水素原子またはC1〜6―アルキル
基を表わし、R5及びR6はC1〜6アルキル基を表わ
すか、またはR5及びR6は一緒になつてC3〜6―ア
ルキレン基を表わす。特に好適なエーテル基はテ
トラヒドロピラン―２―イルオキシ、１―エトキ
シエトキシ―メトキシ及び１―メトキシ―１―メ
チルエトキシである。
となく開裂し得るエーテル基R1、R3及びＸは、
好ましくは式R5O―Ｃ（R4、R6）―Ｏ―の基であ
り、ここにR4は水素原子またはC1〜6―アルキル
基を表わし、R5及びR6はC1〜6アルキル基を表わ
すか、またはR5及びR6は一緒になつてC3〜6―ア
ルキレン基を表わす。特に好適なエーテル基はテ
トラヒドロピラン―２―イルオキシ、１―エトキ
シエトキシ―メトキシ及び１―メトキシ―１―メ
チルエトキシである。
エステル化によつて活性化されたヒドロキシメ
チル基は、好ましくはプロモメチル、ヨードメチ
ル、C1〜6、アルキルスルホニルオキシメチル、特
にメシルオキシメチル、または随時C1〜6―アルキ
ル、フツ素、塩素、ヨウ素、ニトロ、シアノ及び
トリフルオロメチルから選ばれる１個またはそれ
以上の置換基を有していてもよいフエニルスルホ
ニルオキシメチルの如きアリールスルホニルオキ
シメチル、特にｐ―トルエンスルホニルオキシメ
チルである。最後に述べた基が特に好ましい。
チル基は、好ましくはプロモメチル、ヨードメチ
ル、C1〜6、アルキルスルホニルオキシメチル、特
にメシルオキシメチル、または随時C1〜6―アルキ
ル、フツ素、塩素、ヨウ素、ニトロ、シアノ及び
トリフルオロメチルから選ばれる１個またはそれ
以上の置換基を有していてもよいフエニルスルホ
ニルオキシメチルの如きアリールスルホニルオキ
シメチル、特にｐ―トルエンスルホニルオキシメ
チルである。最後に述べた基が特に好ましい。
式の化合物において、Ｍは好ましくはリチウ
ムを表わし、そしてＸは容易にヒドロキシ基に開
裂し得るエーテル化されたヒドロキシ基を表わ
す。
ムを表わし、そしてＸは容易にヒドロキシ基に開
裂し得るエーテル化されたヒドロキシ基を表わ
す。
式の化合物と式の化合物との反応は、非プ
ロトン性不活性溶媒例えばエーテル（例えばジオ
キサンもしくはテトラヒドロフラン）、アミド
（例えばジメチルホルムアミド）またはジメチル
スルホキシド中で、好ましくはジオキサンまたは
ジメチルスルホキシド中で行なうことができる。
この反応は有利にはアルゴン下にて約40℃乃至
150℃間、好ましくは80℃乃至120℃間の昇温下で
行なわれる。
ロトン性不活性溶媒例えばエーテル（例えばジオ
キサンもしくはテトラヒドロフラン）、アミド
（例えばジメチルホルムアミド）またはジメチル
スルホキシド中で、好ましくはジオキサンまたは
ジメチルスルホキシド中で行なうことができる。
この反応は有利にはアルゴン下にて約40℃乃至
150℃間、好ましくは80℃乃至120℃間の昇温下で
行なわれる。
式の化合物を1α，25―ジヒドロキシコレス
テロールに転化する際に、23，24―位置における
三重結合の水素添加及びエーテル基R1、R3及び
R25の加水分解を任意の順序で行なうことができ
る。
テロールに転化する際に、23，24―位置における
三重結合の水素添加及びエーテル基R1、R3及び
R25の加水分解を任意の順序で行なうことができ
る。
23，24―位置における三重結合の単結合への水
素添加は、金属触媒例えばニツケル、好ましくは
ラネーニツケル、白金またはパラジウム、有利に
は細かく分割された状態で且つ不活性担体例えば
炭素、炭酸カルシウム、炭酸バリウムまたは酸化
アルミニウムに担持させた触媒を用いて行なうこ
とができる。水素添加は好ましくは溶媒例えばア
ルコール（例えばエタノールもしくはメタノー
ル）、エステル（例えば酢酸エチル）またはエー
テル（例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフ
ラン）中にて、塩基例えばアルカリ金属炭酸塩
（例えば重炭酸ナトリウム）またはアミン（例え
ばピリジン）の存在下において、ほゞ大気圧また
は昇圧で且つ０℃〜100℃の温度で行なわれる。
水素添加は好ましくは重炭酸ナトリウムの存在下
においてエタノール中にて大気圧及び室温で行な
われる。
素添加は、金属触媒例えばニツケル、好ましくは
ラネーニツケル、白金またはパラジウム、有利に
は細かく分割された状態で且つ不活性担体例えば
炭素、炭酸カルシウム、炭酸バリウムまたは酸化
アルミニウムに担持させた触媒を用いて行なうこ
とができる。水素添加は好ましくは溶媒例えばア
ルコール（例えばエタノールもしくはメタノー
ル）、エステル（例えば酢酸エチル）またはエー
テル（例えばジオキサンもしくはテトラヒドロフ
ラン）中にて、塩基例えばアルカリ金属炭酸塩
（例えば重炭酸ナトリウム）またはアミン（例え
ばピリジン）の存在下において、ほゞ大気圧また
は昇圧で且つ０℃〜100℃の温度で行なわれる。
水素添加は好ましくは重炭酸ナトリウムの存在下
においてエタノール中にて大気圧及び室温で行な
われる。
１―、３―及び25―位置におけるエーテル基の
加水分解は、溶媒例えばアルコール（例えばメタ
ノール）またはエーテル（例えばジオキサン）を
含む水性媒質中にて約100℃までの温度で、強酸
例えば無機酸（例えば塩酸）によつて行なうこと
ができ、好ましくは室温でメタノール中のｐ―ト
ルエンスルホン酸によつて行なわれる。
加水分解は、溶媒例えばアルコール（例えばメタ
ノール）またはエーテル（例えばジオキサン）を
含む水性媒質中にて約100℃までの温度で、強酸
例えば無機酸（例えば塩酸）によつて行なうこと
ができ、好ましくは室温でメタノール中のｐ―ト
ルエンスルホン酸によつて行なわれる。
上記及びの化合物は公知のものであるか、
または公知の化合物と同様にして製造することが
できる。
または公知の化合物と同様にして製造することが
できる。
本発明によつて提供される方法の生成物、随時
エーテル化されていてもよい1α，25―ジヒドロ
キシコレステロールは、公知のビタミンD3代謝
産物1α，25―ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルを製造する際の公知の中間生成物である。
エーテル化されていてもよい1α，25―ジヒドロ
キシコレステロールは、公知のビタミンD3代謝
産物1α，25―ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルを製造する際の公知の中間生成物である。
また、式の化合物またはその加水分解生成物
の水素添加は、23，24―位置にシス―またはトラ
ンス―二重結合を含む対応する化合物を経て行な
うことができる。かくして、1α，3β，25―トリ
ヒドロキシコレスト―５―エン―23―インは、
1α，3β，25―トリヒドロキシコレスタ―５，23
（Ｚ）―ジオンまたは1α，3β，25―トリヒドロキ
シコレスタ―５，23（Ｅ）―ジエンを経て、1α，
3β，25―トリヒドロキシコレスト―５―エンに
水素添加することができる。
の水素添加は、23，24―位置にシス―またはトラ
ンス―二重結合を含む対応する化合物を経て行な
うことができる。かくして、1α，3β，25―トリ
ヒドロキシコレスト―５―エン―23―インは、
1α，3β，25―トリヒドロキシコレスタ―５，23
（Ｚ）―ジオンまたは1α，3β，25―トリヒドロキ
シコレスタ―５，23（Ｅ）―ジエンを経て、1α，
3β，25―トリヒドロキシコレスト―５―エンに
水素添加することができる。
トランス―二重結合を含む化合物の水素添加は
錯金属水素化物例えば水素化アルカリ金属アルミ
ニウム、例えば水素化リチウムアルミニウム、水
素化モノ―もしくはジ（低酸アルコキシ）アルカ
リ金属アルミニウム、例えば水素化リチウムモノ
もしくはビス（ｔ―ブトキシ）―アルミニウムま
たは水素化ナトリウムビス（２―メトキシエトキ
シ）アルミニウムを用いて、不活性有機溶媒例え
ばエーテル（例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ランまたはジエチルエーテル中にて50℃乃至70℃
間の温度で行なうことができ、好ましくはテトラ
ヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムを
用いて約70℃で行なわれる。
錯金属水素化物例えば水素化アルカリ金属アルミ
ニウム、例えば水素化リチウムアルミニウム、水
素化モノ―もしくはジ（低酸アルコキシ）アルカ
リ金属アルミニウム、例えば水素化リチウムモノ
もしくはビス（ｔ―ブトキシ）―アルミニウムま
たは水素化ナトリウムビス（２―メトキシエトキ
シ）アルミニウムを用いて、不活性有機溶媒例え
ばエーテル（例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ランまたはジエチルエーテル中にて50℃乃至70℃
間の温度で行なうことができ、好ましくはテトラ
ヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムを
用いて約70℃で行なわれる。
23，24―位置にシス―二重結合を含む化合物の
水素添加は、触媒例えば炭素、炭酸カルシウムま
たは酸化アルミニウムの如き担体に随時担持させ
たニツケルまたは貴金属（例えば白金、パラジウ
ムまたはロジウム）の存在下において、不活性溶
媒中で行なうことができる。また、この水素添加
は遊離の形態または担体に担持させた形態におけ
る貴金属からなる部分的に脱活性化された触媒を
用いることができ、該触媒は貴金属及び芳香族窒
素環式化合物で被毒され、例えば二酢酸鉛及びキ
ノリンで被毒された炭酸カルシウムに担持させた
パラジウムからなるリンドラー（Lindlar）触媒
である。使用し得る溶媒の例は、有機塩基例えば
ピリジン、エステル例えば酢酸エチル、エーテル
例えばジオキサンまたはアルコール例えばエタノ
ールである。ピリジンが好ましい溶媒である。こ
の水素添加は有利には約１乃至５気圧間、好まし
くは約１〜３気圧及び約０℃〜100℃好ましくは
０℃〜50℃の温度で行なわれる。
水素添加は、触媒例えば炭素、炭酸カルシウムま
たは酸化アルミニウムの如き担体に随時担持させ
たニツケルまたは貴金属（例えば白金、パラジウ
ムまたはロジウム）の存在下において、不活性溶
媒中で行なうことができる。また、この水素添加
は遊離の形態または担体に担持させた形態におけ
る貴金属からなる部分的に脱活性化された触媒を
用いることができ、該触媒は貴金属及び芳香族窒
素環式化合物で被毒され、例えば二酢酸鉛及びキ
ノリンで被毒された炭酸カルシウムに担持させた
パラジウムからなるリンドラー（Lindlar）触媒
である。使用し得る溶媒の例は、有機塩基例えば
ピリジン、エステル例えば酢酸エチル、エーテル
例えばジオキサンまたはアルコール例えばエタノ
ールである。ピリジンが好ましい溶媒である。こ
の水素添加は有利には約１乃至５気圧間、好まし
くは約１〜３気圧及び約０℃〜100℃好ましくは
０℃〜50℃の温度で行なわれる。
23，24―位置における二重結合の単結合への水
素添加は、式のエーテルまたは対応するトリオ
ールにおける三重結合の完全な飽和に関してすで
に述べた方法と同様にして行なうことができる。
素添加は、式のエーテルまたは対応するトリオ
ールにおける三重結合の完全な飽和に関してすで
に述べた方法と同様にして行なうことができる。
1α，2β，25―トリヒドロキシコレスタ―５，
23（Ｅ）―ジエン、1α，3β，25―トリヒドロキシ
コレスタ―５，23（Ｚ）―ジエン及び1α，3β，25
―トリヒドロキシコレスト―５―エン―23―イン
は新規な化合物であり、またこれらのものは本発
明の一部を構成するものである。
23（Ｅ）―ジエン、1α，3β，25―トリヒドロキシ
コレスタ―５，23（Ｚ）―ジエン及び1α，3β，25
―トリヒドロキシコレスト―５―エン―23―イン
は新規な化合物であり、またこれらのものは本発
明の一部を構成するものである。
以下の実施例は本発明をさらに説明するもので
ある： 実施例 １ (A) 出発物質の製造 テトラヒドロフラン800mlを室温で撹拌しな
がら水素リチウムアルミニウム10.84ｇ（280ミ
リモル）で処理した。この懸濁液を−20℃に冷
却した。冷却し且つ撹拌しながら、テトラヒド
ロフラン450ml中の（20S）―1α，3β―ジアセ
トキシ―20―メチル―21―（Ｐ―トルエンスル
ホニルオキシ）―ブレグン―５―エン26.5ｇ
（46ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下で滴
下した。1.5時間後、この懸濁液にテトラヒド
ロフラン／酢酸エチル（１：１）1.2を加え
た。この混合物を撹拌された酒石酸カリウムナ
トリウムの2M溶液0.8（０℃に予冷したも
の）に注ぎ、有機溶媒を除去し、残渣をエーテ
ル1.1で抽出した。エーテル抽出液を水及び
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして乾燥
した。
ある： 実施例 １ (A) 出発物質の製造 テトラヒドロフラン800mlを室温で撹拌しな
がら水素リチウムアルミニウム10.84ｇ（280ミ
リモル）で処理した。この懸濁液を−20℃に冷
却した。冷却し且つ撹拌しながら、テトラヒド
ロフラン450ml中の（20S）―1α，3β―ジアセ
トキシ―20―メチル―21―（Ｐ―トルエンスル
ホニルオキシ）―ブレグン―５―エン26.5ｇ
（46ミリモル）の溶液をアルゴン雰囲気下で滴
下した。1.5時間後、この懸濁液にテトラヒド
ロフラン／酢酸エチル（１：１）1.2を加え
た。この混合物を撹拌された酒石酸カリウムナ
トリウムの2M溶液0.8（０℃に予冷したも
の）に注ぎ、有機溶媒を除去し、残渣をエーテ
ル1.1で抽出した。エーテル抽出液を水及び
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、そして乾燥
した。
ベンゼン1.1中の上で生じた（20S）―1α，
3β―ジヒドロキシ―20―メチル―21―（ｐ―
トルエンスルホニルオキシ）―プレグン―５―
エン24.1ｇを500mlに濃縮し、この濃縮物を３，
４―ジヒドロ―2H―ピラン8.27ｇ（97ミリモ
ル）及びｐ―トルエンスルホン酸0.18ｇ（1.04
ミリモル）で処理した。1.5時間後、混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液500mlに注ぎ、こ
れにエーテル200mlを加え、十分に振盪した後、
有機層を分離した。水層をエーテルで洗浄し
た。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、そして乾燥した。残渣をエーテルに溶解
し、ヘキサン／エーテル（９：１）及びシリカ
ゲル１Kgから調製したカラムに加えた。ヘキサ
ン／エーテル混合物で溶離し、（20S）―20―
メチル―1α，3β―ビス〔（テトラヒドロ―2H
―ピラン―２―イル）オキシ〕―21―（ｐ―ト
ルエンスルホニルオキシ）―プレグン―５―エ
ン17.2ｇを得た。
3β―ジヒドロキシ―20―メチル―21―（ｐ―
トルエンスルホニルオキシ）―プレグン―５―
エン24.1ｇを500mlに濃縮し、この濃縮物を３，
４―ジヒドロ―2H―ピラン8.27ｇ（97ミリモ
ル）及びｐ―トルエンスルホン酸0.18ｇ（1.04
ミリモル）で処理した。1.5時間後、混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液500mlに注ぎ、こ
れにエーテル200mlを加え、十分に振盪した後、
有機層を分離した。水層をエーテルで洗浄し
た。有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、そして乾燥した。残渣をエーテルに溶解
し、ヘキサン／エーテル（９：１）及びシリカ
ゲル１Kgから調製したカラムに加えた。ヘキサ
ン／エーテル混合物で溶離し、（20S）―20―
メチル―1α，3β―ビス〔（テトラヒドロ―2H
―ピラン―２―イル）オキシ〕―21―（ｐ―ト
ルエンスルホニルオキシ）―プレグン―５―エ
ン17.2ｇを得た。
(B) 本方法
(a) ジオキサン50ml中の３―メチル―３―（テ
トラヒドロ―2H―ピラン―２―イル）オキ
シ―１―ブチン2.52ｇ（15ミリモル）の溶液
を６℃でヘキサン中の2.0Mブチルリチウム
溶液にて滴下処理し、この混合物をアルゴン
下にて６℃で２時間そして25℃で２時間撹拌
した。この溶液を（20S）―20―メチル―
1α，3β―ビス〔（テトラヒドロ―2H―ピラ
ン―２―イル）オキシ〕―21―（ｐ―トルエ
ンスルホニルオキシ）―ブレグン―５―エン
3.35ｇ（５ミリモル）で処理し、この混合物
をアルゴン雰囲気下にて４時間還流下で沸騰
させた。冷却した混合物を水に注ぎ、エーテ
ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させた。残渣から、ヘキサ
ン／エーテル（９：１）を用いるシリカゲル
100ｇ上でクロマトグラフイーにかけた後、
1α，3β，25―トリス〔（テトラヒドロ―2H
―ピラン―２―イル）オキシ〕―コレスト―
５―エン―23―イン3.07ｇ（92％）を得た；
〔α〕25 D＝0゜（ｃ＝0.5、クロロホルム中）。
トラヒドロ―2H―ピラン―２―イル）オキ
シ―１―ブチン2.52ｇ（15ミリモル）の溶液
を６℃でヘキサン中の2.0Mブチルリチウム
溶液にて滴下処理し、この混合物をアルゴン
下にて６℃で２時間そして25℃で２時間撹拌
した。この溶液を（20S）―20―メチル―
1α，3β―ビス〔（テトラヒドロ―2H―ピラ
ン―２―イル）オキシ〕―21―（ｐ―トルエ
ンスルホニルオキシ）―ブレグン―５―エン
3.35ｇ（５ミリモル）で処理し、この混合物
をアルゴン雰囲気下にて４時間還流下で沸騰
させた。冷却した混合物を水に注ぎ、エーテ
ルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥
し、そして蒸発させた。残渣から、ヘキサ
ン／エーテル（９：１）を用いるシリカゲル
100ｇ上でクロマトグラフイーにかけた後、
1α，3β，25―トリス〔（テトラヒドロ―2H
―ピラン―２―イル）オキシ〕―コレスト―
５―エン―23―イン3.07ｇ（92％）を得た；
〔α〕25 D＝0゜（ｃ＝0.5、クロロホルム中）。
(b) エタノール10ml中の1α，3β，25―トリス
〔（テトラヒドロ―2H―ピラン―２―イル―
オキシ〕―コレスト―５―エン―23―イン
0.2ｇ（0.3ミリモル）の溶液を炭酸水素ナト
リウム0.05ｇ及び濃エタノール性ラネーニツ
ケル懸濁液0.4mlで処理し、この混合物を常
圧の水素雰囲気下で24時間振騰した。触媒を
別し、液を蒸発させた。1α，3β，25―
トリス〔（テトラヒドロ―2H―ピラン―２―
イル）オキシ〕―コレスト―５―エンを含む
残渣をメタノール15mlに溶解した。ｐ―トル
エンスルホン酸―水和物10mgを加えた。この
溶液を室温で３時間放置した。撹拌しなが
ら、水５mlを滴下し、この懸濁液を吸引別
し、残渣を乾燥した。1α，3β，25―トリヒ
ドロキシ―コレスト―５―エン0.11ｇ（89
％）が得られ、このものはアセトンから再結
晶後、174゜〜176℃で溶解した。
〔（テトラヒドロ―2H―ピラン―２―イル―
オキシ〕―コレスト―５―エン―23―イン
0.2ｇ（0.3ミリモル）の溶液を炭酸水素ナト
リウム0.05ｇ及び濃エタノール性ラネーニツ
ケル懸濁液0.4mlで処理し、この混合物を常
圧の水素雰囲気下で24時間振騰した。触媒を
別し、液を蒸発させた。1α，3β，25―
トリス〔（テトラヒドロ―2H―ピラン―２―
イル）オキシ〕―コレスト―５―エンを含む
残渣をメタノール15mlに溶解した。ｐ―トル
エンスルホン酸―水和物10mgを加えた。この
溶液を室温で３時間放置した。撹拌しなが
ら、水５mlを滴下し、この懸濁液を吸引別
し、残渣を乾燥した。1α，3β，25―トリヒ
ドロキシ―コレスト―５―エン0.11ｇ（89
％）が得られ、このものはアセトンから再結
晶後、174゜〜176℃で溶解した。
(c) メタノール14ml中のα，3β，25―トリス
〔（テトラヒドロ―2H―ピラン―２―イル）
オキシ〕―コレスト―５―エン―23―イン
1.0ｇ（1.5ミリモル）の溶液をｐ―トルエン
スルホン酸―水和物50mgで処理し、混合物を
室温で１時間放置した。水16mlを撹拌しなが
ら滴下した。分離した物質を吸引別し、そ
して乾燥した。ヘキサン／エーテル（１：
１）及び酢酸エチルを用いてシリカゲル60ｇ
上でクロマトグラフイーにかけた後、融点
204゜〜206℃の結晶性1α，3β，25―トリヒド
ロキシ―コレスト―５―エン―23―イン0.49
ｇ（79％）を得た。試料をアセトンから再結
晶し、融点205゜〜206℃の結晶を得た；〔α〕
25 D＝−12.6゜（ｃ＝0.5、メタノール中）。
〔（テトラヒドロ―2H―ピラン―２―イル）
オキシ〕―コレスト―５―エン―23―イン
1.0ｇ（1.5ミリモル）の溶液をｐ―トルエン
スルホン酸―水和物50mgで処理し、混合物を
室温で１時間放置した。水16mlを撹拌しなが
ら滴下した。分離した物質を吸引別し、そ
して乾燥した。ヘキサン／エーテル（１：
１）及び酢酸エチルを用いてシリカゲル60ｇ
上でクロマトグラフイーにかけた後、融点
204゜〜206℃の結晶性1α，3β，25―トリヒド
ロキシ―コレスト―５―エン―23―イン0.49
ｇ（79％）を得た。試料をアセトンから再結
晶し、融点205゜〜206℃の結晶を得た；〔α〕
25 D＝−12.6゜（ｃ＝0.5、メタノール中）。
(d) エタノール10ml中の1α，3β，25―トリヒ
ドロキシ―コレスト―５―エン―23―イン
0.2ｇ（0.48ミリモル）の溶液を濃エタノー
ル性ラネーニツケル懸濁液で処理し、この混
合物を常圧の水素雰囲気下で24時間振盪し
た。触媒を別し、液を蒸発させた。融点
171゜〜172℃の結晶性残渣から、アセトンで
再結晶後、融点174゜〜176℃の1α，3β，25―
トリヒドロキシ―コレスト―５―エンを得
た；〔α〕25 D＝−11.2゜（ｃ＝0.5、メタノール
中）。
ドロキシ―コレスト―５―エン―23―イン
0.2ｇ（0.48ミリモル）の溶液を濃エタノー
ル性ラネーニツケル懸濁液で処理し、この混
合物を常圧の水素雰囲気下で24時間振盪し
た。触媒を別し、液を蒸発させた。融点
171゜〜172℃の結晶性残渣から、アセトンで
再結晶後、融点174゜〜176℃の1α，3β，25―
トリヒドロキシ―コレスト―５―エンを得
た；〔α〕25 D＝−11.2゜（ｃ＝0.5、メタノール
中）。
(e) ジオキサン100ml中の1α，3β，25―トリヒ
ドロキシ―コレスト―５―エン―23―イン
1.0ｇ（2.4ミリモル）の溶液を水素化リチウ
ムアルミニウム1.0ｇ（26ミリモル）で処理
し、この混合物を撹拌し且つアルゴン通気し
ながら還流下で８時間沸騰させた。混合物を
室温で16時間放置した。10分以内に、温度が
20℃を超えないようにして、ジオキサン／酢
酸エチル（１：１）30mlを滴下した。この懸
濁液を2M酒石酸カリウムナトリウム溶液300
ml及び水300ｇの混合物に注ぎ、この混合物
からジオキサンを除去した。水性残渣を酢酸
エチルで抽出し、抽出液飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
結晶性残渣をシリカゲル100ｇ上でクロマト
グラフイーにかけた。ヘキサン／エーテル
（１：１）で溶離して最初に非極性物質0.3ｇ
が得られ、このものをメタノールから再結晶
し、融点132゜〜135℃の1α，3β―ジヒドロキ
シ―コレスタ―５―23，24―トリエンを得
た；〔α〕D＝−48.4゜（ｃ＝0.5、メタノール
中）。続いて酢酸エチルで溶離し、1α，3β，
25―トリヒドロキシ―コレスタ―５―23（Ｅ）
―ジエン0.70ｇ（70％）を得た。メタノール
から再結晶して製造した分析用試料は195゜〜
196℃で溶融した；〔α〕25 D＝−21.4゜（ｃ＝1.0、
メタノール中）。
ドロキシ―コレスト―５―エン―23―イン
1.0ｇ（2.4ミリモル）の溶液を水素化リチウ
ムアルミニウム1.0ｇ（26ミリモル）で処理
し、この混合物を撹拌し且つアルゴン通気し
ながら還流下で８時間沸騰させた。混合物を
室温で16時間放置した。10分以内に、温度が
20℃を超えないようにして、ジオキサン／酢
酸エチル（１：１）30mlを滴下した。この懸
濁液を2M酒石酸カリウムナトリウム溶液300
ml及び水300ｇの混合物に注ぎ、この混合物
からジオキサンを除去した。水性残渣を酢酸
エチルで抽出し、抽出液飽和塩化ナトリウム
溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。
結晶性残渣をシリカゲル100ｇ上でクロマト
グラフイーにかけた。ヘキサン／エーテル
（１：１）で溶離して最初に非極性物質0.3ｇ
が得られ、このものをメタノールから再結晶
し、融点132゜〜135℃の1α，3β―ジヒドロキ
シ―コレスタ―５―23，24―トリエンを得
た；〔α〕D＝−48.4゜（ｃ＝0.5、メタノール
中）。続いて酢酸エチルで溶離し、1α，3β，
25―トリヒドロキシ―コレスタ―５―23（Ｅ）
―ジエン0.70ｇ（70％）を得た。メタノール
から再結晶して製造した分析用試料は195゜〜
196℃で溶融した；〔α〕25 D＝−21.4゜（ｃ＝1.0、
メタノール中）。
(f) 硫酸バリウムに担持させた10％パラジウム
0.30ｇ及びピリジン20mlの予め水素添加した
混合物を1α，3β，25―トリヒドロキシ―コ
レスト―５―エン―23―イン0.30ｇ（0.72ミ
リモル）で処理し、この混合物を常圧の水素
雰囲気下で振盪した。水素添加終了後（1.45
時間）、混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンで処理し、そして吸引過した。液を
1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び
水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残
渣をベンゼン／酢酸エチル（１：１）によつ
てシリカゲル10ｇ上でクロマトグラフイーに
かけた。融点146゜〜147℃の1α，3β，25―ト
リヒドロキシ―コレスター５，23（Ｚ）―ジ
エン0.30ｇが得られた。エーテルから再結晶
し、融点150゜〜151℃の結晶を得た：〔α〕25 D
＝−26.6゜（ｃ＝1.0、メタノール中）。
0.30ｇ及びピリジン20mlの予め水素添加した
混合物を1α，3β，25―トリヒドロキシ―コ
レスト―５―エン―23―イン0.30ｇ（0.72ミ
リモル）で処理し、この混合物を常圧の水素
雰囲気下で振盪した。水素添加終了後（1.45
時間）、混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレ
ンで処理し、そして吸引過した。液を
1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び
水で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。残
渣をベンゼン／酢酸エチル（１：１）によつ
てシリカゲル10ｇ上でクロマトグラフイーに
かけた。融点146゜〜147℃の1α，3β，25―ト
リヒドロキシ―コレスター５，23（Ｚ）―ジ
エン0.30ｇが得られた。エーテルから再結晶
し、融点150゜〜151℃の結晶を得た：〔α〕25 D
＝−26.6゜（ｃ＝1.0、メタノール中）。
(g) エタノール18ml中の1α，3β，25―トリヒ
ドロキシ―コレスタ―５，23（Ｅ）―ジエン
0.136ｇ（0.32ミリモル）の溶液を濃エタノ
ール性ラネーニツケル懸濁液0.2mlで処理し、
この混合物を常圧の水素雰囲気下で24時間振
盪した。過し、液を蒸発させた後、融点
170゜〜174℃の1α，3β，25―トリヒドロキシ
―コレスト―５―エン0.136ｇを得た。アセ
トンから再結晶後、生成物は174゜〜176℃で
溶融し、前記節ｂ）で得られた生成物と同一
であつた。
ドロキシ―コレスタ―５，23（Ｅ）―ジエン
0.136ｇ（0.32ミリモル）の溶液を濃エタノ
ール性ラネーニツケル懸濁液0.2mlで処理し、
この混合物を常圧の水素雰囲気下で24時間振
盪した。過し、液を蒸発させた後、融点
170゜〜174℃の1α，3β，25―トリヒドロキシ
―コレスト―５―エン0.136ｇを得た。アセ
トンから再結晶後、生成物は174゜〜176℃で
溶融し、前記節ｂ）で得られた生成物と同一
であつた。
(h) エタノール18ml中の1α，3β，25―トリヒ
ドロキシ―コレスタ―５，23（Ｚ）―ジエン
0.136ｇ（0.32ミリモル）の溶液を濃エタノ
ール性ラネーニツケル懸濁液0.2mlで処理し、
この混合物を常圧の水素雰囲気下で24時間振
盪した。過し、液を蒸発させた後、融点
171゜〜175℃の1α，3β，25―トリヒドロキシ
―コレスタ―５―エン0.135ｇを得た。アセ
トンから再結晶後、生成物は147゜〜176℃で
溶融し、前記節ｂ）で得られた生成物と同一
であつた。
ドロキシ―コレスタ―５，23（Ｚ）―ジエン
0.136ｇ（0.32ミリモル）の溶液を濃エタノ
ール性ラネーニツケル懸濁液0.2mlで処理し、
この混合物を常圧の水素雰囲気下で24時間振
盪した。過し、液を蒸発させた後、融点
171゜〜175℃の1α，3β，25―トリヒドロキシ
―コレスタ―５―エン0.135ｇを得た。アセ
トンから再結晶後、生成物は147゜〜176℃で
溶融し、前記節ｂ）で得られた生成物と同一
であつた。
実施例 ２
Ａ 出発物質の製造
(a) トルエン2.5中の（20S）―1α，3β―ジ
ヒドロキシ―20―メチル―21―（ｐ―トルエ
ンスルホニルオキシ）―プレグン―５―エン
59.0ｇ（100ミリモル）を室温にてｐ―トル
エンスルホン酸0.25ｇ（0.68ミリモル）及び
エチルビニルエーテル30.12ｇ（0.4モル）で
処理した。室温で30分後、トリエチルアミン
15.0mlを加えた。この混合物を蒸発させ、残
渣を乾燥した。（20S）―1α，3β―ビス（１
―エトキシエトキシ）―20―メチル―21―
（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）―プレグ
ン―５―エン67.0ｇを得た。
ヒドロキシ―20―メチル―21―（ｐ―トルエ
ンスルホニルオキシ）―プレグン―５―エン
59.0ｇ（100ミリモル）を室温にてｐ―トル
エンスルホン酸0.25ｇ（0.68ミリモル）及び
エチルビニルエーテル30.12ｇ（0.4モル）で
処理した。室温で30分後、トリエチルアミン
15.0mlを加えた。この混合物を蒸発させ、残
渣を乾燥した。（20S）―1α，3β―ビス（１
―エトキシエトキシ）―20―メチル―21―
（ｐ―トルエンスルホニルオキシ）―プレグ
ン―５―エン67.0ｇを得た。
(b) ３―ヒドロキシ―３―メチル―ブト―１―
イン129.1ｇ（1.5モル）及びｐ―トルエンス
ルホン酸0.38ｇを４℃で撹拌しながらエチル
ビニルエーテル112.95ｇ（1.5モル）を用い
て滴下処理した。次にトリエチルアミン7.5
mlを加え、この混合物を真空下で蒸留した。
沸点43℃／15mmHgの３―（１―エトキシエ
トキシ）―３―メチル―ブト―１―イン
143.0ｇ（60％）を得た。
イン129.1ｇ（1.5モル）及びｐ―トルエンス
ルホン酸0.38ｇを４℃で撹拌しながらエチル
ビニルエーテル112.95ｇ（1.5モル）を用い
て滴下処理した。次にトリエチルアミン7.5
mlを加え、この混合物を真空下で蒸留した。
沸点43℃／15mmHgの３―（１―エトキシエ
トキシ）―３―メチル―ブト―１―イン
143.0ｇ（60％）を得た。
Ｂ 本方法
(a) ジオキサン1.0中の３―（１―エトキシ
エトキシ）―３―メチル―ブト―１―イン
46.8ｇ（0.3モル）の９℃に冷却し且つ撹拌
された溶液をアルゴン下にてヘキサン中の
2Mo―ブチルリチウム150ml（0.3モル）で滴
下処理した。この溶液を7゜〜９℃で２時間そ
して室温で２時間撹拌した。その後、この混
合物にジオキサン0.4中の（20S）―1α，
3β―ビス（１―エトキシエトキシ）―20―
メチル―21―（ｐ―トルエンスルホニルオキ
シ）―ブレグン―５―エン67.0ｇの溶液を加
え、撹拌しながら、内部温度が93℃になるま
で、溶媒を留去した。次にこの混合物をアル
ゴン下にて100℃で64時間撹拌した。冷却後、
この混合物に二酸化炭素を接触させた。混合
物を氷水に注ぎ、この乳液をエールで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発させた、粗製の1α，
3β，25―トリス（１―エトキシエトキシ）
―コレスト―５―エン―23―イン73.6ｇを得
た。
エトキシ）―３―メチル―ブト―１―イン
46.8ｇ（0.3モル）の９℃に冷却し且つ撹拌
された溶液をアルゴン下にてヘキサン中の
2Mo―ブチルリチウム150ml（0.3モル）で滴
下処理した。この溶液を7゜〜９℃で２時間そ
して室温で２時間撹拌した。その後、この混
合物にジオキサン0.4中の（20S）―1α，
3β―ビス（１―エトキシエトキシ）―20―
メチル―21―（ｐ―トルエンスルホニルオキ
シ）―ブレグン―５―エン67.0ｇの溶液を加
え、撹拌しながら、内部温度が93℃になるま
で、溶媒を留去した。次にこの混合物をアル
ゴン下にて100℃で64時間撹拌した。冷却後、
この混合物に二酸化炭素を接触させた。混合
物を氷水に注ぎ、この乳液をエールで抽出し
た。抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、乾燥し、そして蒸発させた、粗製の1α，
3β，25―トリス（１―エトキシエトキシ）
―コレスト―５―エン―23―イン73.6ｇを得
た。
(b) エタノール2.1中のラネーニツケルの濃
懸濁液120mlを水素雰囲気下にて室温及び常
圧で24時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム
21.0ｇ及びエタノール1.0中の1α，3β，25
―トリス―（１―エトキシエトキシ）―コレ
スト―５―エン―23―イン73.6ｇの溶液を添
加した後、この混合物を水素雰囲気下にて室
温及び常圧で24時間撹拌し、水素4.63を吸
収した。この懸濁液を過し、残渣をエタノ
ールで洗浄し、液を蒸発させ、そして乾燥
した。粗製の1α，3β，25―トリス（１―エ
トキシエトキシ）―コレスト―５―エン71.6
ｇを得た。
懸濁液120mlを水素雰囲気下にて室温及び常
圧で24時間撹拌した。炭酸水素ナトリウム
21.0ｇ及びエタノール1.0中の1α，3β，25
―トリス―（１―エトキシエトキシ）―コレ
スト―５―エン―23―イン73.6ｇの溶液を添
加した後、この混合物を水素雰囲気下にて室
温及び常圧で24時間撹拌し、水素4.63を吸
収した。この懸濁液を過し、残渣をエタノ
ールで洗浄し、液を蒸発させ、そして乾燥
した。粗製の1α，3β，25―トリス（１―エ
トキシエトキシ）―コレスト―５―エン71.6
ｇを得た。
ｃ メタノール0.75中の1α，3β，25―トリス
（１―エトキシエトキシ）―コレスト―５―エ
ン36.2ｇの溶液をｐ―トルエンスルホン酸―水
和物5.6ｇ（29ミリモル）で処理し、この混合
物を室温で45分間撹拌した。この溶液に水1.8
を滴下した。この懸濁液を吸引過し、残渣
を水で洗浄して中性にし、そして乾燥した。
1α，3β，25―トリヒドロキシコレスト―５―
エン21.3ｇが得られ、このものはアセトンから
再結晶後、172〜175℃で溶融した。
（１―エトキシエトキシ）―コレスト―５―エ
ン36.2ｇの溶液をｐ―トルエンスルホン酸―水
和物5.6ｇ（29ミリモル）で処理し、この混合
物を室温で45分間撹拌した。この溶液に水1.8
を滴下した。この懸濁液を吸引過し、残渣
を水で洗浄して中性にし、そして乾燥した。
1α，3β，25―トリヒドロキシコレスト―５―
エン21.3ｇが得られ、このものはアセトンから
再結晶後、172〜175℃で溶融した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、Ｙは基―Ｃ≡Ｃ―またはシス―もしくは
トランス―基―CH＝CH―を表わす、 の化合物。 ２ 1α，3β，25―トリジドロキシコレスト―５
―エン―23―インである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ 1α，3β，25―トリヒドロキシコレスタ―５，
23（Ｅ）―ジエンである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ４ 1α，3β，25―トリヒドロキシコレスター５，
23（Ｚ）―ジエンである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH113780A CH644873A5 (de) | 1980-02-12 | 1980-02-12 | Verfahren zur herstellung von cholesterinderivaten. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56127395A JPS56127395A (en) | 1981-10-06 |
| JPH0131520B2 true JPH0131520B2 (ja) | 1989-06-26 |
Family
ID=4203351
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1703381A Granted JPS56127395A (en) | 1980-02-12 | 1981-02-09 | Manufacture of cholesterol derivative |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4312812A (ja) |
| JP (1) | JPS56127395A (ja) |
| AT (1) | AT375083B (ja) |
| BE (1) | BE887453A (ja) |
| CH (1) | CH644873A5 (ja) |
| DE (1) | DE3104948A1 (ja) |
| FR (1) | FR2475557A1 (ja) |
| GB (1) | GB2071666B (ja) |
| IL (1) | IL62070A (ja) |
| IT (1) | IT1134846B (ja) |
| NL (1) | NL8100577A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4051671A (en) * | 1974-10-31 | 1977-10-04 | Brewer John A | Jet engine with compressor driven by a ram air turbine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3822254A (en) * | 1973-05-21 | 1974-07-02 | Hoffmann La Roche | Synthesis of 25-hydroxycholesterol |
| DE2424298A1 (de) * | 1974-05-18 | 1975-11-27 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von segmentpolymeren |
| JPS6049640B2 (ja) * | 1975-07-11 | 1985-11-02 | 帝人株式会社 | コレスタ−５，２３，２４−トリエン−３β−オ−ル類の製造法 |
| CH628907A5 (en) * | 1975-10-10 | 1982-03-31 | Hoffmann La Roche | Process for the preparation of 24,25-dihydroxycholesterol derivatives |
| IT1088094B (it) * | 1976-10-14 | 1985-06-04 | Hoffmann La Roche | Derivati del pregnano |
-
1980
- 1980-02-12 CH CH113780A patent/CH644873A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-12-22 IT IT26859/80A patent/IT1134846B/it active
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1981
- 1981-01-19 US US06/226,293 patent/US4312812A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1981-02-06 IL IL62070A patent/IL62070A/xx unknown
- 1981-02-09 JP JP1703381A patent/JPS56127395A/ja active Granted
- 1981-02-10 FR FR8102564A patent/FR2475557A1/fr active Granted
- 1981-02-10 BE BE0/203752A patent/BE887453A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-02-11 GB GB8104277A patent/GB2071666B/en not_active Expired
- 1981-02-11 DE DE19813104948 patent/DE3104948A1/de not_active Ceased
- 1981-02-11 AT AT0063081A patent/AT375083B/de not_active IP Right Cessation
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|---|---|
| ATA63081A (de) | 1983-11-15 |
| GB2071666B (en) | 1983-07-13 |
| AT375083B (de) | 1984-06-25 |
| FR2475557B1 (ja) | 1984-02-24 |
| IL62070A (en) | 1984-10-31 |
| FR2475557A1 (fr) | 1981-08-14 |
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| IT8026859A0 (it) | 1980-12-22 |
| IL62070A0 (en) | 1981-03-31 |
| CH644873A5 (de) | 1984-08-31 |
| NL8100577A (nl) | 1981-09-01 |
| DE3104948A1 (de) | 1981-12-10 |
| US4312812A (en) | 1982-01-26 |
| GB2071666A (en) | 1981-09-23 |
| IT1134846B (it) | 1986-08-20 |
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