JPS591278B2 - ７−デヒドロコレステロ−ル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式 〔式中，Ｒ：，Ｒ≦及びＲ／！は水素または炭素原子２
〜８個を有するアルカノイルであり、ただしＲ（，Ｒ６
及びＲｆは各々同時に水素またはアセチルではないもの
とする〕の化合物及びその製造方法に関する。

上記式一１の化合物は１α，２５−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールの製造に使用することができる。１９７
２年にＤｅＬｕｃａ等はＴｅｔｒａｈｅｄｒＯｎＬｅｔ
ｔｅｒｓ，４ｌ４７（１９７２）にｉ−ホモコラン酸か
ら出発して非結晶性の１α，２５−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールの２１段階の合成法を報告している。

１９７４年にＢａｒｔＯｎ等はＪ−Ｃ−Ｓ・Ｃｈｅｍ−
ＣＯｍｎ・２０３（１９７４）に、１α，２５−ジアセ
トキシコレステロール３−アセテートから出発して、１
α，２５−ジアセトキシーJ■■して（Ｉｒｒａｄｉａ
ｔｅ）その光学的異性体混合物にし、該光学的異性体混
合物を平衡させ、そして所望の１α，２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ３を単離することからなる結晶性１α，２
５−ジヒドロキシコレカルシフエロールの８段階の合成
法を報告している。

本発明の方法は、上記２つの報告された合成法固有の困
難を克服し、これによつてビタミンＤ３の重要な代謝産
物を薬理学的、臨床及び治療用途のために容易に入手し
うるようにするものであり，ビタミンＤ分野において大
きな進歩をもたらすものである。

本発明により提供される前記式−１の或る種の化合物、
すなわち下記式Ｖａの化合物は、（ａ）不活性溶媒中で
式〔式中，Ｒ１及びＲ２は炭素原子２〜８個を有するア
ルカノイルである〕の化合物を照射して式 〔式中、Ｒ１及びＲ，は上記の意味を有する〕の化合物
及び未反応出発物質の混合物を生成させ；（ｂ）該混合
物を分離して式の純粋な化合物にし；（ｃ）未反応出発
物質を再循環させて追加量の式の純粋な化合物を生成さ
せ；（ｄ）式の純粋な化合物を加水分解またはエーテル
解離によつて式の１α，２５−ジヒドロキシプレコレカ
ルシフエロールに転化し、そして（ｅ） １α，２５−
ジヒドロキシプレコレカルシフエロールを１α，２５−
ジヒドロキシコレカルシフエロールに異性化する。

工程からなる方法によつて１α，２５−ジヒドロキシロ
レカルシフエロールに変えることができる。

本明細書に示した構造式において、種々の置換基を三つ
の表示法の一つによつてステロイド核に結合しているよ
うに示してある：実線（一）はβ一配立（即ち分子の面
の上）にある置換基を示し．破線（１．．．，．１，）
はα一配位（即ち分子の面の下）にある置換基を示し、
或いは破線（？）はαＪもしくはβ一配位にあるか、ま
たは双方の型の混合であり得る置換基を示している。

構造式は全てその絶対的立体化学配置における化合物を
示すために描いてある。出発物質は天然に存在する物質
から誘導されるために、最終生成物は本明細書に描いた
一つの絶体配置で存在する。しかしながら、本発明の方
法はラセミ系のステロイドの合成に適用してもよい。か
くしてラセミ生成物を製造するために、ラセミ性出発物
質を用いて合成を始めることができる。次いで光学的活
性な生成物は後記の如く、当分野においてよく知られた
標準分割法によつて、その製造に用いたラセミ生成物の
分割によつて製造することができる。本明細書において
用いる「アルキル」なる語は、炭素原子１〜８個を有す
る直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素を表わし；「ア
ルカノイル」なる語は炭素原子２〜８個を有するアルキ
ルカルボン酸からヒドロキシル基を除くことにより誘導
される基を表わす。

「低級」なる語は１〜８の範囲の数を示す。本発明によ
れば，式αの化合物は式 〔式中６Ｒ１及びＲ２は上記の意味を有し、そしてＲ３
は炭素原子２〜８個を有するアルカノイル、である〕の
化合物を、低級アルカノール中にて、約−３０〜約１０
℃範囲の温度で、アルカリ金属水酸化物で処理すること
からなる方法によつて製造される。

また更に、本発明は｛）式 〔式中．Ｒｌ，Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有し，そし
てＸは臭素または塩素である〕の化合物を６不活性有機
溶媒中にて．有機塩基で処理して式−１〔式中、Ｙ（，
，Ｒ′２及びＲ３′は上記の意味を有する〕のステロイ
ド様ジエン及び式 〔式中、Ｒ（，ＲＺ及びＲ鑞ま上記の意味を有する〕の
化合物の混合物を生成させ、 〕）該混合物を第二の不活性有機溶媒中にて有機塩基で
処理して式−１のステロイド様ジエン及び式〔式中、Ｒ
１及びＲ２（垣？窮粕賄する〕の化合物の第二の混合物
を生成させ、そして（ｃ）該混合物を分離して純粋なス
テロイド様ジエン一１を得る、ことからなる上記式−１
の化合物の製造方法に関する。

式の化合物は特願昭４９−１２９０５９号（特公昭５４
−３８０９８号）の明細書にその製造法が記載されてい
る，式の１α，２５−ジヒドロキシコレステロールから
アシル化により式の化合物を生成させ、このものをアリ
ル性ハロゲン化して製造することができる。

アシル化は酸受体の存在下において、炭素原子１〜８個
を有する直鎖状または分枝鎖状の飽和アルカンカルボン
酸から誘導されたアシル化剤、例えばアルカノイルハラ
イド並びに対称性アルカン酸の無水物を用いて行なうこ
とができる。

適当なアルカノイルハライドには、アセチルハライド、
プロピオニルハライド． ２−メチルプロピオニルつハ
ライド，トリメチルアセチルハライド，ヘキサノイルハ
ライド、ジメチルペンタノイルハライド，オクタノイル
ハライド等が含まれ；塩化アセチル、塩化ヘキサノイル
及び塩化オクタノイルが好ましく；塩化アセチル及び塩
化ヘキサノイルが最も好ましい。

適当な対称性アルカン酸無水物には，ギ酸無水物、酢酸
無水物、プロピオン酸無水物．２−メチルプロピオン酸
無水物、トリメチル酢酸無水物、ヘキサン酸無水物、ジ
メチルペンチノン酸無水物、力フリル酸（オクタン酸）
無水物等が含まれる；酢酸無水物、ヘキサノン酸無水物
及び力フリル酸無水物が好ましく；酢酸無水物及びヘキ
サン酸無水物が最も好ましい。適当な酸受体には、アル
カリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カ
リウム、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム及び
炭酸カリウム，アルカリ金属重炭酸塩例えば重炭酸ナト
リウム及び重炭酸カリウム並びに脂肪族及び複素環式の
双方の有機第三級アミン塩基例えばトリエチルアミン、
トリプロピルアミン，ピリジン、ピコリン、ルチジン．
コリシン．１，５−ジアザピシクロ（５，４，０）ウン
デク一５−エン等が含まれる。１α，２５−ジヒドロキ
シコレステロールのアシル化に対して好適な有機第三級
アミン塩基はトリエチルアミン及びピリジンである。

アシル化反応は１α，２５−ジヒドロキシコレステロー
ル１モル当り約３〜約１５０モル過剰のアシル化剤を用
いて、約２５℃ないし反応媒質の沸点の温度で適当に行
なわれる。酸受体として有機第三級アミン塩基を用いる
場合、溶媒として有機第三級アミンを用いることが有利
である。また．１α，２５−ジヒドロキシコレステロー
ルの３−ヒドロキシ基を、上記の酸受体の存在下におい
て上記のアシル化剤により．１α，２５一ジヒドロキシ
コレステロール１モル当り約１〜約７モル過剰のアシル
化剤を用いて、約−１０〜約４０℃の温度、好ましくは
室温で選択的にアシル化し、Ｒ１及びＲ２が水素であり
、そしてＲ３が上に定義した如きものである式のモノア
ンレートにすることができる。

１α，２５−ジヒドロキシコレステロールの３−モノア
ンレートを、１α，２５−ジヒドロキシコレステロール
のトリアンレートの製増に対して述べた方法によつて、
ＲｌＲ２及びＲ３が上に定義した如きものである式川の
トリアンレートに変える。

また１α，２５−ジヒドロキシコレステロールの１α一
及び３β−ヒドロキシ基は、溶媒系及び酸受体として第
三級複素環式アミン例えばピリジン、ピコリン，ルチジ
ン及びコリシン並びに触媒としてＮ，Ｎ−ジメチル−４
−アミノピリジンの存在下において．上記のアシル化剤
により．１α，２５−ジヒドロキシコレステロール１当
量につき約２〜１０モルのアシル化剤を用いて、ほぼ室
温ないし約４０℃の温度で、選択的にアシル化され、Ｒ
１及びＲ，が上に定義した如きものでありそしてＲ２は
水素である式の１α，３β−ジアンレートが生成する。

このジアシル化は好ましくは室温でアシル化剤約２．５
モルを用いて行なわれる。１α，２５−ジヒドロキシコ
レステロールのジアジレートを，１α，２５−ジヒドロ
キシコレステロールトリアンレートの製造に対して述べ
た方法により、Ｒ，，Ｒ２及びＲ３が上に定義した如き
ものである式のトリアンレートに変える。

式の化合物ば上記式の７α一及び７β−ハロ一異性体の
混合物にアリル的にハロゲン化される。

式Ｈの化合物ハロゲン化は、酸捕縛剤（Ａｃｉｄｓｃａ
ｖｅｎｇｅｒ）例えば重炭酸ナトリウム又は炭酸ナトリ
ウムの存在下において、反応媒質の沸点で、飽和脂肪族
炭化水素またはハロゲン化炭素、例えばヘキサンまたは
四塩化炭素に溶解した適当なハロゲン化剤、例えば１，
３−ジブロム５，５−ジメチルヒダントイン、Ｎ−クロ
ルコハク酸イミド、Ｎ−クロルアセトアミド．Ｎ−ブロ
ムコハク酸イミド．Ｎ−ブロムアセトアミド等を用いて
行ない、７α一及び７β−ハロコレステロール誘導体を
生成させ、このものは主成分の７α一異性体からβ一ハ
ロ一異性体を分解せずに次のデヒドロハロゲン化工程に
用いられる。

１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフエロールの製造
のための本方法の一態様には，式の化合物を上記式−１
及びＶのジエンの混合物にデヒドロハロゲン化すること
が含まれ、このジエン混合物は分離困難であり、ＤｅＬ
ｕｃａ等のＴｅｔｒａ−ＨｅｄｒＯｎＬｅｔｔｅｒｓ，
４ｌ４７（１９５０）及びＢａｒｔＯｎ等のＪ．Ｃ．Ｓ
．Ｃ卜Ｍ．ＣＯＯＯｎ，２Ｏ３（１９７４）に記載の方
法によれば，必要な純粋な５，７−ジエンを単離するた
めに，硝酸銀含浸したシリカゲル上でのクロマトグラフ
を必要とする。

かかるクロマトグラフ的分離は高価で適せず、可能なら
ば、有力な工業的方法にはさけるべきである。少量の望
ましくない式ｖの異性体からの所望の式−１の５，７−
ジエンの分離は、式Ｖの４，６−ジエンのアリル性３−
Ｒ１Ｏ基を選択的に除去して上記式の２，４，６−トリ
エンとし、次いで化合物−１及びのジエンートリエン混
合物の直接結晶或いは適当な吸着剤のカラムによつて混
合物を済過し次に結晶化することにより行ない得ること
を見出した。

済過する際の適当な吸着剤には、シリカゲル及び中性ま
たは塩基性アルミナが含まれる。ジエン混合物の分離に
対するこの新規な方法は上記のＢａｒｔＯｎ及びＤｅＬ
ｕｃａによつて述べられた従来の方法の欠点をもたない
６即ち本方法は迅速、安価、効果的，便利そして最も重
要なことは大規模な工業的製造に適していることである
。７α一及び７β−ハロコレステロール誘導体の粗製混
合物のデヒドロハロゲン化は、不活性有機溶媒中で、複
素芳香族及び脂肪族第三級アミンによつて行なわれる。

適当な複素芳香族第三級アミンはピリジン及びアルキル
化されたピリジン、例えばピコリン．ルチジン及びコリ
シンであり；適当な脂肪族第三級アミンはトリエチルア
ミン，トリプロピルアミン、１，５−ジアザビシクロ（
４．３．０）ノン−５−エン，１，４−ジアザビシクロ
（２．２．２）オクタン等であり；ｓ−コリシンが好ま
しい。またトリアルキルホスフアイトもデヒドロハロゲ
ン化工程に利用される。適当な不活性有機溶媒には、芳
香族及び脂肪族有機溶媒例えばベンゼン、トルエン，キ
シレン、デカリン等が含まれる。キシレンが好適な溶媒
である。この反応は約８０℃ないし反応媒質の還流温度
で容易に進行し、最も容易には溶媒系の還流温度で進行
する。次にかくして得られたそれぞれ式−１及びの化合
物の混合物を更に精製せずに６適当なエーテル溶媒例え
ばジオキサン．テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラ
ン．好ましくはジオキサンに溶媒し、強酸の存在下にお
いて約４０℃ないし反応媒質の沸点、好ましくは７０℃
に加熱し６Ｒ１及びＲ２が上に定義した如きものである
式の２，４，６−トリエン及び未変化の式−１の化合物
の混合物を生成させる。このものは粗製の反応生成物の
直接結晶によつて、或いは適当な有機溶媒系、例えばメ
タノール及びクロロホルム、好ましくはクロロホルム中
の１．２５％メタノールに溶解した粗製の反応生成物を
適当な吸着吸、例えばシリカゲルのカラムに通してＰ過
し次いで濃縮した溶離液を結晶させることにより、高収
率で容易に分離される。適当な強酸には硫酸並びに硫酸
から誘導されたもの、例えばメタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ヘキサンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
及びｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。

メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸が好適な
酸性デヒドロアシル化触媒である。ｐ−トルエンスルホ
ン酸が特に好適である。次の照射段階において光学的異
性体の分離を促進させるたゆに、式−１の純粋な化合物
、例えば１α，２５−ジアシルオキシーJメ[デヒドロコ
レステロール３−アンレートを、例えば１α，２５−ジ
アシルオキシーJメ[デヒドロコレステロールほぼ９０７
０及び１α−ヒドロキシ−２５−アシルオキシーJメ[デ
ヒドロコレステロールほぼ１０％を含有する３−ヒドロ
キシ及び１，３−ジヒドロキシ化合物の混合物に選択的
にケン化するが，このものはシリカゲルの如き適当な固
体吸着剤のカラムを通して、粗製の反応残渣及び適当な
有機溶媒系、例えばメタノール及びクロロホルム、好ま
しくはクロロホルム中の１．２５７０メタノールの溶液
を済過することにより容易に分離される。

式−１の化合物における３−アシル基の選択的ケン化は
，トリアンレートを適当な溶媒に溶解し、この溶液を約
−３０〜約１０℃に冷却し、アルカリ金属水酸化物例え
ば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム及び低級アル
カノール例えばメタノール、エタノール等の０．５Ｍ溶
液の当量を長時間にわたり滴下して行なわれる。所望の
式ａのコレステロール誘導体は有機溶媒で抽出して単離
し、カラム吸着クロマトグラフによつて精製されるが、
これらの方法は有機化学の分野においてはよく知られて
いる。選択的ケン化に対する適当な溶媒は無水エーテル
、即ちジオキサン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ
ピラン、モノグリム、ジグリム等；低級アルカノール例
えばメタノール、エタノール．２−プロパノール等；水
並びに低級アルカノール及び水の混合物である。

１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフエロールを製造
するに際して適当な不活性有機溶媒系に溶解した式ａの
純粋な化合物、例えば１α，２５−ジアシルオキシーJ
メ[デヒドロコレステロールを、不活性雰囲気下、例え
ば窒素、ヘリウム、アルゴン等の下で、ガラス製冷却フ
インガ一（Ｆｉｎｇｅｒ）を備えた水銀灯により，約−
４０℃〜約＋２５℃の範囲の温度で〔−５℃が好適の照
射温度である〕出発物質の約５０％転化をもたらすため
に必要な期間照射する。

適当な照射エネルギー源には高圧及び低圧氷銀灯，キセ
ノン一水銀灯並びにタリウム一水銀灯が含まれる。

高圧水銀灯が好ましい。４５０Ｗハノビア（ＨａｎＯｖ
ｉａ）高圧水銀灯が最も好適な照射エネルギー源である
。

ガラス製冷却フインガ一はバイコール（ＶｙｃＯｒ）も
しくはコーレツクス（ＣＯｒｅｘ）ガラスまたは石英か
らつくることができる。

照射に対する適当な不活性有機溶媒系には飽和脂肪族炭
化水素例えばペンタン、ヘキサン、イソオクタン等、並
びにエーテル溶媒例えばモノグリム、ジグリム、テトラ
ヒドロフラン、テトラヒドロピラン等の混合物が含まれ
る。

照射が完了した際、溶媒を蒸発によつて除去し、残渣を
固体吸着カラム及び不活性有機溶離剤を用いる高圧液体
クロマトグラフにより６式の純粋な化合物，例えば１α
，２５−ジアシルオキシプレコレカルシフエロール及び
式の純粋な未反応化合物に分離する。

この分離工程に対する適当な不活性有機溶媒剤には、炭
化水素例えばｎ−ヘキサン、イソオクタン，ベンゼン、
トルエン等、及びエステル例えば酢酸エチル、安息香酸
エチル等の混合物が含まれる。適当な固体吸着剤には６
ポラシル（ＰＯｒａｓｉｌ）．コラシノレ（ＣＯｒａｓ
ｉｌ入ビオシル（ＢｉＯｓｉｌ）、ゾルバツクス（ＺＯ
ｒｂａｘ′）．ゾルバツクスーシル（ＺＯｒｂａｘ−Ｓ
ｉｌ）、シル一Ｘ（Ｓｉｌ−Ｘ）等が含まれる。８フイ
ート×３／８インチのポラシルＡカラム及び溶離剤とし
てｎ−ヘキサン／酢酸エチルの混合物を用いるウオータ
ーズ・アイシエーツ・クロマトグラフ・モデル２０２（
ＷａｔｅｒｓＡａａＯｃｉａｔｅｓＣｈｒＯｍａｔＯｇ
ｒａｐｈＭＯｄｅｌ２Ｏ２）が好適な高圧液体クロマト
グラフ系である。

未反応の式ａの化合物を、式の純粋な化合物の追加量を
得るために照射工程に再循環させ、それによつて、上記
のＢａｒｔＯｎ及びＤｅＬｕｃａによつてすでに述べら
れた方法と比較して、本方法のこの決定的な段階及び全
体の工程を極めて効果的にしている。

１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフエロールの製造
において、化合物を、当分野においてはよく知られた方
法により、適当な低級アルカノール例えばメタノールま
たほ，エタノール等に溶解したアルカリ金属水酸化物例
えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムによつて上
記式の１α，２５−ジヒドロキシプレコレカルシフエロ
ールに加水分解する。

次に１α，２５−ジヒドロキシプ ！レコレカルシフエ
ロールを、当分野においてはよく知られた方法により、
アルゴン、窒素、ヘリウム等の如き不活性雰囲気下で６
不活性有機溶媒例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
、モノグリム、ジグリム等中の該プレビタミンを加熱し
て、 シ１α，２５−コレカルシフエロールに異性化す
る。本発明の好適な見地においては、上記式におけるＲ
ｌ，Ｒ２及びＲ３部分は上に定義した如きアルカノイル
、殊にアセチルであり．Ｒ′１，Ｒ？及びＲくは水素ま
たは上に定義した如きアルカノイル，冫殊にアセチルで
ある。以下の実施例は本発明を単に説明するものであり
、決して本発明を限定するものとして解釈すべきでない
。

実施例 １ Ａ出発原料の製造 ａ） １α，２５−ジアセトキシコレステロール−３−
アセテート（，Ｒｌ，Ｒ２及びＲ３がアセチルである）
１α，２５−ジヒドロキシコレステロール ５（１）（
９．４０乙２２．５ミリモル）、酢酸無水物（５０ミリ
モル）及び無水ピリジン（７２ｍ１）の溶液を攪拌しな
がら１７時間１００℃に加熱した。

この反応混合物を室温に放冷し、酢酸エチル（５００ｍ
１）で希釈した。この溶 ク液を水（２×１００ｍ０，
６Ｎ塩酸（１００ｍ１），ＩＮ塩酸（３×５０ｍ１，）
，水（１００ｍ１），１０７０重炭酸ナトリウム溶液（
５×１００ｍ１）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００
ｍ１）で洗浄した。

次に各水相を酢酸エチル（１００ｍ０で抽出した。合液
した有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し６淵過
し、減圧下で濃縮し、粗製の反応生成物１３．２９を得
た。この粗製の生成物をカラム（２インチ×２０インチ
、シリカゲル：５００９）に吸着させ，このカラムを９
：１ベンゼン／酢酸エチルで溶離し（フラクシヨン４０
ｍ０、油として９６７０の収率で１α，２５−ジアセト
キシコレステロール−３−アセテートを得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．５０（Ｍ，ｌＨ，−〔ＣＨ
−），５．１７−４．５３（Ｍ，２Ｈ，２×−ＣＨＯＡ
ｃ），２．０３，２．００，１．９４（３ｓ，９Ｈ，３
×ＣＨ３ＣＯ２−），１．４０（Ｓ，６Ｈ，−ＣＨ（Ｃ
Ｈ３）２，１，０７（Ｓ，３Ｈ，Ｃ−１９），０，７２
（Ｄ，３Ｈ，Ｊ＝Ｈｚ，一ＣＨＣＨ３），０，６７（Ｓ
，３Ｈ，Ｃ−１８）。

）） １α，２５−ジヒドロキシコレステロール−３−
アセテート（，Ｒ１及びＲ２が水素であり、Ｒ３がアセ
チルである）無水ピリジン（０．８ｍ１）中の１α，２
５−ジヒドロキシコレステロール（１，０．１５９，０
．３６ミリモル）の溶液に、室温で撹拌しながら酢酸無
水物（０．２ｍ１）を加えた。

室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水（２０ｍｅ）
に注ぎ込み、クロロホルム（５×２０ｍ１）で抽出した
。合液した有機抽出液を２Ｎ硫酸（２５ｍ１），１０７
０重炭酸ナトリウメ溶液（２５ｍ１）及び水（２５ｍ１
）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。

乾燥剤を沢別し、淵液を減圧下で濃縮し、残つた生成物
０．１６１９を得た。

この粗製の生成物をシリカゲル６０（１６９）のカラム
によりクロマトグラフにかけ、カラムを１：２酢酸エチ
ル／ジクロルメタンで溶離し、泡状物としてモノアセテ
ート０．９８９（５９７０）を得た。〔α〕２Ｌ゛−３
．９．９（ＣＨＣｌ３，ｃｌ．ＯＯＯ）；ＩＲ（ＣＨＣ
ｌ３）３６２０戴−１（−０Ｈ），３４９０（−０Ｈ）
，１７３５（−０Ａｃ）；ＮＭＲ（ＣＤＣＺ３）δ５．
５９（Ｍ，ｌＨ，一Ｃ二ＣＨ−），５．００（Ｍ，ｌＨ
，−ＣＨＯ．Ａｃ）．３．８０（Ｍ，ｌＨ，−ＣＨＯＨ
），１，９７（Ｓ，３Ｈ，−０Ｃ０ＣＨ３），１．１７
〔Ｓ，６Ｈ，ＣＯＨ（ＣＨ３）２〕，１．００（Ｓ，３
Ｈ，Ｃ一１９），０．９０（Ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ
−２１），０．６６（Ｓ，３Ｈ，Ｃ−１８）。ｃ） １
α−アセトキシ−２５−ヒドロキシコレステロール−３
−アセテート（，Ｒ１及びＲ２がアセチルであり．Ｒ３
が水素である）１α，２５−ジヒドロキシコレステロー
ル（１，１．０４９，２．５ミリモル）及び無水ピリジ
ン（８ｍのの溶液に、室温で攪拌しながら酢酸無水物（
０．５６１１，５．５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチル
−４−アミノ−ピリジン（０．０５０９，０．４ミリモ
ル）を加えた。

この反応混合物を室温で５時間攪拌し、酢酸エチル（５
０ｍので希釈した。生じた溶液を１Ｎ塩酸（５×２０ｍ
１），１０７０重炭酸ナトリウム溶液（２Ｘ２０ｍ１）
、水（５０ｍ１）及び飽和塩化ナトリウム溶液（５０７
ｎ１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして淵過した。Ｆ液を減圧下で濃縮し、ゴムと
してジアセテート１，２０９（９６７０）を得た。ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ５．５（Ｍ，ｌＨ，−Ｃ−ＣＨ−）
，５．２−４．６（幅広い， ２Ｈ，２×−ＣＨＯＡｅ
），２，０２及び２，２（２ｓ，６Ｈ，２×−０Ｃ０Ｃ
Ｈ３），１。

２０〔Ｓ，６Ｈ，ＣＯＨ（ＣＨ３）２〕，１．０９（Ｓ
，３Ｈ，Ｃ−１９），０，９２（Ｄ，３Ｈ，、Ｉ＝５Ｈ
ｚ），０．６７（Ｓ，３Ｈ，Ｃ−１８）。

ｄ） ７ξ−ブロム−１α，２５−ジアセトキシコレス
テロール−３−アセテート（，Ｒｌ，Ｒ２及びＲ３がア
セチルであり、そしてＸが臭素である）１α，２５−ジ
アセトキシコレステロール−３−アセテート（１１．７
５９，２１．６ミリモル）、乾いたヘキサン（２２５ｍ
０．固体重炭酸ナトリウム（１２．０ｆ１）及び１，３
−ジブロム−５，５−ジメチルヒダントイン（３．５１
，１２．３ミリモル）の溶液を２０分間沸騰させた。

この反応混合物を室温に放冷し、沈殿物を済紙−Ｅに捕
集した。ｆ＄液を減圧下で蒸発させ、７ξ−ブロム−１
α，２５一ジアセトキシコレステロール一３−アセテー
ト１３．５９を得た。Ｂ生成物の製造 １α，２５−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステロー
ル一３−アセテート（，Ｒｌ，Ｒ２及びＲ３がアセチル
である）乾いたキシレン（７５ＶＬ０中の７ξ−プロム
ー１α，２５−ジアセトキシコレステロール−３−アセ
テート（１３．５９）の溶液をｓ−コリシン（５．５′
）及び乾いたキシレン（１２５ｗＬ１）の溶液に室温で
５分間にわたつて滴下した。

この反応混合物を窒素雰囲気下で９０分間、還流下に加
熱した。この期間の終了時に、反応混合物を室温に放冷
し、ベンゼン（５００ｍ１）で希釈した。生じた溶液を
１Ｎ塩酸（３Ｘ５０ｍ０，水（１００ｍの．１０％重炭
酸ナトリウム溶液（１００ｍ１）及び水（１００７１１
１）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そしてろ過した。済液を減圧下で蒸発させ、１α，
２５−ジアセトキシーJメ[デヒドロコレステロール一３
−アセテート及び１α，２５−ジアセトキシ−４，６−
コレスタジエン一３−アセテートの混合物１３．２９を
得た。このジエンの混合物をジオキサン（ナトリウムか
ら蒸留）２５０ｍ１に溶解し．ｐ−トルエンスルホン酸
１．３９を加，えた。この反応混合物を窒素雰囲気下で
０．５時間７０℃に加熱し、この期間の終了時に室温に
放冷した。１α，２５−ジアセトキシーJメ[デヒドロコ
レステロール一３−アセテート及び１α，２５−ジアセ
トキシーコレスタ一２，４，６−トリエンを含む反応混
合物を水（８００ｍ１）で希釈し、酢酸エチル（３×３
００ｍ１）で抽出した。

各存機抽出液を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍ
１）及び飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍ１）で洗浄
した。合液した有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、乾燥剤を済紙上に捕集した。済液を減圧下で蒸発
させ、粗製の反応生成物１２．３９を得た。この粗製の
生成物をタルク（Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０（１ｋ９
）の− ３カラム（２−インチＸ２４インチ）
に入れ、５０７０酢酸エチルーベンゼン（６．３１）で
溶離し、ゴムとして純１α，２５−ジアセトキシーJメ
[デヒドロコレステロール一３−アセテイト７．８９（
１α，２５−ジヒドロキシコレステロール（こ基ずく収
率６３．８％）を得た。

〔α〕。

−３４．２４３（ＣＯ，３７９７，ＣＨＣＺ３）；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ５．６６（Ｍ，ＩＨ，−Ｃ：ＣＨ）
、５．３８（Ｍ，ＩＨ，−Ｃ＝ＣＨ−）、４．９８（Ｍ
，２Ｈ，−ＣＨ−０Ａｃ）、２．０６，２．０１，１．
９４（Ｓ，３×３Ｈ，−Ｃ−ＣＨ３），１．４０Ｃｓ，
６Ｈ，−ＣＯＡｃ（ＣＨ３）２〕，１．０（ Ｓ，３Ｈ
，Ｃ−１９），０．９２（ Ｄ，Ｊ＝ ６Ｈｚ，−ＣＨ
ＣＨ３），０．６１（ Ｓ，３Ｈ，Ｃ−１８）；Ｉｒ（
ＣＨＣｌ３）１７２５ｃｍ−１（幅広い−０ＣＨ３）；
Ｕｖ（ＥｔＯＨ）λ ２６２１！ Ｍａｘｎｍ（Ｓ，７
ＯＯＯ），２７２（９７８０），２８２（１０，５００
）、２９３（ ６．３５０）；質量スペクトル、分子イ
オンＲｎ／Ｅ５４２。

実施例 ２１α，２５−ジアセトキシーJメ[デヒドロコ
レステロール（，Ｒ１及びＲ２がアセチルであり、そし
てＲ３が水素である）１α，２５−ジアセトキシーJメ
[デヒドロコレステロール一３−アセテート（ ７．８
１，１４．４ミリモル）及び無水テトラヒドロフラン（
１００ゴ）の−１５℃に冷却した溶液をメタノール（１
２ゴ）中の水酸化カリウムの０．５７４Ｍ溶液に５時間
にわたり滴下した。

この反応混合物を水（４００ｍ１）に注ぎ込み、酢酸エ
チル（４×２００ｍ１）で抽出した。合液した有機抽出
液を飽和塩化ナトリウム溶液（４００ゴ）で洗浄し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ
、粗製の生成物７．２１を得た。この粗製の生成物をシ
リカゲル６０（７５０ｇ）のカラムに入れ、このカラム
を１．２５％メタノール−クロロホルム（２８５０ｍ０
で溶離し、ジアセテート６．０１が得られ、このものを
ヘキサン−エーテルから再結晶した際、融点１３３．５
〜１３５℃の純ジアセテート（ ４．６７１，６５％）
を得た。〔α〕Ｄ−４０゜（ ＣＯ．７ｌ７，ＣＨＣｌ
３）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．６６又は５．３７（
多重線、２Ｈ，− ＣＨ＝ＣＨ−），４．９５（Ｍ，Ｉ
Ｈ，−ＣＨＯＡｃ），３．９０（Ｍ，ＩＨ，ＨＯ−ＣＨ
−）２．０２（ Ｓ，３Ｈ，−０Ｃ０ＣＨ３），１．９
２（ Ｓ，３Ｈ，一０Ｃ０ＣＨ３）、１．３８〔Ｓ，６
Ｈ，−ＣＨ（ＣＨ３）２〕，０．９７（Ｓ，３Ｈ，Ｃ−
１９），０．９１（Ｄ，３Ｈ，−ＣＨＣＨ３，Ｊ＝ ６
Ｈｚ）、０．５９（ Ｓ，３Ｈ，Ｃ一１８）；ｉγ（Ｃ
ＨＣｌ３）３５８０（０Ｈ），１７２５（肩）及び１７
２０儂−１（→ＣＣＨ３）；Ｕｖ（ＥｔＯＨ）λＭａｘ
２６９ｎｍ（ε１０，８００），２７９（１１，７６０
），２９１（７０００）；質量スペクトル：分子イオン
ｍ／Ｅ５４２。

９５ ：５クロロホルム−メタノール（１５００ゴ）で更に溶
離して、１α−ヒドロキシ−２５ーアセトキシーJメ[デ
ヒドロコレステロール１．０６Ｉ（１５％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５．７（Ｍ，ＩＨ，＝ ＣＨ−
），５．３３（ Ｍ，ＩＨ，＝ＣＨ− ）、４．３５−
３．６（幅広い、２Ｈ，２×− ＣＨＯＨ）、１．９
４（ Ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯＯ−），１．４２〔Ｓ，６
Ｈ，−ＣＯＨ（ＣＨ３）２〕。

参考例（実施例２の生成物の利用） ａ）１α，２５−ジアセトキシプレコレカルシフエロー
ル（，Ｒ１及びＲ２がアセチルである）３β−ヒドロキ
シ−１α，２５−ジアセトキシ− ５，７−コレスタジ
エン（０．５００１，１．００ミリモル），ｎ−ヘキサ
ン（８０ゴ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍ１）の溶
液を、バイコール−ガラス冷却フインガ一で冷却した４
５０ＷＨａｎ０ｖｉａ高圧水銀灯を用いて、アルゴン下
にて−５℃で１３分間照射した。

溶媒を減圧下にて２５℃で蒸発除去し、残渣をＷａｔｅ
ｒｓＡｓｓＯｃｉａｔｅｓ液体クロマトグラフ２０２型
により、８インチ×３／８インチのポラシルＡカラム及
び溶離剤としてｎ−ヘキサン／酢酸エチルの３：１：２
混合物を用いて精製し、未反応出発物質、３β−ヒドロ
キシ−１α，２５−ジアセトキシ− ５，７−コレスタ
ジエン０．１２１θ及び粘性油として純１α，２５−ジ
アセトキシプレコレカルシフエロール０．０９６１（
２５．５，転化率）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ５
．８７（Ｂｓ，ＩＨ，−Ｃ−ＣＨ），５．４６（Ｍ，２
Ｈ，−ＨＣ二ＣＨ−）， ２．０６，１．９６（ ３，
２×３Ｈ，−Ｃ−ＣＨ３）， １．６３（Ｂｓ，３Ｈ，
ＣＨ３→９），１．４３〔Ｓ，６Ｈ，一ＣＯＡｃ（ＣＨ
３）２〕，０．９７（ Ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ，− Ｃ
Ｈ− ＣＨ３），０．７０（Ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１８）
。

ｂ）１α，２５−ジヒドロキシプレコレカルシフエロー
ル（）１α，２５−ジアセトキシプレコレカルシフエロ
ール（０．７１２９，１．４２ミリモル）．水酸化カリ
ウム（２，０９，３５．６ミリモル）及びメタノール（
４０ｍ１）の溶液をアルゴン下にて室温で３０時間撹拌
した。

この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水（５０ｍ
１）を加え、この混合物を塩化メチレン（３×１００ｍ
０で抽出した。合液した有機抽出液を飽和塩化ナトリウ
ム溶液（３×５０ｍので洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し．Ｆｉ過し、減圧下で蒸発させ、濃い油として
１α，２５−ジヒドロキシプレコレカルシフエロール０
．６１９９を得た。ｃ）１α，２５−ジヒドロキシコレ
カルシフエロール（）１α，２５−ジヒドロキシプレコ
レカルシフエロール〔ジオキサン（３０ｍ０中の０．６
１９９〕の溶液をアルゴン雰囲気下にて３０分間還流下
に加熱した。

この反応混合物を減圧下で濃諸し、残渣をＷａｔｅｒｓ
ＡｓｓＯｃｉａｔｅｓ液体クロマトグラフ２０２型によ
り、８インチＸ３／８インチのポラシルＡカラム及び溶
離剤として酢酸エチル／ｎ−ヘキサンの５：１混合物を
用いて精製し、純１α，２５−ジヒドロキシコレカルシ
フエロール０．４７４９（１α，２５−ジアセトキシプ
レコレカルシフエロールに基ぜき８０７０収率）を得た
。ギ酸メチルから再結晶し、融点１１３〜１１４℃の無
色結晶として１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロール０．３４０９を得た。〔α〕。

＋４７．９（ＣＯ．５，Ｃ２Ｈ５ＯＦＯＯ元素分析；Ｃ
２７Ｈｉ４Ｏ３（分子量４１６．６５）に対する計算値
；Ｃ，７７．８４；Ｈ，ｌＯ．６５実測値；Ｃ，７７．
８Ｏ；Ｈ，ｌＯ．７２。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 IV−１ 〔式中、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′及びＲ＿３′は水素または
   炭素原子２〜８個を有するアルカノイルであり、ただし
   Ｒ＿１′、Ｒ＿２′及びＲ＿３′は各々同時に水素また
   はアセチルではないものとする〕の化合物。 ２ １α，２５−ジアセトキシ−７−デヒドロコレステ
   ロールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １α−ヒドロキシ−２５−アセトキシ−７−デヒド
   ロコレステロールである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は炭素原子２〜８個
   を有するアルカノイルである〕の化合物を、低級アルカ
   ノール中にて、約−３０°〜約１０℃の範囲の温度で、
   アルカリ金属水酸化物で処理することを特徴とする式I
   Vａ 〔式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は上記の意味を有する〕の化
   合物の製造方法。 ５ アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウムである特許
   請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 低級アルカノールがメタノールである特許請求の範
   囲第４項記載の方法。 ７ 温度が−１５℃である特許請求の範囲第４項記載の
   方法。 ８ Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３がアセチルである特許請
   求の範囲第４項記載の方法。 ９（ａ）式▲数式、化学式、表等があります▼III〔式
   中、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′及びＲ＿３′は水素または炭素
   原子２〜８個を有するアルカノイルであり、そしてＸは
   臭素または塩素である〕の化合物を、不活性有機溶媒中
   にて、有機塩基で処理して式IV−１▲数式、化学式、表
   等があります▼IV−１〔式中、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′及び
   Ｒ＿３′は上記の意味を有する〕のステロイド様シエン
   及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中、Ｒ＿１′、Ｒ＿２′及びＲ＿３′は上記の意味
   を有する〕の化合物の混合物を生成させ、 （ｂ）該混合物を第二の不活性有機溶媒中にて有機塩基
   で処理して式IV−１のステロイド様ジエン及び式▲数式
   、化学式、表等があります▼VI 〔式中、Ｒ＿１′及びＲ＿２′は上記の意味を有する〕
   の化合物の第二の混合物を生成させ、そして（ｃ）該混
   合物を分離して純粋なステロイド様ジエンIV−１を得る
   、ことを特徴とする上記式IV−１のステロイド様ジエン
   の製造方法。 １０ 有機塩基がヘテロ芳香族塩基である特許請求の範
   囲第９項記載の方法。 １１ ヘテロ芳香族塩基がアルキルピリジンである特許
   請求の範囲第９項記載の方法。 １２ アルキルピリジンがｓ−コリジンである特許請求
   の範囲第１１項記載の方法。 １３ 不活性有機溶媒が芳香族溶媒である特許請求の範
   囲第９項記載の方法。 １４ 芳香族溶媒がキシレンである特許請求の範囲第１
   ３項記載の方法。 １５ Ｒ＿１′、Ｒ＿２′及びＲ＿３′によつて表わさ
   れうるアルカノイルがアセチルであり、そしてＸが臭素
   である特許請求の範囲第９項記載の方法。