JPH02180822A

JPH02180822A - 医薬

Info

Publication number: JPH02180822A
Application number: JP1226379A
Authority: JP
Inventors: Ian H Coates; イアン、ハロルド、コーツ; Alexander W Oxford; アレクサンダー、ウィリアム、オックスフォード; Peter C North; ピーター、チャールズ、ノース; Michael B Tyers; マイクル、ブライアン、タイアース
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1988-09-01
Filing date: 1989-08-31
Publication date: 1990-07-13
Also published as: ZA896674B; CA1330535C; AU4096889A; GB8820653D0; IL91481A0; DK432889D0; PH26728A; KR900004341A; PH26985A; EP0357414A2; DK432889A; EP0357414A3; AU627770B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、ヘテロ環化合物群の他の医学的用途及びそれ
らを含有した医薬組成物に関する。特に本発明は、うつ
病治療に関するあるラクタム誘導体の用途に関する。

５−　ＨＴ　３レセプターにおける５−ＨＴの拮抗剤で
ある化合物は、例えば公開欧州特許出願第２７６５５９
号及び第２７８１７３号明細書並びに西独特許公開第３
７４０３５２号明細書においてうつ病治療用として以前
記載されていた。

本発明は、５−１１Ｔ３レセプターにおける５−ＨＴの
拮抗剤である下記−放伐（Ｉ）で定義される特定の化合
物群のこの面についての用途に関する：＾ｌ上記式中、Ｉｌｌは下記式のイミダゾリル基を表す二Ｒ
１は水素原子又はＣアルキル、Ｃア１−８　　　　　　　　　　３−Ｇルケニル、Ｃアルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ
シクロアルキルＣｌ−４アルキル、フ３−フェニル、フェニルＣ１−３アルキル、フェニルメトキシ
メチル、フェノキシエチル、フェノキシメチル、−Ｃｏ
　　Ｒ５・Ｃ０Ｒ５ −ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくは一３ｏ　　Ｒ５から選択され
る基を表す（Ｒ５及びＲ６は同一でも又は異なっていて
もよく、各々水素原子、Ｃｌ−８アルキルもしくはＣ３
−７シクロアルキル基、又はフェニルもしくはフェニル
Ｃ１−４アルキル基を表し、その場合にフェニル基は場
合により１以上のＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキ
シもしくはヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されて
いるが、但しＲ５はＲ１が基−ＣＯＲ５又は−８０２Ｒ
５を表す場合には水素原子を表さない）；Ｒ、Ｒ及びＲ４で表される基の１つは水素原子又はＣア
ルキル’　、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−１３フル
ケニル、フェニルもしくはフェニルＣｌ−８アルキル基
であって、他の２つの基の各々は同一でも又は異なって
いてもよく、水素原子又はＣｔ−ｃアルキル基を表す；
及びｎは２又は３を表す。

一般式（Ｉ）の化合物の適切な生理学上許容される塩と
しては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキ
ル−もしくはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンス
ルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩
、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル
酸塩及びマレイン酸塩のような有機又は無機酸から形成
される酸付加塩がある。溶媒和物としては、例えば水和
物がある。

一般式（Ｉ）で定義される化合物は、本出願の優先日に
おいて未公開である公開欧州特許出願第３０６３２３号
の主題である。

式（Ｉ）の化合物は、−次求心性神経の末端に位置する
タイプの“ニューロン性“５−ＨＴレセプターにおける
５−ヒドロキシドリブクミン（５−ＨＴ）の有効かつ選
択的な拮抗剤である。このタイプのレセプターは、現在
５−ＨＴ３レセプターと呼ばれており、中枢神経系中に
も存在する。

５−ＨＴは中枢神経系内のニューロン経路中に広く存在
しており、これら５−ＨＴ含有経路の障害は気分、精神
活性、食欲及び記憶のような挙動様式を変化させること
が知られている。

５−ＨＴ３レセプターにおいて本発明用の化合物による
５　−ＨＴのを効かつ選択的な拮抗作用は、ラット内奥
皮質ホモジネート中において３−（５−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル）−１〔１−（メチル−ｔ３）
−１Ｈ−インドール−３−イル〕　−１−プロパノン結
合性を阻害しうるそれらの能力〔Ｇ、キルパトリックら
、ネーチャ＋＋、１９８７年、第３３０巻、第７４６頁
（Ｇ、ＫＩＩｐａｔｒｊｅｋ　ｃＬ　ａｌ、、ＮａＬｕ
ｒｅ、１９８７，３３０．７４（ｉ）で記載された一般
的方法による〕及び／又はラット摘出迷走神経の５−Ｈ
Ｔ誘導脱分極を阻害しつるそれらの能力によって証明さ
れた。

式（Ｉ）の化合物のようｔな５−　ＨＴ　３レセプター
における５−ＨＴの拮抗剤である化合物は、不安、精神
分裂症のような精神障害又は悪心及び嘔吐のあるヒト又
は動物の治療に際して有用である。

本化合物は、胃内容停滞；消化不良、消化性潰瘍、逆流
性食道炎、鼓腸及び過敏性腸症１で生じるような胃腸機
能不全症状エバ頭痛；及び届みの治療に際しても有用で
ある。

我々は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの生理学上許容
される塩及び溶媒和物がうつ病の治療に際して用いられ
ることをここに発見したのであった。

したがって、本発明はうつ病のヒト又は動物の治療方法
を提供し、その方法ではヒト又は動物に式（Ｉ）の化合
物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物の有
効量を投与する。ヒトの治療が特に重要である。

本明細書において治療に言及するときは、症状の予防的
処置及び急性的軽減も含む。

−放伐（Ｉ）の化合物のすべての光学異性体、そのラセ
ミ混合物を含めたそれらの混合物及び式（Ｉ）の化合物
のすべての幾何異性体の使用が、本発明に包含される。

本発明で用いられる式（Ｉ）の化合物の具体的な群は、
Ｒが水素原子又はＣ１−０アルキル、Ｃアルケニル、Ｃ
アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃシクロアルキ
ルＣ１−４アルキル、フェニルもしくはフェニルＣｌ−
３アルキルから選択される基を表す場合である（ｎ及び
１ｍは式（Ｉ）の場合と同義である）。

本発明で用いられる式（Ｉ）の化合物の好ましい７７１
は、Ｒが水素原子又はＣｌ−４アルキル、Ｃ３−４アル
ケニル、Ｃ３−４アルキニル、Ｃ５−６シクロアルキル
、Ｃ５−６シクロアルキルメチル、フェニルＣｌ−２ア
ルキル、フェニルメトキシメチル、素原子を表し、Ｒ及
びＲ４が各々水素原ｒ又はＣ１−３アルキル基を表す場
合である。

本発明で用いられる式（Ｉ）の化合物の特に好ましい群
は、Ｒ１がメチル、ｎ−プロピル、プロプ−２−イニル
、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、ベンジル又
はＮ、　Ｎ−ジメチルカルボキサミド基を表し、Ｒ及び
Ｒ３が各々水素１＋’、ｉ子を表し、Ｒ４がメチル基を
表す場合である。

上記の好ましい及び特に好ましい化合物１ｊＴの中で特
に重要な化合物群は、ｎが２を表す場合である。

本発明で用いられる好ましい化合物は：■２，３，４．
５−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル）−２−〔（
５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕
　−１Ｈ−ピリド〔４゜３−ｂ〕インドール−１−オン
：０５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル
）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ）インドール−
１−オン：Ｏ２，３，４，５−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチルクー５−５−
プロピル−１Ｈ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ）インドー
ル−１−オン：＠５−　（シクロペンチルメチル）　　−２，３，４゜
５−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−４−イル）メチル〕　−１Ｈ−１Ｈ−ピリド〔
４，３−ｂ）インドール−１−オン：＠３．４．　５．
　６−チトラヒドｏ−６−メチル−２−Ｃ（５−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕　−アゼピ
ノ（４，３−ｂ）インドール−１（２Ｈ）−オンニ０２．３．４．５−テトラヒドロ−Ｎ、Ｎ−ジメチル−
２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
メチル〕　−１−オキソ−５Ｈ−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ）インドール−５−カルボキサミド：［Ｆ］２．３．４．　５−テトラヒドロ−２−〔（５−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−５
−（２−プロピニル）−１Ｈ−ピリド〔４゜３−ｂ〕イ
ンドール−１−オン：並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物であ
る。

本発明で用いられる特に・好ましい化合物は２゜３．４
．５−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−１Ｈ−１
Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン並びに
その生理学上許容される塩及び溶媒和物である。この化
合物の好ましい塩は塩酸塩及びマレイン酸塩であるが、
その中では塩酸塩が特に好ましい。

他の一面において、本発明はうつ病の治療のためにヒト
又は動物医学、特にヒト医学で用いられる式（Ｉ）の化
合物又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物（
例えば、水和物）の有効量を含んだ医薬組成物を提供す
る。

他のもう一面において、本発明はうつ病治療用の医薬の
製造のための式（Ｉ）の化合物又はその生理学上許容さ
れる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。

本発明で用いられる医薬組成物は、１以上の生理学上許
容される担体又は賦形剤を用いて常法に従い処方される
。

式（Ｉ）の化合物並びにそれらの生理学上許容される塩
及び溶媒和物は、経口、経口腔、非経口、経直腸もしく
は経皮投与用に、又は吸入もしくは通気（口又は鼻のい
ずれかを介する）による投与に適した形で処方される。

経口投与が好ましい。

経口投与の場合、医薬組成物は、結合剤（例えば、前ゼ
ラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例え
ば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カル
シウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム
、タルク又はシリカ）：崩壊剤（例えば、ポテトデンプ
ン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；又は湿潤剤
（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許
容される賦形剤と共に七′；用的手段により製造される
、例えば錠剤又はカプセルの形をとることができる。錠
剤は、当業界で周知の方法によりコーティングしてもよ
い。経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップもしく
は懸濁液の形をとってもよいし、又はそれらは使用前に
水もしくは他の適切なビヒクルで調質される乾燥製品と
して供与してもよい。このような液体製剤は、懸濁化剤
（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又
は水素添加食用脂）：乳化剤（例えば、レシチン又はア
ラビアゴム）；非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油
、油性エステル、エチルアルコール又は分別化植物油）
；及び保存剤（例えば、ｐ−ヒドロ午シ安息谷酸メチル
もしくはプロピル又はソルビン酸）のような薬学上許容
される添加剤と共に慣用的手段により製造される。本製
剤は、適切であれば緩衝塩、香味剤、若色剤及び「味剤
を含有していてもよい。

経口投与用製剤は、活性化合物を制御的に放出しつるよ
うに適切に処方することもできる。

紅口腔投与の場合には、本組成物は常法に従い処方され
る錠剤又はロゼンジの形をとることができる。

式（Ｉ）の化合物は、注射、例えばポーラス注射又は持
続的注入による非経口投与用に処方することができる。

注射用処方剤は、保存剤を添加して、例えばアンプル又
はマルチ用量容器中の単位投薬形として供与される。本
組成物は油性又は水性ビヒクル中において懸濁液、溶液
又は乳濁液のような形をとることができ、懸濁化剤、安
定剤及び／又は分散剤のような処方剤を含有していても
よい。一方、活性成分は使用前に例えば無菌無発熱物質
水のような適切なビヒクルで調製される粉末形であって
もよい。

式（Ｉ）の化合物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリ
ド類のような慣用的生薬基剤を含有した生薬又は滞留性
浣腸剤のような経直腸組成物としても処方される。

前記処方剤に加えて、本組成物はデボ（ｄｃｐｏＬ）製
剤として処方してもよい。このような長時間作用型処方
剤は、埋込み（例えば、皮下、経皮又は筋肉内）又は筋
肉内注射により投与される。例えば、式（Ｉ）の化合物
は、適切なポリマー性もしくは疎水性物質（例えば、許
容される油中のエマルシヨンとして）又はイオン交換樹
脂と共に、あるいは例えば難溶性塩のような難溶性誘導
体として処方される。

ヒト（体重約７０ｋｇ）に投与する場合に本発明で用い
られる式（Ｉ）の化合物について提案される用量は、遊
離塩基重量として表した場合に、活性成分０．００１〜
１００ｍｇ１例えば０．０１〜５０　ｍｇ／　７１１位
用量である。単位用量当たりの好ましい活性成分用量は
、０．００１〜１０ｍｇである。

ｉｌ１位用量は例えば１日に１〜４回投与される。用量
は投与経路に依存する。患者の年齢及び体重並びに治療
すべき症状の程度に応じて投与量にルーチン的修正を加
えることが必要なことは明らかであろう。

一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学上許容される塩も
しくは溶媒和物は、公開欧州特許出願第３０６３２３号
明細書で記載された方法により製造される。

下記例では、式ＣＩ）に含まれる２、　　３．４゜５−
テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−メチル−１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）メチル〕−１Ｈ−１Ｈ−ピ
リド〔４，３−ｂ）インドール−１−オン及びその塩酸
塩の製法について示している。

温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は
シリカ上で実施された。有機抽出液は、指摘箇所におい
て硫酸マグネシウム又は硫酸ナトリウムで乾燥された。

例１乾燥ジメトキシエタン（５０ｍｌ）　４＋２．　３．４
゜５−テトラヒドロ−５−メチル−１Ｈ−ピリド〔４，
３−ｂ〕インドール−１−オン（４００＋＋＋ｇ）の懸
濁液を水素化ナトリウム（６０％油中分散物；１００ｍ
ｇ）で処理し、混合物を窒素下６０＠で６時間攪拌した
。４−　（クロロメチル）−５−メチル−１−（トリフ
ェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾール（４７４＋ｎｇ）
を加え、反応混合物を窒素下６０’で一夜攪拌した。次
いで２Ｎ塩酸（Ｉ０ｍｌ）及び水（Ｉ０ｍｌ）を加え、
混合物を６時間加熱還流した。冷却後、混合物をｔ２Ｎ
水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、得られた混合物を
酢酸エチル（２Ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた乾燥
有機抽出液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆ
ＣＣ）用シリカ上で濃縮し、ＦＣＣによりジクロロメタ
ン：エタノール：Ｏ，ＳＳアンモニア（Ｉ５０：８：１
）で溶離させて精製し、固体物として標題化合物（３５
２ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（ジクロロメタン：エタノール
：０．８８アンモニア１００：８：１）　ＲｆＯ，２８ ’１１川（ＤＭＳＯ−ｄｏ）　：δ２．２（３１１，ｓ
）、３．０４（２１１，ｔ）。

３．６２　（２ｔｌ、　Ｌ）　、　３．７２　（３１１
，ｓ）　、　４．５３　（２１１，ｓ）　、　７．１−
７．２８（２１１，ｌ１１）　、　７．４３（ＩＩｌ、
　ｓ）　、　７．４７−７．５５　（ＩＩｌ、ｄｄ）　
、　７．９４−８．０３（ＩＩＩ、ｄｄ）　。

例２２、　３．４．　５−テトラヒドロ−５−メチル−２−
〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチ
ル〕−１Ｈ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ）インドール−
１−オン（Ｉ，００ｇ）をエタノール（４０ｍｌ）に懸
濁し、濃塩酸（Ｉ，００＋＋＋１）を加えた。混合物を
４０°に加温し、活性炭（０，２５ｇ）を加えた。得ら
れた懸濁液を５分間攪拌かつ加温し、しかる後濾過した
。濾液を真空下で約２０ｍ１まで蒸発させ、２０″に冷
却させた。エーテル（４０ｍｌ）を攪拌下で５分間かけ
て加え、混合物を４°で一夜貯蔵した。得られた沈澱物
を濾取し、エーテル（２Ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、真空上
室温で２時間しかる後７０°で７時間乾燥し、標題化合
物（０，９５ｇ）を得た：ｍｐ２８８−２９１’ 分析実測値：　Ｃ［ｉｌ、４：Ｈ５，８，Ｎ　１６．７
．ＣＩ　１０．７Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４０・ＨＣＩとしての
計算Ｍｉ：ＣＧ１．７；Ｈ５゜８．Ｎ　Ｉ［ｉ、９；Ｃ
１１０，７％下記例は、活性成分として２．　３．４．
　５−テトラヒドロ−５−メチル−２−〔（５−メチル
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル〕−１Ｈ−ピ
リドＣ４，３−ｂ）インドール−１−オン（化合物Ａ）
をその遊離塩基又は塩酸塩（塩酸塩１゜１２４ｇが遊離
塩基１ｇに柑類する）の形で含有した本発明で用いられ
る医薬処方剤について説明している。化合物Ａの他の生
理学上許容される塩及び／又は溶媒和物、並びに式（Ｉ
）の他の化合物及びそれらの生理学上許容される塩及び
／又は溶媒和物も同様の方法で処方６エ能である。

経口投与用錠剤錠剤は、直接圧縮又は湿式造粒のような常法で製造され
る。

錠剤は、標準的技術を用いてヒドロキシプロピルメチル
セルロースのような適切なフィルム形成物質でフィルム
コーティングしてもよい。一方、錠剤は糖衣化してもよ
い。

直接圧縮 ■錠剤　　　　　　　　　　　　　ＩＩＩｇ／錠剤遊離
塩基の化合物Ａ　　　　　　　　　０．５０リン酸水素
カルシウム１３Ｐ＊８７．２５クロスカルメロースナト
リウムＮｌ’　　　１．８０ステアリン酸マグネシウム
ＢＰ　　　　　０．４５圧縮重量　　　　　　　　　　
　　９０．００１直接圧縮用に適した等級品活性成分を６０メツシユ篩にかけ、リン酸水素カルシウ
ム、クロスカルメロースナトリウム及びステアリン酸マ
グネシウムと混合する。得られた混合物を５．５＋ｎ平
傾斜端パンチ装備のマネスティ（ＭａｎｅｓＬｙ）　Ｆ
　３打錠機によって錠剤に圧縮する。

０錠剤　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤塩酸塩の
化合物Ａ　　　　　　　　　　Ｏ，５０２微結晶セルロ
ースＮＰ　　　　　　　　３１．２５０ラクトース（無
水物）　Ｎｌ”　　　　　　１１１．３０３前ゼラチン
化メイズデンプンＢＰ　　　　Ｏ，２５０ステアリン酸
マグネシウムＢＰ　　　　　Ｏ，Ｇ２５圧縮ｆｆｌ量　
　　　　　　　　　　　１５０．０１直接圧縮用に適し
た等級品活性成分を６０メツシユ篩にかけ、ラクトース、微結晶
セルロース、前ゼラチン化メイズデンプン及びステアリ
ン酸マグネシウムと混合する。得られた混合物を７．０
ｍｍノーマル凹型パンチ装備の適切な打錠機によって錠
剤ｄこ圧縮する。

舌下錠　　　　　　　　　　　　■／錠剤塩酸塩の化合
物Ａ　　　　　　　　　　　Ｏ，５０２圧縮用糖ＮＰ　
　　　　　　　　　　　　６３．９３８ステアリン酸マ
グネシウム１３Ｐ　　　　　０．５圧縮重ｆｍ　　　　
　　　　　　　　　　６５．０活性成分を適切な篩にか
け、賦形剤と混合し、適切なパンチで圧縮する。

他の強度の錠剤は、活性成分／賦形剤の比率又は圧縮ｉ
［１ｆｆｉを変えかつ適切なパンチを用いることにより
製造される。

湿式造粒慣用的錠剤　　　　　　　　　　ｓｇ／錠剤塩酸塩の化
合物Ａ　　　　　　　　　　　Ｏ，５０２ラクトース１
３Ｐ　　　　　　　　　　　　１５２．９３８デンプン
ＢＰ　　　　　　　　　　　　　　３０．０００前ゼラ
チン化メイズデンプン［ｔＰ　　　　１５．０００ステ
アリン酸マグネシウムＢＰ　　　　　　１．５００圧縮
ｆｆｉ量　　　　　　　　　　　　２００．０　’活性
成分を適切な篩にかけ、ラクトース、デンプン及び前ゼ
ラチン化メイズデンプンと混合する。

適切な容量の精製水を加え、粉末を造粒する。乾燥後、
顆粒を篩にかけ、ステアリン酸マグネシウムと混合する
。次いで顆粒を８ｍ＋ｗ径パンチで錠剤に圧縮する。

他の強度の錠剤は、活性成分／ラクトースの比率又は圧
縮ｆｆＩｆｎを変えかつ適切なパンチを用いることによ
り製造される。

舌下錠　　　　　　　　　　　　ｓａｇ／錠剤塩酸塩の
化合物Ａ　　　　　　　　　　　０．５０２マンニトー
ル！ＪＰ　　　　　　　　　　　５８．４３８ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース５．０００ステアリン酸マ
グネシウムＢＰ　　　　　　１．０００圧縮重量　　　
　　　　　　　　　　６５．０活性成分を適切な篩にか
け、マンニト−ル及びヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースと混合する。

適切な容量の精製水を加え、粉末を造粒する。乾燥後、
顆粒を篩にかけ、適、切なパンチで錠剤に圧縮する。

他の強度の錠剤は、活性成分／マンニト−ルの比率又は
圧縮重量を変えかつ適切なパンチを用いることにより製
造される。

カプセル　　　　　　　　　　ｒａｇ／カプセル塩酸塩
の化合物Ａ　　　　　　　　　　０．５［ｉ２本デンプ
ン１５００　　　　　　　　　　　９１１．４３８ステ
アリン酸マグネシウム１３Ｐ　　　　　Ｌ、０００ｉｏ
ｏ、。

充填重量本直接圧縮用デンプンの形活性成分を篩にかけ、賦形剤と混合する。混合物を適切
な機械で２号硬ゼラチンカプセル中に充填する。他の用
量品は、充填重量を変えかつ必要であれば適切なカプセ
ルサイズに変えることにより製造される。

シロップこれはスクロース又は無スクロース製品のいずれかであ
る。

Ａ、スクロースシロップ　　　　■１５ｍ１用ｍ塩酸塩
の化合物Ａ　　　　　　　　　　　０．５６２スクロー
ス１３Ｐ　　　　　　　　　　　　２７５０．０グリセ
リンＢｐ　　　　　　　　　　　　　５００．０緩衝剤
）香味剤）　　　　　　　　　　　　　所要量上色剤）保存剤）精製水ｕｐ　　　　　　　　　　　　仝ｍ　５．Ｏｍｌ
活性成分、緩衝剤、香味剤、若色剤及び保ｔｊ剤を一部
の水に溶解し、グリセリンを加える。残りの水を加熱し
てスクロースを溶解させ、しかる後冷却する。２つの溶
液を合わせ、所要量に調整し、混合する。シロップを濾
過により清澄化する。

Ｂ、無スクロース　　　　　　　＋ｎｇ　／　５　ｍｌ
　ＪＴＩ　ｍ塩酸塩の化合物Ａ　　　　　　　　　　０
．５Ｇ２ヒドロキシプロピルメチルセルロースＵＳＰ（
粘性タイプ４０００）　　　　　　　　２２．５緩衝剤
）香味剤）　　　　　　　　　　　　　所要量上色剤）保存剤）Ｕ゛味剤精製水ＢＰ　　　　　　　　　　　　全ｉｎ　５．０ｍ
ｌヒドロキシプロピルメチルセルロースを熱水に分散し
、冷却し、しかる後活性成分及び他の処方成分を含む水
溶液と混合する。得られた溶’ｔｆｋを所要量に調整し
、混合する。シロップを濾過により清澄化する。

静脈内投与用注射剤 ■　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／ｍ！遊離塩基の化
合物Ａ　　　　Ｏ，８５０，５塩化ナトリウムＢＰ　　
　　　所要量　　所要量注射用水　　　　　　全ｆ１１
．Ｏｍｌ　　　１．ｏｍｉ■　　　　　　　　　　　　
　ｍｇ／ｍｌ塩酸塩の化合物Ａ　　　　　０．０５Ｇ２
　　０．５１３２塩化ナトリウム１３Ｐ　　　　　所要
量　　所要量注射用水ｕｐ　　　　　　全ｆｆｌ　１．
ｏｍｌ　　　１．Ｏｍ＋溶液の張度を調節するために塩
化ナトリウムを加え、活性成分の至適安定なｐＨに２４
　節し及び、／又はその溶解を促進するために酸又はア
ルカリでｐＨを調整する。一方、適切な緩衝塩を用いて
もよい。

溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプルに充
填して、ガラス溶融により密封する。許容されるサイク
ルの１つでオートクレーブ中加熱することにより、注射
液を滅菌する。一方、溶液を濾過滅菌して、無菌条件下
で無菌アンプル中に充填してもよい。溶液を窒素又は他
の適切なガスの不活性雰囲気下で充填してもよい。

平削 ■遊離塩基の化合物Ａ　　　　　　　　０．５ｍｇ本ウ
ィつップゾールＨ１５全量１．０ｇ■塩酸塩の化合物Ａ
　　　　　　　　　　０．５Ｇ２＋＋＋ｇ本ウィテップ
ゾールＨ１５全ｍ１．ｏｇ零ウつテップゾール（ＷＩＬ
ｅｐｓｏｌ）Ｈ１５はアデブス・ソリダス・Ｐｂ、Ｅｕ
ｒ（Ａｄｅｐｓ　５ｏｌｌｄｕｓ　Ｐｂ、Ｅｕｒ）の専
売品である。

活性成分の懸濁液を溶しライテップゾール中で調製し、
適切な機械で１ｇサイズ坐剤型に充填する。

Claims

【特許請求の範囲】１、うつ病治療用の治療剤であって、下記式（ I ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔上記式中、Ｉｍは下記式のイミダゾリル基を表す：▲
数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、
表等があります▼ Ｒ＾１は水素原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３
＿−＿６アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７アルキニル、Ｃ＿
３＿−＿７シクロアルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロアル
キルＣ＿１＿−＿４アルキル、フエニル、フェニルＣ＿
１＿−＿３アルキル、フェニルメトキシメチル、フェノ
キシエチル、フェノキシメチル、−ＣＯ＿２Ｒ＾５、−
ＣＯＲ＾５、 −ＣＯＮＲ＾５Ｒ＾６もしくは−ＳＯ＿２Ｒ＾５から選
択される基を表す（Ｒ＾５及びＲ＾６は同一でも又は異
なっていてもよく、各々水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アル
キルもしくはＣ＿３＿−＿７シクロアルキル基、又はフ
ェニルもしくはフェニルＣ＿１＿−＿４アルキル基を表
し、その場合にフェニル基は場合により１以上のＣアル
キル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシもしくはヒドロキシ基
又はハロゲン原子で置換されているが、但しＲ＾５はＲ
＾１が基−ＣＯ＿２Ｒ＾５又は−ＳＯ＿２Ｒ＾５を表す
場合には水素原子を表さない）；Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４で表される基の１つは水素原
子又はＣ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿７シクロ
アルキル、Ｃ＿３＿−＿６アルケニル、フェニルもしく
はフェニルＣ＿１＿−＿３アルキル基であって、他の２
つの基の各々は同一でも又は異なっていてもよく、水素
原子又はＣ＿１＿−＿６アルキル基を表す；及びｎは２又は３を表す〕又はその生理学上許容される塩もしくは溶媒和物を活性
成分として含むことを特徴とする治療剤。２、式（ I ）の化合物において、Ｒ＾１が水素原子又
はＣ＿１＿−＿４アルキル、Ｃ＿３＿−＿４アルケニル
、Ｃ＿３＿−＿４アルキニル、Ｃ＿５＿−＿６シクロア
ルキル、Ｃ＿５＿−＿６シクロアルキルメチル、フェニ
ルＣ＿１＿−＿２アルキル、フェニルメトキシメチル、
Ｎ，Ｎ−ジＣ＿１＿−＿３アルキルカルボキサミドもし
くはＣ＿１＿−＿３アルキルスルホニル基を表し、Ｒ＾
２が水素原子を表し、Ｒ＾３及びＲ＾４が各々水素原子
又はＣ＿１＿−＿３アルキル基を表す、請求項１に記載
の治療剤。３、式（ I ）の化合物において、Ｒ＾１カリチル、ｎ
−プロピル、プロプ−２−イニル、シクロペンチル、シ
クロペンチルメチル、ベンジル又はＮ，Ｎ−ジメチルカ
ルボキサミド基を表し、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々水素原
子を表し、Ｒ＾４がメチル基を表す、請求項１に記載の
治療剤。４、式（ I ）の化合物においてｎが２である、請求項
１〜３のいずれか一項に記載の治療剤。５、式（ I ）の化合物が２，３，４，５−テトラヒド
ロ−５−メチル−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ
〕インドール−１−オン又はその生理学上許容される塩
もしくは溶媒和物である、請求項１に記載の治療剤。６、化合物がその塩酸塩の形で用いられる、請求項５に
記載の治療剤。７、式（ I ）の化合物が、２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（フェニルメチル
）−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
−１−オン：５−シクロペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１
−オン：２，３，４，５−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−５−プロピ
ル−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン
：５−（シクロペンチルメチル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−２−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メチル〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イン
ドール−１−オン：３，４，５，６−テトラヒドロ−６−メチル−２−〔（
５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕
−アゼピノ〔４，３−ｂ〕インドール−１（２Ｈ）−オ
ン：２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２
−〔（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
チル〕−１−オキソ−５Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イン
ドール−５−カルボキサミド：２，３，４，５−テトラヒドロ−２−〔（５−メチル−
１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル〕−５−（２−
プロピニル）−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
−１−オン：並びにそれらの生理学上許容される塩及び溶媒和物から
選択される、請求項１に記載の治療剤。８、経口投与用に適合化された形における医薬の製造の
ための請求項１〜７のいずれか一項に記載の治療剤。９、活性成分０．００１〜１００ｍｇ／単位用量を含有
した単位投薬形である医薬の製造のための請求項１〜８
のいずれか一項に記載の治療剤。１０、活性成分０．００１〜１０ｍｇ／単位用量を含有
した単位投薬形である、請求項１〜８のいずれか一項に
記載の治療剤。