JPH013179A - ボルネン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の分野］ 本発明は、新規なボルネン化合物に関する。

［発明の背景］ アルカロイド化合物は、その構造により血圧降下作用、
鎮静作用およびトランキライザー作用などの特異的な薬
理作用を示し、医薬品として広く使用されている。

従来、このようなアルカロイド化合物は、植物等からの
抽出によって生産されていた。しかしながら、植物中の
アルカロイド化合物の含有率は非常に低いのか一般的で
あるために、抽出による方法では、需要に応じきれない
という聞届かあり、現在多くのアルカロイド化合物は、
有機化学的な合成方法により生産されている。

しかしながら、アルカロイド化合物は、構造自体が非常
に複雑であり、しかも、光学活性によっても薬理効果か
変るので、アルカロイド化合物の合成に際しては、光学
的な点においても合成の選択性か要求される。

たとえば、レセルピンやアシマリシンなとのアルカロイ
ド化合物は、ロガニンやセコロガニンを経由して合成し
得るが、この化合物は多キラル中心を持つ化合物であり
、従来の方法では、このような多キラル中心を有する化
合物の合成は、非常に難しく、特にセコロガニンは、有
機化学的な合成法ては、製造することかできなかった。

［発明の目的］ 本発明は、ロガニンおよびセコロガニンなどの多キラル
中心を有する化合物を経由してアルカロイド化合物の構
築に有効に利用することがてきるボルネン化合物を提供
することを］］的とする。

［前記目的を達成するための手段］ 前記目的を達成するための本発明の構成は、次式［ＩＩ
て表わされることを特徴とするボルネン化合物である。

（以下、余白） たたし、上記式［ＩＩにおいて、Ｒ１およびＲ２は、そ
れぞれ水素原子もしくは両者が共同して−の酸素原子を
表わす。また、Ｒ３は、水素原子を表わし、Ｒ４は、水
素原子もしくは−ＣＨ２０Ｈ１または、Ｒ３およびＲ４
か共同して−の酸素原子を表わす。たたし、Ｒ１および
Ｒ２とＲ３およびＲ４とか同時に酸素原子を表わすこと
はない。

以下、本発明のボルネン化合物について、下記の反応式
に従う製造法に沿って説明する。

（以下、余白） 上記の反応を詳しく説明すると、原料として用いるジヒ
ドロフラン誘導体は、次式［１１］で示される。

上記式［■］において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水
素原子もしくは両者が共同して−の酸素原子を表わす。

Ｒ３は、水素原子を表わし、Ｒ４は、水素原子もしくは
−ＣＨ２０Ｈ１または、Ｒ３およびＲ４か共同して酸素
原子を表わす。たたし、Ｒ’およびＲ２とＲ″およびＲ
４とか同時に酸素原子を表わすことはない。

本発明において、ジヒドロフラン誘導体とじては、Ｒ１
およびＲ２が−の酸素原子であり、ＲｌＮか水素原子て
あり、モしてＲ４か−ＣＨ２０Ｈである下式［１１−Ａ
ｌて表わされる化合物か好ましい。

・・・・［ＩＩ−Ａ　］ 」二足ジヒドロフラン誘導体［１１］あるいは［■−Ａ
］とシクロペンタジェンとの反応は、酸素の不存在下に
行なわれ、通常は、両者を封管中に封入して加熱する。

この場合、シクロペンタジェンは、ジヒドロフラン誘導
体［■］　（前記反応式においては［ＩＩ−Ａｌ）に対
して過剰に用いる。

また、前記反応の際の温度は、通常は８０℃以上（好ま
しくは１００〜１８０℃の範囲内）てあり、反応時間は
、通常は、１〜５０時間（好ましくは１０〜３０時間）
の範囲内にする。

上記の反応は、通常、溶媒を使用せずに行なわれる。

反応終了後、生成したボルネン化合物は、クロマトグラ
フィを利用して分離生成することがてききる。この場合
に用いる展開溶媒は、通常は、ヘキサンと酢酸エチルと
の混合溶媒である。

」二足のシクロペンタジェンとジヒドロフラン誘導体［
■］　（前記反応式においては［ｌｌ−Ａｌ　）との反
応は、ディールスアルダー反応である。

すなわち、たとえば、ジヒドロフラン誘導体［ＩＩ　］
とシクロペンタジェンとの反応により、式［１］て表わ
されるボルネン化合物が得られる。

具体的には、ジヒドロフラン誘導体［１１］として、［
ＩＩ−Ａｌて示ず化合物を用い、この化合物とシクロペ
ンタジェンとのディールスアルダー反応により次式［Ｉ
−Ａｌて表わされるボルネン化合を得ることかてきる。

（以下、余白） さらに、このようにして得られた式［Ｉ　−Ａｌて表わ
されるボルネン化合物を、水素化ホウ素ナトリウムと共
に加熱（通常は、反応溶媒として用いるイソプロピルア
ルコールなどの脂肪族アルコールの沸点にて還流）して
還元し、次いて、低温（通常、５℃以下）てメタ過ヨウ
素酸ナトリウムの水溶液を用いて処理することにより油
状物を得、この油状物を炭酸銀−セライトと共に加熱（
通常は、溶媒として用いるベンゼンなどの芳香族溶媒の
沸点にて還流）することにより、［α］背が＋１４７．
５２°の次式［ｍｌで表わされる（２Ｓ、３Ｒ）−３−
ヒドロキシメチル−５−ノルボルネン−２−カルボキシ
リックアシド　ラクトンの無色結晶を得ることかてきる
。

・・・・・・・・・［ｍｌ 他方、得られた前記式［Ｉ−Ａｌて表わされるボルネン
化合物を、水酸化カリウムのようなアルカリを用いて常
温て加水分解し、冷却後、二酸化炭素を導入する方法な
どを利用して溶液を弱アルカリに調製したのち、低温（
通常は、５°Ｃ以下）て、過ヨウ素酸塩および水素化ホ
ウ素ナトリウムを用いて処理し、次いてこの溶液を弱酸
性にすることにより、［α］背か−１４８，２０°の次
式［ＩＶ］で表わされる（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキ
シメチル−５−ノルボルネン−２−カルボキシリックア
シド　ラクトンを得ることかできる。

（以下、余白） ・・・・・・・・・［ＩＶ］ なお、上記式［ＩＩＩ］および［ＩＶ］で表わされる化
合物の精製方法としては、クロマトグラフィによる方法
か有利てあり、この場合の展開溶媒としては、ヘキサン
／エーテルの混合展開溶媒を用いるのが良い。

［発明の効果］ このようにして得られた本発明のボルネン化合物は、ロ
ガニンおよびセコロガニン等を経由するアルカロイド化
合物の合成の際の中間体として有効に使用することかて
きる。

しかも、収率も非常に高く分離精製も容易であるのて、
反応操作か煩雑にならず、アルカロイド化合物の合成の
際の中間体を工業的に極めて有利に製造することかでき
る。

［実施例］ 次に本発明の実施例を示す。

（実施例１） 次式に従って、１．０　ｇ　（８，７７ミリモル）の（
Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−ペンテン−４−オリトと４
．４ｍ１（５２，６ミリモル）のシクロペンタジェンと
の混合物を封管て１４０℃に２０時間加熱して反応させ
た。

冷却後、混合物を４５ｇのシリカゲルを充填したカラム
クロマトグラフィてヘキサン／酢酸エチル混合溶媒（混
合容量−２＝１）を展開溶媒として用いて分離精製し、
結晶性固体を得た。

この固体なヘキサン／ベンゼン混合溶媒で再結晶して、
（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ
エチル］−５−ノルボルネン−２−カルボキシリックア
シド　ラクトンの無色葉状結晶を得た。

・収量；　］、１１４ ｇ収率ニア２％ ・融点；９６〜９７°Ｃ ・［Ｃｔ　］　”ｆ　；−４９，７７°（ｃ＝１．旧、
ＣＨＣＪＪ３）・元素分析結果；Ｃ！。Ｈ□２０３ 炭素ｍ　　　水素（ｚ） 計算値　　６６．６５　　　６．７１ 測定値　　６６．３７　　　６．６８ ・ＩＲ（ヌシヨール法） ｙ＝３３５０ｃ＋ａ−’、　　１　７　２　０ｃｍ−’
・　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ文、／ＴＭＳ）δ＝　１．４
５（ｄ、１１ＬＪ＝９．０　Ｈｚ）、１．６３（ｄｔ、
Ｊ＝９．０および１．０　Ｈｚ）、２．１６（ｂｒ、ｔ
、ｉｌｌ、Ｊ＝７．０　Ｈｚ、互換性有り）、２．８５
〜３．２２（■、　２１１　）、３．２７〜３．３４（
ｍ、　２Ｈ）、３．４５〜１．７５（■、２８）、３．
８０　〜４’、０８（肩、１１１）、６．２９（ｓ、２
１１）・マススペルトル ｍ／ｅ＝１８１．（Ｍ”＋］）、１８０（＋Ｍ）、６６
（１００％）（実施例２） 実施例１て得られた（２Ｒ，３３）−３−［（Ｓ）−１
，２−ジヒドロキシエチル］−５−ノルボルネン−２−
カルボキシリックアシド　ラクトン１２０ｍ　ｇ　（０
，ロアミリモル）と水素化ホウ素ナトリウム２５ｍ　ｇ
　（０，ロアミリモル）とを、１ｒｎＪｌのイソプロピ
ルアルコールに投入し、この溶液を１時間還流した。

反応か終了した後、溶剤（イソプロピルアルコール）を
減圧下に除去し、得られた残渣な１ｍＭの水に投入した
。

この水溶液を２　ｍ　ｌの水に溶解した：１５６ｍｇの
メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１，６８ミリモル）を用い
て０℃て攪拌しながら処理した。

２時間経過後、上記の混合溶液を２ｍＭのジクロルメタ
ンて３回抽出し、抽出液を合せ、この抽出液を５％炭酸
水素ナトリウム水溶液５　ｍ　ｌおよび食塩水５ｍ見て
洗浄した。洗浄後、抽出液な硫酸マグネシウムを用いて
転帰させ、次いで、抽出溶媒（ジクロルメタン）を減圧
下に除去した。

得られた油状残渣を６　ｍ　ｌのベンゼン中に投入し、
ケイソウ土（商品名：セライト）に担持した炭酸銀（Ｆ
ｅｔｉｚｏｎ試薬、６８０ｍｇ、約１．２ミリモル）と
共に１時間還流した。

反応液を濾過して、ケイソウ土に担持した炭酸銀を濾別
した後、濾液中のベンゼンを減圧下に除去した。

得られた油状残渣を、２．５ｇのシリカゲルを充填した
カラムクロマトグラフィて、展開溶媒としてヘキサン／
エーテル（１：　２）を用いて、分離精製し、前記式［
ＩＩＩ］て示す（２Ｓ、３Ｒ）−３−ヒドロキシメチル
−５−ノルボルネン−２−カルボキシリックアシド　ラ
クトンの無色柱状結晶を得た。

・収量；６２ｍｇ ・収率；６２％ ・融点：６５〜６７°Ｃ ・［α］ｖ：＋１４７．５２°（ｃ＝０．５２、ＣＨＣ
ｌ　３）・元素分析結果；　Ｃ９Ｈ、。０２ 炭素（％）　　　水素（ｚ） 計算イめ　　７］、９８　　　６．７１測定値　　７２
．０３　　　６．７：１・ＩＲ（フィルム） シ＝１７４５ｃ＋ｍ−’ ・　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ見３／ＴＭＳ）δ＝　１．４
５（ｄ、ｉｌｌ、Ｊ＝９．０　Ｈｚ）、１．６５（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．０７〜：１．３：ｌ（ｍ
、４１１　）、３．７９（ｄｄ、Ｉｌｌ、Ｊ＝１０およ
び３　Ｈｚ　）、４．２９（ｄｄＪ）＋１、Ｊ＝ＩＯお
よび８Ｈ７，）、５−２９（ｓ、２Ｈ）　　　　　’ ・マススペルトル ｍ／ｅ＝１５０　（Ｍ”）、６５（１００％）（実施例
３） 実施例１て得られた（２Ｒ，３Ｓ）−１−［（Ｓ）−１
，２−ジヒドロキシエチル］−５−ノルボルネン−２−
カルボキシリックアシド　ラクトン　１３２ｍ　ｇ　（
０，７３ミリモル）を２０％の水酸化カリウム水溶液１
　ｍ　ｌを用いて室温て１０分間かけて加水分解した。

冷却後、攪拌しながらこの溶液中に二酸化炭素を吹き込
み、溶液を弱アルカリ性（ｐＨ８〜９）に調整した。

次いて、１ｍＭの水に分散させた２３５ｍｇのメタ過ヨ
ウ素酸ナトリウム（１，１ミリモル）および８１ｍｇの
水素化ホウ素ナトリウム（２，２ミリモル）を用いて攪
拌下に温度Ｏ℃で処理した。

反応液に１０％の塩酸を加えて酸性にした後、２０ｍ　
ｌのジクロルメタンで３回抽出し、抽出液を合せ、この
抽出液を食塩水５　ｍ　ｌで洗浄した。洗浄後、抽出液
を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、次いて、抽出溶
剤（ジクロルメタン）を減圧下に除去した。

得られた油状残渣を、５ｇのシリカゲルを充填したカラ
ムクロマトグラフィて、展開溶媒としてヘキサン／エー
テル（１：　２）を用いて分離精製し、前述の式［ＩＶ
］で示す（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−５−
ノルボルネン−２−カルボキシリックアシド　ラクトン
の無色柱状結晶を得た。

・収量；６０ｍｇ ・収率：５５％ ・融点；６５〜６７°Ｃ −［α］　Ｙ　；−１４８，２０°　（ｃ＝０．５２、
Ｃｌ−１ｃＪＬ　：ｌ）・元素分析結果；Ｃ９Ｈ□。０
２ 炭素（ｚ）　　　水素（Ｘ） 計算値　　７１．９８　　　６．７１ 測定値　　７］、９８　　　６．６７ ・ＩＲｌ　’Ｈ−ＮＭＲおよびマススペルトルのデータ
は、実施例２て調製した化合物と同様である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式［ I ］で表わされることを特徴とするボル
   ネン化合物； ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・［ I ］ （ただし、上記式［ I ］において、Ｒ＾１およびＲ＾
   ２は、それぞれ水素原子もしくは両者が共同して一の酸
   素原子を表わし、Ｒ＾３は、水素原子を表わし、Ｒ＾４
   は水素原子もしくは−ＣＨ＿２ＯＨ、または、Ｒ＾３お
   よびＲ＾４が共同して一の酸素原子を表わし、かつＲ＾
   １およびＲ＾２とＲ＾３およびＲ＾４とは同時に酸素原
   子を表わすことはない。）。