JPH013196A - ２’，３’―ジデオキシシチジンの製造方法 - Google Patents
２’，３’―ジデオキシシチジンの製造方法Info
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- JPH013196A JPH013196A JP62-154540A JP15454087A JPH013196A JP H013196 A JPH013196 A JP H013196A JP 15454087 A JP15454087 A JP 15454087A JP H013196 A JPH013196 A JP H013196A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は２ ’、３ ’〜ジデオキシシチジンの製造方
法、更に詳細には、エイズ（後天性免疫不全症候群）の
治療薬として有用な２’、３’−ジデオキシシチジンの
製造方法に関する。
法、更に詳細には、エイズ（後天性免疫不全症候群）の
治療薬として有用な２’、３’−ジデオキシシチジンの
製造方法に関する。
（従来の技術）
従来、２’、３’−ジデオキシシチジン（以下、ＤＤＣ
と略称することがある）は、次のいずれかの方法により
製造されていた。
と略称することがある）は、次のいずれかの方法により
製造されていた。
■ ２′−デオキシシチジンを原料として用い、３′位
の水酸基をひきぬいて２ ’、３ ’−ジデオキシ体と
する方法。
の水酸基をひきぬいて２ ’、３ ’−ジデオキシ体と
する方法。
■ 糖部分がリボース（２’−０Ｈ１３′−〇旧の構造
を有するヌクレオシドを原料として用い、その２′位と
３′位の水酸基をひきぬいて２′。
を有するヌクレオシドを原料として用い、その２′位と
３′位の水酸基をひきぬいて２′。
３′−ジデオキシ体とする方法。具体的には、例えば酸
クロライドで０２′−アシル−３′−ハロゲン化物（又
は０３′−アシル−２′−ハロゲン化物）とし、金属亜
鉛等による還元的脱離で２′位、３′位間に二重結合を
わたした後、水素添加して２ ’、３ ’−ジデオキシ
体とする方法が挙げられる。
クロライドで０２′−アシル−３′−ハロゲン化物（又
は０３′−アシル−２′−ハロゲン化物）とし、金属亜
鉛等による還元的脱離で２′位、３′位間に二重結合を
わたした後、水素添加して２ ’、３ ’−ジデオキシ
体とする方法が挙げられる。
（発明が解決しようとする問題点）
しかしながら、■の方法は、原料となる２′−デオキシ
シチジンが極めて高価なものであるため、得られるＤＤ
Ｃも高価になり経済的でないという欠点を有する。
シチジンが極めて高価なものであるため、得られるＤＤ
Ｃも高価になり経済的でないという欠点を有する。
また、■の方法は、アデノシン等のプリンヌクレオシド
の２ ’、３ ’−ジデオキシ体を製造する場合には、
非常に収率が良いが（Ｔｅ ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔｅｒｓ、２５，３６７（１９８４）） 、一方シチジ
ン等のピリミジンヌクレオシドの場合には、収率が低く
（約２〜３％） （Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ
ｌ、、２２，１２８（１９７４））、しかも反応に使用
される薬品が高価であるという欠点を有する。
の２ ’、３ ’−ジデオキシ体を製造する場合には、
非常に収率が良いが（Ｔｅ ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔｅｒｓ、２５，３６７（１９８４）） 、一方シチジ
ン等のピリミジンヌクレオシドの場合には、収率が低く
（約２〜３％） （Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌ
ｌ、、２２，１２８（１９７４））、しかも反応に使用
される薬品が高価であるという欠点を有する。
ところで、現在、エイズ撲滅に向け、我国をはじめ諸外
国において研究が進められていることは周知のとおりで
ある。このエイズの治療薬として最も重要なものの１つ
が、本発明に係るＤＤＣである。
国において研究が進められていることは周知のとおりで
ある。このエイズの治療薬として最も重要なものの１つ
が、本発明に係るＤＤＣである。
しかし、現在のところ、上記の如＜ ＤＤＣの経済的で
大量生産に適した合成法が知られていないため、ＤＤＣ
は極めて高価であり、また量的にも不足しているのが実
情である。従って、安価で高純度のＤＤＣの大量合成法
を確立し、供給を行うことの意義は大きい。
大量生産に適した合成法が知られていないため、ＤＤＣ
は極めて高価であり、また量的にも不足しているのが実
情である。従って、安価で高純度のＤＤＣの大量合成法
を確立し、供給を行うことの意義は大きい。
（問題点を解決するための手段）
本発明者は、かかる実情にあって、２ ’、３ ’−ジ
デオキシシチジンの製造方法につき鋭意研究の結果、安
価にかつ大量に入手可能なシチジンを原料として安価に
かつ収率良＜ ２ ’、３ ’−ジデオキシシチジンを
製造できる方法を見出し、本発明を完成した。
デオキシシチジンの製造方法につき鋭意研究の結果、安
価にかつ大量に入手可能なシチジンを原料として安価に
かつ収率良＜ ２ ’、３ ’−ジデオキシシチジンを
製造できる方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、次式（１１）、
で表わされる２′−ブロモ−２’、３ ’−ジデヒドロ
ー２’、３’−ジデオキシシチジンを脱臭素、水素添加
処理することを特徴とする次式（１）、で表わされる２
’、３’−ジデオキシシチジンの製造方法を提供するも
のである。
ー２’、３’−ジデオキシシチジンを脱臭素、水素添加
処理することを特徴とする次式（１）、で表わされる２
’、３’−ジデオキシシチジンの製造方法を提供するも
のである。
本発明化合物（１）は、例えば古川らの方法（Ｃｈｅｍ
、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、 １８．５６１（１９７０
） ）に従って、パラジウム−硫酸バリウムあるいはパ
ラジウム−炭素の存在下反応せしめ、化合物（ＩＩ）の
２′位の脱臭素及び２′位、３′位の二重結合への水素
添加を行うことにより製造される。
、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、 １８．５６１（１９７０
） ）に従って、パラジウム−硫酸バリウムあるいはパ
ラジウム−炭素の存在下反応せしめ、化合物（ＩＩ）の
２′位の脱臭素及び２′位、３′位の二重結合への水素
添加を行うことにより製造される。
なお、化合物（ＩＩ）は新規化合物である。化合物（Ｉ
Ｉ＞は、例えば次に示される反応式に従って、シチジン
をアシル化して得られるＮ、０５′−ジアシルシチジン
（Ｉｌｌ）をメシル化し、得られたＮ。
Ｉ＞は、例えば次に示される反応式に従って、シチジン
をアシル化して得られるＮ、０５′−ジアシルシチジン
（Ｉｌｌ）をメシル化し、得られたＮ。
Ｑ５’−ジアシル−０２′ＩＯ３１−ジアシルシチジン
（ＩＶ）を非水溶媒中で臭化リチウムと反応させ、得ら
れたＮ、０５′−ジアシル−０３１−メシル−２′−プ
ロモル２′−デオキシシチジン（Ｖ）をアルカリ金属ア
ルコラードと反応させることにより製造される。なお、
化合物（ＩＩＩ）及び（ＴＶ）はいずれも公知化合物で
ある。
（ＩＶ）を非水溶媒中で臭化リチウムと反応させ、得ら
れたＮ、０５′−ジアシル−０３１−メシル−２′−プ
ロモル２′−デオキシシチジン（Ｖ）をアルカリ金属ア
ルコラードと反応させることにより製造される。なお、
化合物（ＩＩＩ）及び（ＴＶ）はいずれも公知化合物で
ある。
（■） （ＩＶ）（Ｖ）
（式中、Ｒはアシル基、Ｍｓはメシル基を示す）化合物
（Ｉ［［）の２′位、３′位をメシル化して化合物（Ｔ
Ｖ）を得るには、例えば合弁らの方法［Ｃｈｅｍ、Ｐｈ
ａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、耳、 １８４８（１９６８））に
従って、化合物（ＩＩ［）をメシルクロライド等のメシ
ル化剤と反応せしめる。この反応は、定量的である。
（Ｉ［［）の２′位、３′位をメシル化して化合物（Ｔ
Ｖ）を得るには、例えば合弁らの方法［Ｃｈｅｍ、Ｐｈ
ａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、耳、 １８４８（１９６８））に
従って、化合物（ＩＩ［）をメシルクロライド等のメシ
ル化剤と反応せしめる。この反応は、定量的である。
化合物（ＴＶ）の２′位のメシルオキシ基−０Ｍ５をＢ
ｒに変換して化合物（Ｖ）を得るには、常法に従って、
非水溶媒中で化合物（ＩＶ）と臭化リチウムとを反応せ
しめる。非水溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、ジエチルケトン等を挙げることができ
、就中、ＴＨＦが好ましい。当該反応の収率を高めるう
えで反応系中の水は少ない程よく、溶媒及び潮解性の臭
化リウチムは十分脱水したものを用いると良い結果を与
える。この反応は、通常７０〜８０％以上の収率で行う
ことができる。
ｒに変換して化合物（Ｖ）を得るには、常法に従って、
非水溶媒中で化合物（ＩＶ）と臭化リチウムとを反応せ
しめる。非水溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、ジエチルケトン等を挙げることができ
、就中、ＴＨＦが好ましい。当該反応の収率を高めるう
えで反応系中の水は少ない程よく、溶媒及び潮解性の臭
化リウチムは十分脱水したものを用いると良い結果を与
える。この反応は、通常７０〜８０％以上の収率で行う
ことができる。
化合物（Ｖ）の３′位のメシルオキシ基を除き化合物（
ＩＩ）を得るには、例えば古川らの方法（Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、■、 ５６１（１９７０） ）
に従って、メタノール等の溶媒中でナトリウムメトキシ
ドなどのアルカリ金属アルコラードと反応せしめる。
ＩＩ）を得るには、例えば古川らの方法（Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、■、 ５６１（１９７０） ）
に従って、メタノール等の溶媒中でナトリウムメトキシ
ドなどのアルカリ金属アルコラードと反応せしめる。
かくするとき、３′位のメシルオキシ基が脱離すると共
に、Ｎ、Ｏ”位のアシル基も脱離する。当該反応の収率
は、通常７０％以上である。
に、Ｎ、Ｏ”位のアシル基も脱離する。当該反応の収率
は、通常７０％以上である。
また、化合物（Ｉ［Ｉ）は、シチジンのＮ、０５′位に
ベンゾイル基、トリチルオキシアセチル基、アセチル基
、ピバロイル基等のアシル基を導入した化合物であるが
、このアシル基の導入は、例えば次の反応式（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ、２３．２３１５（１９６７） ）に従
って行うことができる。
ベンゾイル基、トリチルオキシアセチル基、アセチル基
、ピバロイル基等のアシル基を導入した化合物であるが
、このアシル基の導入は、例えば次の反応式（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ、２３．２３１５（１９６７） ）に従
って行うことができる。
（■） （■）（■）
（Ｉ［１ａ）
（式中、Ｍｅはメチル基、Ｔｓはトルエンスルホン酸残
基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示す）この方法による
化合物（Ｉ［［ａ）のシチジンに対する収率は少なくと
も７５％程度に達する。
基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示す）この方法による
化合物（Ｉ［［ａ）のシチジンに対する収率は少なくと
も７５％程度に達する。
（発明の効果）
本発明のＤＤＣの製造方法は、叙上の如き工程よりなる
ものであるため、収率（化合物（ＩＩ）からの収率が３
５〜４０％、シチジンから２５〜３０％）が高く、かつ
、反応に際し危険な薬品、高価な薬品を使用しないので
、安価にＤＤＣを製造でき、しかもＤＤＣの大量合成に
達したものである。
ものであるため、収率（化合物（ＩＩ）からの収率が３
５〜４０％、シチジンから２５〜３０％）が高く、かつ
、反応に際し危険な薬品、高価な薬品を使用しないので
、安価にＤＤＣを製造でき、しかもＤＤＣの大量合成に
達したものである。
（実施例）
次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。
参考例Ｉ
Ｎ、 ０５′−ジベンゾイルシチジン（Ｉ［Ｉａ）の合
成： （ｉ） ２ ’、３ ’−〇−イソプロピリデンシチジ
ン（■）の合成 シチジン９．７４ ｇ （４０ｍｍｏ＋）とｐ−トルエ
ンスルホン酸８．２７ ｇ （４３，５ｍｍｏ＋）を１
０Ｏｎ＋４！の２，２−ジメトキシプロパン中で室温下
、５時間攪拌する。反応終了後、ナトリウムメトキシド
の２モルメタノール溶液を滴下して中和し、攪拌を続け
る。沈澱物の色がうす紫色から白色に変わったところで
４０ｍｎのメタノールと５ｍｌの水を加え、減圧上溶媒
を除いて残渣を熱アセトン１００ｍｊ！で４回抽出した
。抽出部を乾固すると５．２０ｇの２’、３”Ｏ−イソ
プロピリデンシチジンが得られた。さらに残渣を熱エタ
ノールで１回抽出し、抽出部を乾固してさらに６．０ｇ
の２’、３’−０−イソプロピリデンシチジンを得た（
合計収率９８．８％）。
成： （ｉ） ２ ’、３ ’−〇−イソプロピリデンシチジ
ン（■）の合成 シチジン９．７４ ｇ （４０ｍｍｏ＋）とｐ−トルエ
ンスルホン酸８．２７ ｇ （４３，５ｍｍｏ＋）を１
０Ｏｎ＋４！の２，２−ジメトキシプロパン中で室温下
、５時間攪拌する。反応終了後、ナトリウムメトキシド
の２モルメタノール溶液を滴下して中和し、攪拌を続け
る。沈澱物の色がうす紫色から白色に変わったところで
４０ｍｎのメタノールと５ｍｌの水を加え、減圧上溶媒
を除いて残渣を熱アセトン１００ｍｊ！で４回抽出した
。抽出部を乾固すると５．２０ｇの２’、３”Ｏ−イソ
プロピリデンシチジンが得られた。さらに残渣を熱エタ
ノールで１回抽出し、抽出部を乾固してさらに６．０ｇ
の２’、３’−０−イソプロピリデンシチジンを得た（
合計収率９８．８％）。
アセトン抽出部とエタノール抽出部はともに薄層クロマ
トグラム（ＴＬＣ）上でひとつのスポットを与えた。
トグラム（ＴＬＣ）上でひとつのスポットを与えた。
５００ ＭＨｚ ＮＭＲスペクトルのδ１．４１．
δ１．６２の２本のシングレット（３Ｉ］分）によって
この物質が目的とする２’、３’−０−イソプロピリデ
ンシチジンであることを確認した。
δ１．６２の２本のシングレット（３Ｉ］分）によって
この物質が目的とする２’、３’−０−イソプロピリデ
ンシチジンであることを確認した。
（ｉｉ） Ｎ、Ｏ”−ジベンゾイル−２’、３’−０
−イソプロピリデンシチジン（■）の合成（ｉ）で調製
した２’、３”Ｏ−イソプロビリデンジ、チジン（■）
１．４２ ｇ （５ｍｍｏ７りを５ｍｌの無水ピリジ
ン溶液とし、これにベンゾイルクロライド２．１０ ｇ
（１５ｍｍｏ＋）を０℃でゆっくり滴下した。白濁し
、スラリー状になったところで反応液を室温に戻し、−
晩装置して反応を完結させた後、少量のエタノールを加
えて濃縮乾固した。濃縮物に２０ｍｊ！の水を加え、１
５ｍβのクロロホルムで２度抽出して硫酸ナトリウムで
脱水後、濃縮乾固することにより、３．ＯＯｇの粗のＮ
。
−イソプロピリデンシチジン（■）の合成（ｉ）で調製
した２’、３”Ｏ−イソプロビリデンジ、チジン（■）
１．４２ ｇ （５ｍｍｏ７りを５ｍｌの無水ピリジ
ン溶液とし、これにベンゾイルクロライド２．１０ ｇ
（１５ｍｍｏ＋）を０℃でゆっくり滴下した。白濁し
、スラリー状になったところで反応液を室温に戻し、−
晩装置して反応を完結させた後、少量のエタノールを加
えて濃縮乾固した。濃縮物に２０ｍｊ！の水を加え、１
５ｍβのクロロホルムで２度抽出して硫酸ナトリウムで
脱水後、濃縮乾固することにより、３．ＯＯｇの粗のＮ
。
０５′−ジベンゾイル−２’、３”Ｏ−イソプロピリデ
ンシチジンを得た。
ンシチジンを得た。
粗生成物のＴＬＣ，並びに５００ＭＨｚ ＮＭＲ測定に
おいて原料の５位のプロトンのδ６．０１がｔ ｐｐｍ
以上低磁場シフトし、５′位のプロトンもδ３．８付近
から６４．５７付近ヘシフトしたこと、およびδ７．４
〜８．０付近のベンゾイル基由来のシグナルが存在する
ことより、粗生成物は目的とするＮ。
おいて原料の５位のプロトンのδ６．０１がｔ ｐｐｍ
以上低磁場シフトし、５′位のプロトンもδ３．８付近
から６４．５７付近ヘシフトしたこと、およびδ７．４
〜８．０付近のベンゾイル基由来のシグナルが存在する
ことより、粗生成物は目的とするＮ。
０５′−ジベンゾイル−２’、３ ’−０−イソプ０ビ
リデンシチジンであることを確認した。
リデンシチジンであることを確認した。
（ｉｉｉ）Ｎ、０５′−ジベンゾイルシチジン（Ｉｌｌ
ａ）の合成 （ｉｉ ）で得られた粗のＮ、Ｏｓ′−ジベンゾイル−
２’、３ ’ −０−イソプロピリデンシチジン（■）
３゜ＯＯｇに８８％蟻酸１０ｍ７１を加え、室温で２日
間放置した後、４０℃で減圧濃縮して蟻酸を除いた。残
った油状物質に２０ｍｌ１のエーテルを加えて激しく攪
拌すると白濁し、すぐに結晶が析出した。これを濾取し
てエーテル少量で洗浄した後乾燥することにより１．７
０ｇの結晶を得た。
ａ）の合成 （ｉｉ ）で得られた粗のＮ、Ｏｓ′−ジベンゾイル−
２’、３ ’ −０−イソプロピリデンシチジン（■）
３゜ＯＯｇに８８％蟻酸１０ｍ７１を加え、室温で２日
間放置した後、４０℃で減圧濃縮して蟻酸を除いた。残
った油状物質に２０ｍｌ１のエーテルを加えて激しく攪
拌すると白濁し、すぐに結晶が析出した。これを濾取し
てエーテル少量で洗浄した後乾燥することにより１．７
０ｇの結晶を得た。
このもののＴＬＣｌおよびＮＭＲ（５００Ｍｌｌｚ）測
定において原料の２′位のプロトンのδ５．１５がδ４
．３０へ、３′位のプロトンのδ４．９７がδ４．３６
へそれぞれ高磁場シフトし、イソプロピリデンの２本の
メチル基（δ１．４０． δ１．６１）が消えたこと
より、このものはほぼ純粋なＮ、Ｏ”−ジベンゾイルシ
チジンであることを確認した（収率：シチジンから７５
％）。
定において原料の２′位のプロトンのδ５．１５がδ４
．３０へ、３′位のプロトンのδ４．９７がδ４．３６
へそれぞれ高磁場シフトし、イソプロピリデンの２本の
メチル基（δ１．４０． δ１．６１）が消えたこと
より、このものはほぼ純粋なＮ、Ｏ”−ジベンゾイルシ
チジンであることを確認した（収率：シチジンから７５
％）。
参考例２
２′−ブロモー２ ’、３ ’−ジデヒドロー２′。
３′〜ジデオキシシチジン（Ｕ）の合成：（＋ ）Ｎ＋
Ｏ”−ジヘンヅイルー０２′、０３′−ジメシルシチジ
ン〔（■）式中Ｒがベンゾイル基のもの〕の合成 参考例１で得たＮ、Ｏ”−ジベンゾイルシチジン（ＴＩ
［ａ ） ２．３１ ｇ （５，１ｍｍｏ＋）に４０ｍ
Ａの無水ピリジンを加え、加熱して完全に溶かした後、
−１８℃に冷却した。メシルクロライド２．０ｇ（約１
５ ｍｍｏ＋ ）を−１８゛Ｃ攪拌下ゆっくりと滴下し
、滴下終了後、−１８℃で一晩放置して反応を完結させ
た。これを４００ｍ＃の氷水中に一気に注ぎ、攪拌した
後、２時間静置すると、白色沈澱が底に沈んでくる。デ
カンテーションによって上澄を除き、沈澱を蒸留水で洗
浄後、濾取して乾燥することにより、３．００ ｇの白
色結晶のＮ、Ｏ”−ジベンゾイル−０２′、０３′−ジ
メシルシチジンを得た（収率９７％）。
Ｏ”−ジヘンヅイルー０２′、０３′−ジメシルシチジ
ン〔（■）式中Ｒがベンゾイル基のもの〕の合成 参考例１で得たＮ、Ｏ”−ジベンゾイルシチジン（ＴＩ
［ａ ） ２．３１ ｇ （５，１ｍｍｏ＋）に４０ｍ
Ａの無水ピリジンを加え、加熱して完全に溶かした後、
−１８℃に冷却した。メシルクロライド２．０ｇ（約１
５ ｍｍｏ＋ ）を−１８゛Ｃ攪拌下ゆっくりと滴下し
、滴下終了後、−１８℃で一晩放置して反応を完結させ
た。これを４００ｍ＃の氷水中に一気に注ぎ、攪拌した
後、２時間静置すると、白色沈澱が底に沈んでくる。デ
カンテーションによって上澄を除き、沈澱を蒸留水で洗
浄後、濾取して乾燥することにより、３．００ ｇの白
色結晶のＮ、Ｏ”−ジベンゾイル−０２′、０３′−ジ
メシルシチジンを得た（収率９７％）。
ＮＭＲデーター（ＣＤＣｎ 、）
３．１７（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３５Ｏ２）、３．３０（３Ｈ
，ｓ、ＣＨ３５（ｈ）、 ４．６５（ＩＨ＋ｍ＋Ｈ＜′
）＋ ４．６８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ ＆
４．２Ｈｚ。
，ｓ、ＣＨ３５（ｈ）、 ４．６５（ＩＨ＋ｍ＋Ｈ＜′
）＋ ４．６８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ ＆
４．２Ｈｚ。
Ｈ６’ 、 ）、 ４．８３（ｌ）ｌ、ｄｄ、Ｊ＝１２
．５Ｈｚ ＆ ２．６Ｈｚ、Ｈｓ ’ ｂ ）＋５．５
０（１）１．ｄｄ、Ｊ＝８．２ ＆ ６．１Ｈｚ＋Ｈ：
＋ ’ ）、５．６０（１１（、ｄ（ｂｒｏａｄ）、Ｊ
＝６．０Ｈｚ、Ｈｚ ’ ）、 ５．９１（１）１，５
（ｂｒｏａｄ）、Ｈ＋ ’ ）。
．５Ｈｚ ＆ ２．６Ｈｚ、Ｈｓ ’ ｂ ）＋５．５
０（１）１．ｄｄ、Ｊ＝８．２ ＆ ６．１Ｈｚ＋Ｈ：
＋ ’ ）、５．６０（１１（、ｄ（ｂｒｏａｄ）、Ｊ
＝６．０Ｈｚ、Ｈｚ ’ ）、 ５．９１（１）１，５
（ｂｒｏａｄ）、Ｈ＋ ’ ）。
７．３５〜８．１０ （１２８，ｍ、Ｐｈ、Ｈｓ、Ｈ６
）ｍ、ｐ １１６．５〜１１８．５℃（ｕ）Ｎ＋０
５ ′−ジヘンゾイ７Ｌ／−Ｑ”−メシル−２′−プロ
モー２′−デオキシシチジンＣ（Ｖ）式中Ｒがベンゾイ
ル基のもの〕の合成：（１）で得たＮ、０５′−ジベン
ゾイル−〇”＋０３′−ジメシルシチジン〔（■）式中
Ｒがベンソイル基ノもの）０．６３ｇと臭化リチウム（
無水）０．１１ｇに４０ｍｊ！のＴＨＦを加え７時間還
流した。
）ｍ、ｐ １１６．５〜１１８．５℃（ｕ）Ｎ＋０
５ ′−ジヘンゾイ７Ｌ／−Ｑ”−メシル−２′−プロ
モー２′−デオキシシチジンＣ（Ｖ）式中Ｒがベンゾイ
ル基のもの〕の合成：（１）で得たＮ、０５′−ジベン
ゾイル−〇”＋０３′−ジメシルシチジン〔（■）式中
Ｒがベンソイル基ノもの）０．６３ｇと臭化リチウム（
無水）０．１１ｇに４０ｍｊ！のＴＨＦを加え７時間還
流した。
反応液を濃縮乾固し、水より再結晶して０．４７ｇのＮ
、Ｏ”−ジベンゾイル−ｏ”−メシル−２′−ブロモ−
２′−デオキシシチジンを得た（収率７５％）。
、Ｏ”−ジベンゾイル−ｏ”−メシル−２′−ブロモ−
２′−デオキシシチジンを得た（収率７５％）。
ＮＭＲデーター（ＣＤＣＩ２．３）
３．１７（３）ｌ、ｓ、Ｃ）１：＋５Ｏｚ）、４．７２
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．５ ＆ ３．０Ｈｚ、Ｈ５’
−）、 ４．７６（ＩＨ，ｍ、Ｈａ ’ ＞、
４．８１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２！、５Ｈｚ ＆３．
０Ｈｚ、 Ｈｓ ’ ｂ ）、 ５．０１（１Ｎ、
ｍ、）ｌｘ ’ ）。
（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．５ ＆ ３．０Ｈｚ、Ｈ５’
−）、 ４．７６（ＩＨ，ｍ、Ｈａ ’ ＞、
４．８１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２！、５Ｈｚ ＆３．
０Ｈｚ、 Ｈｓ ’ ｂ ）、 ５．０１（１Ｎ、
ｍ、）ｌｘ ’ ）。
５．２０（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ’、Ｉｓ ’ ）
、６．２３（ＩＨｌｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ。
、６．２３（ＩＨｌｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ。
Ｈ＋ ’ ）、７．４０ 〜８．１０ （１２Ｈ，ｍ
、Ｐｈ、Ｈｓ、ｌ１６）Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎテスト（炎
色反応） 陽性ｍ、ｐ １４８〜１４９．５℃ （ｉｉｉ）２’−ブロモ−２’、３’−ジデヒドロ−２
’、３’−ジデオキシシチジンＣＩ＋）の合成（ｉｉ）
で得たＮ、０５ ′−ジヘンゾイルー０３′−メシル−
２′−ブロモ−２′−デオキシシチジン〔（■）式中Ｒ
がベンゾイル基のもの〕 ４００ｍｇと２．８％ナトリ
ウムメトキシド２０ｍβを１時間加熱還流し、反応終了
後２０％硫酸アンモニウム水溶液５ｍ７！を加えて濃縮
乾固した。残留物を熱メタノールで４回抽出し、抽出部
を濃縮乾固すると淡褐色の粉末２２８ｍｇが得られた。
、Ｐｈ、Ｈｓ、ｌ１６）Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎテスト（炎
色反応） 陽性ｍ、ｐ １４８〜１４９．５℃ （ｉｉｉ）２’−ブロモ−２’、３’−ジデヒドロ−２
’、３’−ジデオキシシチジンＣＩ＋）の合成（ｉｉ）
で得たＮ、０５ ′−ジヘンゾイルー０３′−メシル−
２′−ブロモ−２′−デオキシシチジン〔（■）式中Ｒ
がベンゾイル基のもの〕 ４００ｍｇと２．８％ナトリ
ウムメトキシド２０ｍβを１時間加熱還流し、反応終了
後２０％硫酸アンモニウム水溶液５ｍ７！を加えて濃縮
乾固した。残留物を熱メタノールで４回抽出し、抽出部
を濃縮乾固すると淡褐色の粉末２２８ｍｇが得られた。
これを分取用高速液体クロマトグラフィーに付し、目的
物の分取を行い１３２ｍｇの２′−ブロモ−２’、３
’−ジデヒドロー２’、３’−ジデオキシシチジンを得
た（収率６９．８％）。
物の分取を行い１３２ｍｇの２′−ブロモ−２’、３
’−ジデヒドロー２’、３’−ジデオキシシチジンを得
た（収率６９．８％）。
ＮＭＩ？データー（０２０）
３．８４（２Ｈ，ｍ、Ｈｓ ’ ）、 ５．０１（ＩＨ
，ｍ、Ｈ４’ ）、 ６．１０（ＩＨ。
，ｍ、Ｈ４’ ）、 ６．１０（ＩＨ。
ｄ、Ｊ＝８．４ｆｌｚ、Ｈ５）＋ ６．６７（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８．４Ｈｚ、 Ｈ３’ ）、 ６．９６（ＩＨ，
５（ｂｒｏａｄ）、！（＋ ’ ）、 ７．７８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ６）Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎテス
ト 陽性 ｍ、ｐ ２０５〜２０７℃ 実施例１ ２’、３’−ジデオキシシチジン（１）の合成：参考例
２で得た２′−ブロモ−２’、３’−ジデヒドロ−２’
、３’−ジデオキシシチジン（ｎ）１００ｍｇ （０，
３４７ｍｍｏｌ） 、５％パラジウム−硫酸バリウム１
００ｎ＋ｇ、酢酸ナトリウム３水塩１００ｍｇに４０ｍ
１のメタノールを加え、水素気流下で室温、３時間攪拌
を行った。
、Ｊ＝８．４Ｈｚ、 Ｈ３’ ）、 ６．９６（ＩＨ，
５（ｂｒｏａｄ）、！（＋ ’ ）、 ７．７８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、Ｈ６）Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎテス
ト 陽性 ｍ、ｐ ２０５〜２０７℃ 実施例１ ２’、３’−ジデオキシシチジン（１）の合成：参考例
２で得た２′−ブロモ−２’、３’−ジデヒドロ−２’
、３’−ジデオキシシチジン（ｎ）１００ｍｇ （０，
３４７ｍｍｏｌ） 、５％パラジウム−硫酸バリウム１
００ｎ＋ｇ、酢酸ナトリウム３水塩１００ｍｇに４０ｍ
１のメタノールを加え、水素気流下で室温、３時間攪拌
を行った。
反応液を濾過してパラジウムを除いた後、濃縮して分取
用液体クロマトグラフィー（メタノール：水−２０：８
０）によって精製し、エタノールより再結晶して５１ｍ
ｇの２’、３’−ジデオキシシチジンを得た（収率７ｏ
％）。
用液体クロマトグラフィー（メタノール：水−２０：８
０）によって精製し、エタノールより再結晶して５１ｍ
ｇの２’、３’−ジデオキシシチジンを得た（収率７ｏ
％）。
ＮＭＲデーター（ＣＤＣ１３）
７．８８（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｈ６）、６．
０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ 。
０７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈｚ 。
３．１Ｈｚ、Ｈ＋ ’ ）、６．０２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
７．５Ｈｚ、Ｈｓ）、４．２４（１８３ｍ、Ｈｎ′）、
３．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、３．３
Ｈｚ、 Ｈｓ−’ ）。
７．５Ｈｚ、Ｈｓ）、４．２４（１８３ｍ、Ｈｎ′）、
３．８７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、３．３
Ｈｚ、 Ｈｓ−’ ）。
３．７３（ｌＨ，ｄｄ、Ｊ＝１２．４１１ｚ、５．５）
１ｚ、Ｈｓ ’ ｂ ）、２．４５（１）１．ｍ。
１ｚ、Ｈｓ ’ ｂ ）、２．４５（１）１．ｍ。
８ｇ’ −）、２．０７（２１＋、ｍ、Ｈｚ’ ｂ
、Ｈ３’ −） 、１．７９（ＩＬ ｍ＋Ｌ ’
ｂ ） 即ち、δ６．０７の１′位のプロトンはダブルダブレッ
トに分裂し、２′位にプロトンが２つ存在することを示
している。δ１．７５〜δ２．５０の４Ｈ分のプロトン
はデカップリングによって２′位と３′位のプロトンで
あることが確認された。ＤＤＣのＮＭＲの報告値（Ｃｈ
ｅ＋ｎ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、＋２２，１２８（１９
７４） ）と比較したところ、ケミカルシフＩ・は完全
に一致し、また融点も２１４．５〜２１５．５℃〔文献
値２１５〜２１７°Ｃ（Ｊ、 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３
２，８１７（１９６７）））とほとんど一致した。さら
に他の方法（２′−デオキシシチジンから誘導）によっ
て合成したＤＤＣのＮ−ヘンゾイル化物を脱ヘンゾイル
化したもののＮＭＲも今回得たものと全く同一であった
。以上の結果から生成物をＤＤＣと同定した。
、Ｈ３’ −） 、１．７９（ＩＬ ｍ＋Ｌ ’
ｂ ） 即ち、δ６．０７の１′位のプロトンはダブルダブレッ
トに分裂し、２′位にプロトンが２つ存在することを示
している。δ１．７５〜δ２．５０の４Ｈ分のプロトン
はデカップリングによって２′位と３′位のプロトンで
あることが確認された。ＤＤＣのＮＭＲの報告値（Ｃｈ
ｅ＋ｎ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、＋２２，１２８（１９
７４） ）と比較したところ、ケミカルシフＩ・は完全
に一致し、また融点も２１４．５〜２１５．５℃〔文献
値２１５〜２１７°Ｃ（Ｊ、 Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、３
２，８１７（１９６７）））とほとんど一致した。さら
に他の方法（２′−デオキシシチジンから誘導）によっ
て合成したＤＤＣのＮ−ヘンゾイル化物を脱ヘンゾイル
化したもののＮＭＲも今回得たものと全く同一であった
。以上の結果から生成物をＤＤＣと同定した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式（II）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる２′−ブロモ−２′，３′−ジデヒドロ−
２′，３′−ジデオキシシチジンを脱臭素、水素添加処
理することを特徴とする次式（ I ）、▲数式、化学式
、表等があります▼（ I ） で表わされる２′，３′−ジデオキシシチジンの製造方
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15454087A JPH0692394B2 (ja) | 1987-06-23 | 1987-06-23 | ２’，３’−ジデオキシシチジンの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15454087A JPH0692394B2 (ja) | 1987-06-23 | 1987-06-23 | ２’，３’−ジデオキシシチジンの製造方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS643196A JPS643196A (en) | 1989-01-06 |
| JPH013196A true JPH013196A (ja) | 1989-01-06 |
| JPH0692394B2 JPH0692394B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=15586492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15454087A Expired - Lifetime JPH0692394B2 (ja) | 1987-06-23 | 1987-06-23 | ２’，３’−ジデオキシシチジンの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0692394B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1297565C (zh) * | 2004-03-15 | 2007-01-31 | 陆锦康 | 2′,3′－双脱氧胞苷的生产方法 |
-
1987
- 1987-06-23 JP JP15454087A patent/JPH0692394B2/ja not_active Expired - Lifetime
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