JPH0132222B2 - - Google Patents

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JPH0132222B2
JPH0132222B2 JP55018855A JP1885580A JPH0132222B2 JP H0132222 B2 JPH0132222 B2 JP H0132222B2 JP 55018855 A JP55018855 A JP 55018855A JP 1885580 A JP1885580 A JP 1885580A JP H0132222 B2 JPH0132222 B2 JP H0132222B2
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JP
Japan
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piperazine
fluorophenyl
solution
acetamido
methoxyphenoxy
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JP55018855A
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English (en)
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Takeshi Kanno
Mitsunori Gaino
Michio Yamamura
Ryuichi Ishida
Keiichi Shintomi
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Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
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    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規ピペラジン誘導体に関し、さらに
詳しくは一般式 で示されるピペラジン誘導体もしくはその酸付加
塩に関する。 頭蓋内には血液、髄液ならびに脳実質が存在
し、これら頭蓋内構成要素の容積増大、すなわち
血腫や腫瘍による病巣増大、吸収・分泌障害によ
る髄液量の増加あるいは急性腫脹や浮腫による脳
実質の容積増大が頭蓋内圧亢進の直接の原因とさ
れている。例えば、脳内出血、くも膜下出血、脳
血栓、脳塞栓、頭部外瘍、脳腫瘍、脳髄膜炎など
の頭蓋内疾患がある場合に頭蓋内圧亢進が誘起さ
れ、さらにその頭蓋内圧亢進は病巣部位のみにと
どまらず、健常脳組織にも障害を及ぼし、重篤な
脳循環不全状態を惹き起こし、患者の生命、予後
或いは機能回復上に重大な影響を与えることが知
られている。従つて、頭蓋内疾患の発症初期は勿
論のことその後の症状経過においても、頭蓋内圧
亢進に対しては有効かつ適切な治療が必要であ
る。 本発明者らは種々研究を重ねた結果、前記ピペ
ラジン誘導体（）が優れた頭蓋内圧降下作用を
有するため頭蓋内圧亢進治療剤となりうることを
見出し本発明を完成するに至つた。 例えば、５％マンニトール溶液に検体を溶解し
た溶液をラツトの大腿部静脈内に２ml／Kg／10分
の割合で20分間要して持続注入したところ、１―
〔３―（４―アセタミド―２―メトキシフエノキ
シ）プロピル〕―４―（３―フルオロフエニル）
ピペラジン（投与量：１mg／Kg）は検体投与開始
後40分目でラツト頭蓋内圧を検体投与前に較べて
約27％降下させることができた。 本発明の化合物（）は例えば、 (A) 一般式 （但し、Ｙは反応性の基又は原子を表す。） で示されるフエノキシアルカン化合物と一般式 で示されるピペラジン化合物又はその塩とを反応
させるか、或いは (B) 式 で示されるフエノール化合物と一般式 （但し、Ｚは反応性の基又は原子を表す。） で示される置換アルキルピペラジン化合物とを反
応させることにより製することができる。 （Ａ法） 本反応に用いられる化合物（）としては、記
号Ｙで示される反応性の基又は原子が、アルキル
スルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニル
オキシ基）、アリールスルホニルオキシ基（例え
ば、Ｐ・トルエンスルホニルオキシ基）又はハロ
ゲン原子（例えば、クロル原子、プロム原子）で
ある化合物が挙げられる。本反応は適当な溶媒中
脱酸剤の存在下に実施することができる。溶媒と
しては、例えばアルカノール（例えば、メタノー
ル、エタノール、イソプロパノール）、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げら
れる。脱酸剤としては、例えば有機塩基（例え
ば、トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、
Ｎ―メチルピペリジン）、無機塩基（例えば、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム）が挙げられる。尚、本
反応において化合物（）を過剰に使用する場合
は該化合物（）が脱酸剤としても作用するため
上記の如き脱酸剤は必ずしも必要ではない。本反
応は20℃〜100℃で実施するのが好ましい。 （Ｂ法） 本反応に用いられる化合物（）としは、記号
Ｚで示される反応性の基又は原子アルキルスルホ
ニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ
基）、アリールスルホニルオキシ基（例えば、
Ｐ・トルエンスルホニルオキシ基）又はハロゲン
原子（例えば、クロル原子、ブロム原子）である
化合物が挙げられる。本反応は適当な溶媒中脱酸
剤の存在下に実施することができる。溶媒として
は、例えばアルカノール（例えば、メタノール、
エタノール、イソプロパノール）、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ
る。脱酸剤としては、例えば無機塩基（例えば、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム）が好適に挙げられる。本反応は20℃〜100
℃で実施するのが好ましい。また、本反応は不活
性ガス（例えば、窒素ガス）気流下に実施するの
が好ましい。 かくして得られる本発明の化合物（）を医薬
として使用する場合には遊離塩基のままでも又そ
の酸付加塩としても使用することができる。この
ような酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩の如き無機酸
塩、或いは酢酸塩、乳酸塩、シユウ酸塩、クエン
酸、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、安息香酸塩の如き有機酸塩が
挙げられる。 本発明の化合物（）は経口的にもまた排経口
的にも投与することができる。投与剤型として
は、例えば散財、錠剤、カプセル剤の如き固型剤
でもよく、溶液剤、乳剤、けん濁剤の如き液剤で
あつてもよい。 尚、本発明の原料化合物〔〕及び〔〕は、
例えば下記反応式で示される方法により製造する
ことができる。 （化合物（）の合成） （化合物（）の合成） （上記式中、Ｒは低級アルキル基を表す。） 実験例 １ 〔ラツト静脈注射による頭蓋内圧降下作用〕 ウレタン麻酔下SD系雄性ラツト（体重500〜
800ｇ、１群５匹）の頭蓋内圧（大槽内脳脊髄液
圧）を低圧用トランスジユーサーを介してポリモ
ニター上に記録しながら、該ラツトの大髄静脈内
に、検体の所定量を５％マンニトール溶液に溶解
した溶液（検体が遊離塩基である場合には、検体
を0.5規定塩酸に溶解した後、５％マンニトール
溶液に溶解し調製する）を２ml／Kg／10分の割合
で20分間かけて持続注入（投与量１mg／Kg）し、
頭蓋内圧の変化を経時的に調べた。その結果は下
記第１表に示す通りである。 尚、表中の頭蓋内圧の変化率（％）は下式によ
り求めた。 頭蓋内圧の変化率（％）＝ 検体投与後の頭蓋内圧（mmH2O）／検体投与直前の
頭蓋内圧（mmH2O）×100
【表】
〔最大耐量〕
１群５匹の雄性マウスに検体の水溶液もしくは
けん濁液を腹腔内投与し、72時間後の死亡例の有
無により最大耐量を求めた。その結果、例えば１
―〔３―（４―アセタミド―２―メトキシフエノ
キシ）プロピル〕―４―（３―フルオロフエニ
ル）ピペラジン及び１―〔３―（４―アセタミド
―２―メトキシフエノキシ）プロピル〕―４―
（２―フルオロフエニル）ピペラジンの最大耐量
はいずれも300mg／Kg以上であつた。 実施例 １ １―（４―アセタミド―２―メトキシフエノキ
シ）―３―（ｐ・トルエンスルホニルオキシ）プ
ロパン1.3ｇのエタノール40ml溶液に４―（２―
フルオロフエニル）ピペラジン630mg及びトリエ
チルアミン355mgを加え６時間加熱還流する。反
応終了後、反応混合物を減圧下に濃縮してエタノ
ールを留去する。残査に冷飽和水酸化ナトリウム
水を加えて液性をPH11とした後クロロホルムで抽
出する。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し
乾燥後減圧下に溶媒を留去する。得られる粗製物
をイソプロピルアルコールから再結晶することに
より、１―〔３―アセタミド―２―メトキシフエ
ノキシ）プロピル〕―４―（２―フルオロフエニ
ル）ピペラジン1.23ｇを無色針状晶として得る。
収率：92.5％ M.p.122.5℃〜123.5℃ IRνNujol nax（cm-1）：3270，1655，1140，1040 NMR（CDCl3）δ： 7.91（broad ｓ，1H，―NH―），7.37
（broad ｓ，1H，aromatic），7.2―6.7（ｍ，
6H，aromatic），4.11（ｔ，2H，Ｊ＝6.6Hz，
―OCH2CH2―），3.84（ｓ，3H，―OCH3），
3.3―2.9（m.4H）2.8―2.3（ｍ，6H），2.3―1.8
（ｍ，2H），2.14（ｓ，3H，CH3CONH―） Mass ｍ／ｅ：401（M+），193（ベースピーク）
本品の塩酸塩： M.p 265℃―268℃（分解）（無色針状晶、メタ
ノールから再結晶） IRνNujol nax（cm-1）：3240―3100，2600―2300，
1670，1135，1040 本品のメタンスルホン酸塩： M.p.196℃―197℃（無色針状晶、エタノール
から再結晶） IRνNujol nax（cm-1）：3250―3100，2700―2400，
1670，1170，1030，1040 実施例 ２ ４―アセタミド―２―メトキシフエノール5.08
ｇの無水ジメチルスルホキシド70ml溶液に窒素ガ
ス気流中粉末状水酸化ナトリウム1.13ｇを加え50
℃で２時間かく拌する。反応混合物に１―（３―
クロロプロピル）―４―（２―フルオロフエニ
ル）ピペラジン６ｇの無水ジメチルスルホキシド
20ml溶液を20℃で滴下した後、100℃で1.5時間加
熱かく拌する。反応混合物を冷却後氷水中に注入
し析出結晶をろ取することにより粗製物を得る。
更に母液をクロロホルムで抽出し、抽出液を水で
洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去することによ
り粗製物を得る。両粗製物を熱時イソプロピルア
ルコールに溶解し、活性炭処理して再結晶するこ
とにより、１―〔３―（４―アセタミド―２―メ
トキシフエノキシ）プロピル〕―４―（２―フル
オロフエニル）ピペラジン6.95ｇを無色針状晶と
して得る。収率：74％ 本品の物理化学的性質は実施例１で得た標品と
一致した。 実施例 ３ １―（４―アセタミド―２―メトキシフエノキ
シ）―３―（ｐ・トルエンスルホニルオキシ）プ
ロパン1.3ｇ，４―（３―フルオロフエニル）ピ
ペラジン630mg、トリエチルアミン355mg及びエタ
ノール40mlを用いて実施例１と同様に処理し、得
られる粗製物をイソプロピルアルコールから再結
晶することにより、１―〔３―（４―アセタミド
―２―メトキシフエノキシ）プロピル〕―４―
（３―フルオロフエニル）ピペラジン1.14ｇを無
色針状晶として得る。収率：86％ M.p.136℃〜137℃ IRνNujol nax（cm-1）：3275，1660，1135，1035 NMR（CDCl3）δ： 7.89（broad ｓ，1H，―NH―），7.5―6.2
（ｍ，7H，aromatic），4.10（ｔ，2H，Ｊ＝
6.7Hz，―Ｏ―CH2CH2―），3.84（ｓ，3H，
―OCH3），3.4―3.0（ｍ，4H），2.8―2.3（ｍ，
6H），2.3―1.8（ｍ，2H）2.13（ｓ，3H，
CH3CONH―） Mass ｍ／ｅ：401（M+），193（ベースピーク） 実施例 ４ １―（４―アセタミド―２―メトキシフエノキ
シ）―３―（ｐ・トルエンスルホニルオキシ）プ
ロパン1.3ｇ、４―（４―フルオロフエニル）ピ
ペラジン630mg、トリエチルアミン355mg及びエタ
ノール40mlを用いて実施例１と同様に処理し、得
られる粗製物をアセトンから再結晶することによ
り、１―〔３―（４―アセタミド―２―メトキシ
フエノキシ）プロピル〕―４―（４―フルオロフ
エニル）ピペラジン1.18ｇを無色プリズム晶とし
て得る。収率：89％ M.p.137℃〜138℃ IRνNujol nax（cm-1）：3250―3070，1650，1135，
1040 NMR（CDCl3）δ： 7.92（broad ｓ，1H，―NH―），7.36
（d.1H，Ｊ＝1.5Hz，aromatic），7.2―6.7
（ｍ，6H，aromatic），4.09（ｔ，2H，Ｊ＝
6.6Hz、―OCH2CHz―）3.84（ｓ，3H，―
OCH3），3.4―2.9（m.4H）2.9―2.4（ｍ，
6H），2.13（ｓ，3H，CH3CONH―）2.1―
1.8（ｍ，2H） Mass ｍ／ｅ：401（M+），193（ベースピーク） 参考例 １ (1) ４―アセタミド―２―メトキシ―フエノール
６ｇにアクリル酸エチル33ｇを加え、該混合物
に40％トリメチルベンジルアンモニウムハイド
ロオキサイド／メタノール溶液0.5mlを加え100
℃〜110℃で６日間加熱かく拌する。反応終了
後、反応混合物を減圧下に濃縮して過剰のアク
リル酸エチルを留去する。残査にクロロホルム
を加え、該クロロホルム液を２％塩酸、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒を
留去する。残査をシリカゲルクロマトグラフイ
ー（溶媒：２％メタノール／クロロホルム）で
精製することにより、１―（４―アセタミド―
２―メトキシフエノキシ）―２―（エトキシカ
ルボニル）エタン1.47ｇを得る。収率：15.8％
本品はベンゼンから再結晶すると無色針状晶
にてM.P.103℃〜104℃を示す。 IRνNujol nax（cm-1）：3250，3100，1730，1675，
1640 Mass ｍ／ｅ：281（M+），236，181（ベースピ
ーク） (2) リチウムアルミニウムヒドリド5.55ｇの無水
テトラヒドロフラン500mlけん濁液にかく拌下
０℃以下で１―（４―アセタミド―２―メトキ
シフエノキシ５）―２―（エトキシカルボニ
ル）エタン21ｇの無水テトラヒドロフラン300
ml溶液を滴下し、同温で３時間かく拌する。過
剰のリチウムアルミニウムヒドリドを分解後無
機物をろ別し、母液を減圧下に濃縮して溶媒を
留去する。残査をアセトン・酢酸エチル混液か
ら再結晶することにより、１―（４―アセタミ
ド―２―メトキシフエノキシ）―３―ヒドロキ
シ―プロパン14.47ｇを無色針状晶として得る。
収率：81％ M.p.121℃〜122℃ IRνNujol nax（cm-1）：3470，3300，3180，1670，
1640 Mass ｍ／ｅ：239（M+），181 (3) １―（４―アセタミド―２―メトキシフエノ
キシ）―３―ヒドロキシ―プロパン14.47ｇの
ピリジン100ml溶液にｐ・トルエンスルホニル
クロリド17.5ｇのピリジン50ml溶液を−10℃以
下で滴下し、18時間氷冷下に放置する。反応混
合物を氷水中に注入し、塩化メチレンで抽出す
る。抽出液を10％塩酸、次いで水で洗浄し、乾
燥後減圧下に溶媒を留去する。残査をベンゼン
から再結晶することにより、１―（４―アセタ
ミド―２―メトキシフエノキシ）―３―（ｐ・
トルエンスルホニルオキシ）プロパン21.67ｇ
を無色プリズム晶として得る。収率：91％ M.P.90℃〜91℃ IRνNujol nax（cm-1）：3270，1650，1600，1360，
1170，1135，1035 参考例 ２ (1) ４―（２―フルオロフエニル）ピペラジン５
ｇにアクリル酸エチル13.9ｇを加え、該混合物
に酢酸0.2mlを冷却下加えた後室温で1.5時間か
く拌する。反応混合物にベンゼンを加え、10％
塩酸で抽出する。該酸性抽出液を10％水酸化ナ
トリウム水及び炭酸ナトリウムでPH11となし、
ベンゼンで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗
浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査を
減圧下に蒸留精製することにより、１―（２―
エトキシカルボニル―エチル）―４―（２―フ
ルオロフエニル）ピペラジン6.0ｇを無色油状
物として得る。収率：77.2％ B.P.188℃〜190℃（６mmHg） IRνLiq nax（cm-1）：1735，1610，755 Mass ｍ／ｅ：280（M+），193（ベースピーク） (2) リチウムアルミニウムヒドリド1.22ｇの無水
エーテル150mlけん濁液に１―（２―エトキシ
カルボニル―エチル）―４―（２―フルオロフ
エニル）ピペラジン6.0ｇの無水エーテル100ml
溶液を５℃以下で滴下後同温で２時間かく拌す
る。過剰のリチウムアルミニウムヒドリドを常
法により分解後無機物をろ別する。ろ液を減圧
下に濃縮乾固し、残査をイソプロピルエーテル
から再結晶することにより、１―（３―ヒドロ
キシプロピル）―４―（２―フルオロフエニ
ル）ピペラジン4.65ｇを無色板状晶として得
る。収率：91.2％ M.P.77℃〜79℃ IRνNujol nax（cm-1）：3200，1610，1050，760 Mass ｍ／ｅ：238（M+）、193（ベースピーク） (3) １―（３―ヒドロキシプロピル）―４―（２
―フルオロフエニル）ピペラジン10.74ｇ及び
トリエチルアミン5.92ｇの塩化メチレン120ml
溶液にp.トルエンスルホニルクロリド11.2ｇの
塩化メチレン60ml溶液を滴下し、該混合物を16
時間加熱還流する。反応混合物を冷却後水で洗
浄し、乾燥後減圧下に溶媒を留去する。残査を
シリカゲルクロマトグラフイー（溶媒：２％メ
タノール／クロロホルム）で精製することによ
り、１―（３―クロロプロピル）―４―（２―
フルオロフエニル）ピペラジン11.37ｇを淡黄
色油状物として得る。収率：98％ IRνNujol nax（cm-1）：1600，1240 Mass ｍ／ｅ：258，256（M+），193（ベースピ
ーク）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 で示されるピペラジン誘導体もしくはその酸付加
    塩。
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