BRPI0612957B1 - composto, processos de preparação de compostos, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

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phenoxy
piperidine
pyridine
phenyl
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Marc Capet
Jeanne-Marie Lecomte
Nicolas Levoin
Xavier Ligneau
Olivia Poupardin-Olivier
Philippe Robert
Jean-Charles Schwartz
Olivier Labeeuw
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Abstract

COMPOSTO, PROCESSOS DE PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USOS DE UM COMPOSTO. A presente invenção se refere a novos compostos de fórmula (I), ao seu processo de preparação e ao seu uso.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] O presente pedido de patente se refere a novos ligantes do receptor H3, ao seu processo de preparação e seu ao uso.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] Antagonistas de receptor H3 de histamina são conhecidos especialmente para aumentar a síntese e a liberação de histamina cerebral. Por meio deste mecanismo, eles induzem maior insônia, melhoria de processos cognitivos, redução da ingestão de alimentos e normalização dos reflexos vestibulares (Schwartz et al, Physiol. Rev.,1991, 71: 1-51).
[003] Agonistas receptores de H3 histamina são conhecidos por inibirem a liberação de vários neurotransmissores que incluem histamina, monoaminas e neuropeptídeos e, desta forma, exercem efeitos sedativos e promotores do sono no cérebro. Em tecidos periféricos, agonistas receptores de H3 exercem nomeadamente atividades antiinflamatórias, antinociceptivas, gastrointestinais, antissecretórias e de descontração dos músculos moles.
[004] Compostos agonistas ou antagonistas receptores de H3 conhecidos anteriormente relembram histamina por possuírem anel de imidazol geralmente monossubstituído na posição 4 (5) (Ganellin et al, Ars Pharmaceutica, 1995, 36: 3, 455-468; Stark et al, Drug of the Future, 1996, 21 (5), 507-520).
[005] Numerosas patentes, pedidos de patentes e documentos referem-se a compostos agonistas e/ou antagonistas que possuem essa estrutura, particularmente EP 197.840, EP 494.010, WO 93/14070, WO 96/29315, WO 92/15567, WO 93/20061, WO 93/20062, WO 95/11894, US 5.486.526, WO 93/12107, WO 93/12108, WO 95/14007, WO 95/06037, WO 97/29092, EP 680.960, WO 96/38141, WO 96/38142, WO 96/40126.
[006] Na literatura, Plazzi et al, Eur. J. Med. Chem. 1995, 30, 881, Clitherow et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 6 (7), 833-838 (1996), Wolin et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett.', 8, 2157 (1998) podem também ser mencionados neste particular.
[007] Esses derivados de imidazol, entretanto, podem exibir desvantagens tais como baixa penetração na barreira entre o sangue e o cérebro, interação com proteínas citocromo P-450 e/ou outras toxicidades hepáticas e oculares.
[008] Compostos neuroativos conhecidos não de imidazol tais como betahistina (J-M. Arrang et al, Eur. J. Pharmacol.1985, 111: 72-84), fenciclidina (J-M. Arrang etal, Eur. J. Pharmacol.1988, 157: 31-35), dimaprit (J-C Schwartz et al, Agents Actions1990, 30: 13-23), clozapine (M. Kathmann et al, Psychopharmacology 1994, 116: 464-468) e sesquiterpenos (M. Takigawa et al, JP 06.345.642 (vinte de dezembro de 1994)) sugeriram a exibição de antagonismo de receptor de H3, mas todos estes compostos possuem apenas potência muito baixa.
[009] Estes compostos eram conhecidos anteriormente como agente terapêutico antes da descoberta e da caracterização do receptor de H3 histamina, particularmente como agentes neuroativos, por exemplo, como agente neuroléptico (clozapina) ou psicotomimético (fenciclidina).
[010] Quando testados no receptor de H3, estes compostos demonstraram potência muito mais baixa que os compostos que contêm imidazol descritos nos pedidos de patente mencionados acima.
[011] Ao contrário das tentativas anteriores, os inventores conseguiram desenvolver potentes ligantes receptores de H3 que não contêm anel de imidazol, o que reduziu as desvantagens mencionadas acima. Estes compostos, sua preparação e suas aplicações terapêuticas foram descritos no documento WO 00/06254.
[012] Mais especificamente, o documento WO 00/06254 descreve, entre outros, compostos de fórmula (Ha):
Figure img0001
[013] Mais precisamente, a fórmula (Ila) ilustra farmacoforo geral que é adicionalmente exemplificado amplamente na patente mencionada acima.
[014] Para uso farmacêutico, é desejável ter compostos que sejam metabolicamente estáveis. Um forma geral de metabolização de aromáticos é a para oxidação. Por isso, é inteligente concentrar-se em compostos que possuam substituinte nessa posição.
[015] Os inventores descobriram, entretanto, que compostos de WO 00/06254 que exibem grupo fenila para-substituído geralmente inibem os citocromos 2D6 ou 3A4. Isso é particularmente prejudicial para produtos farmacêuticos, pois estes citocromos são ambos envolvidos na metabolização de xenobióticos e biotransformação de produtos endógenos.
[016] Surpreendentemente, os inventores descobriram agora que algumas modificações específicas sobre estas estruturas geram compostos que exibem afinidade muito boa para o receptor de H3 humano (Ki <10 nM) junto com inibição dramaticamente reduzida de citocromos 2D6 e 3A4. Esta é expressa por IC50 muito maior que a faixa micromolar.
DESCRIÇÃO INVENÇÃO
[017] A presente invenção se refere aos compostos inovadores que atendam a estas exigências.
[018] Além disso, os compostos preferidos da presente invenção exibem baixa atividade de HERG. Os que exibem boa disponibilidade são particularmente preferidos.
[019] Segundo um primeiro objeto, a presente invenção se refere a novos compostos de fórmula (I):
Figure img0002
em que R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam um anel que contém nitrogênio saturado mono ou bicíclico; preferencialmente, o mencionado anel é de fórmula:
Figure img0003
em que m = 4 ou 5, cada Rb é independentemente idêntico ou diferente e Rb representa um hidrogênio ou alquila C1-C4, ou dois Rb formam juntos uma ligação, de maneira a formar um anel bicíclico, tal como, por exemplo:
Figure img0004
-Ré selecionado a partir dos grupos selecionados dentre: (a) anel selecionado a partir de heteroarila, heterocicloalquila saturado ou parcialmente saturado ou cicloalquila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, OH, NR3R4 e/ou em que a heterocicloalquila ou heteroarila compreendem um átomo de N no anel e o átomo de N pode apresentar-se na forma de N-óxido (N+-0 ); ou - selecionado a partir de arila mono ou bicíclico, tal como fenila ou naftila opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, OH, NR3R4, -alquenila C2-C4 ou -alquinila C2-C4; em que a alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituída com um heterociclo, um grupo básico funcional, tal como NR3R4; (b) alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4, cada qual substituída com um ou mais dentre CN, arila, cicloalquila ou -(C=O)m-NR3R4, - O-(alquil)n-heterociclo; em que m = 0 ou 1, n = 0 ou 1; em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, -OH, -(O)n-X-NR3R4; em que n = 0 ou 1, X representa um alquileno, alquenileno, alquinileno; em que a cicloalquila é um grupo cicloalquila saturado com 4 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, -OH ou -(alquil)PNR3R4 em que p = 0 ou 1; e em que o heterociclo é um anel com 5 a 10 membros que contém N saturado, opcionalmente substituído com alquila C1-C4; (c) CONR7R8, em que R7 e R8 representam independentemente uma alquila C1-C4 linear ou ramificado; (d) -C(OH)R5R6, em que R5 e R6 representam independentemente alquinila ou alquenila C2-C4 ou alquila C1-C4 linear ou ramificada,, um grupo arila ou, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual são ligados, formam carbociclo monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado; (e) um grupo fenóxi em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, - OH, NR3R4; (f) um grupo benzilóxi em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, - OH, NR3R4; (g) isopropenila; (h) um grupo benzoíla substituído por um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, -OH ou NR3R4; em que R3 e R4 representam independentemente hidrogênio, um grupo arila ou alquila C1-C4 linear ou ramificado ou, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam uma heteroarila ou heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais e/ou opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, OH; ou seus sais, hidratas, sais hidratados, estruturas cristalinas polimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
[020] Em a, quando R for fenila ou naftila, pelo menos um Rb é alquila C1-C4.
[021] Preferencialmente, na fórmula geral (I): - R1 e R2 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, anel que contém nitrogênio monossaturado de fórmula:
Figure img0005
em que m = 4 ou 5, cada Rb é independentemente idêntico ou diferente e representa hidrogênio ou alquila C1-C4; -Ré selecionado a partir de: (a) anel selecionado a partir de heteroarila monocíclico, heterocicloalquila saturado ou parcialmente saturado ou cicloalquila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, OH, NR3R4 e/ou em que o heterocicloalquila ou heteroarila compreendem átomo de N no anel e 0 átomo de N pode apresentar- se na forma de N-óxido (N+-O_); ou - selecionado a partir de arila mono ou bicíclico, tal como fenila ou naftila substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, OH, NR3R4, -alquenila C2-C4 ou -alquinila C2-C4; em que alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituído com heterociclo, grupo básico funcional, tal como NR3R4; (b) alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4, cada qual substituído com um ou mais dentre CN, arila, cicloalquila ou -(C=O)m-NR3R4, - O-(alquil)n-heterociclo; em que m = 0 ou 1, n = 0 ou 1; em que arila é opcionalmente substituído com um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, -OH, -(O)n-X-NR3R4; em que n = 0 ou 1, X representa alquileno, alquenileno, alquinileno; em que cicloalquila é grupo cicloalquila saturado com quatro a sete membros opcionalmente substituído com um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, -OH ou -(alquil)PNR3R4 em que p = 0 ou 1; e em que heterociclo é anel com cinco a dez membros que contém N saturado, tal como piperidina, opcionalmente substituído com alquila C1-C4; (c) CONR7R8, em que R7 e R8 representam independentemente alquila C1-C4 linear ou ramificado; (d) -C(OH)R5R6, em que R5 e R6 representam independentemente alquinila ou alquenila C2-C4 ou alquila C1-C4 linear ou ramificada, um grupo arila ou, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual são ligados, formam um carbociclo monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado; (e) grupo fenóxi em que o fenila é substituído por um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, -OH, NR3R4; (f) grupo benzilóxi em que o fenila é opcionalmente substituído por um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, -OH, NR3R4; (g) isopropenila; em que R3 e R4 representam independentemente hidrogênio, grupo arila ou alquila C1-C4 linear ou ramificado ou, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, OH; ou seus sais, hidratas, sais hidratados, estruturas cristalinas polimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
[022] De maior preferência, na fórmula geral (I), R1 e R2 formam, junto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, anel que contém nitrogênio monossaturado de fórmula:
Figure img0006
em que m = 4 ou 5, cada Rb é independentemente idêntico ou diferente e representa hidrogênio ou alquila C1-C4; -Ré selecionado a partir dos grupos selecionados a partir de: (a) anel selecionado a partir de heteroarila monocíclico, heterocicloalquila saturado ou parcialmente saturado ou cicloalquila, cada qual opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, OH, NR3R4 e/ou em que o heterocicloalquila ou heteroarila compreende átomo de N no anel e o átomo de N pode apresentar- se na forma de N-óxido (N+-O_); ou - selecionado a partir de arila monocíclico, tal como fenila ou naftila substituído com um ou mais dentre alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, NR3R4, -alquenila C2-C4; em que alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituído com heterociclo, grupo básico funcional, tal como NR3R4; (b) alquila C1-C4, alquenila C2-C4 ou alquinila C2-C4, cada qual substituído com um ou mais dentre CN, arila, cicloalquila ou -NR3R4; em que cicloalquila é grupo cicloalquila saturado com quatro a sete membros opcionalmente substituído com um ou mais NR3R4; (c) CONR7R8, em que R7 e R8 representam independentemente alquila C1-C4 linear ou ramificado; (d) -C(OH)R5R6, em que R5 e R6 representam independentemente um alquenila C2-C4 ou uma alquila C1-C4 linear ou ramificada ou, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual são ligados, formam carbociclo monocíclico saturado ou parcialmente insaturado; (e) grupo benzilóxi em que o fenila é opcionalmente substituído por um ou mais dentre halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, -OH, NR3R4; (f) isopropenila; em que R3 e R4 representam independentemente hidrogênio, grupo arila ou alquila C1-C4 linear ou ramificado ou, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual são ligados, formam heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, OH; ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinas polimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
[023] De maior preferência, m = 5; preferencialmente, quando m = 4, cada Rb = H.
[024] Compostos em que R é um dentre a são preferidos, particularmente aqueles compostos em que R é a selecionado a partir de anéis arila ou heteroarila.
[025] Compostos particularmente preferidos são aqueles que, em a, R é selecionado a partir de anel selecionado a partir de: - heteroarila, particularmente os anéis heteroarila que compreendem átomo de N, opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio ou alquila C1-C4; preferencialmente, os anéis heteroarila que compreendem átomo de N em que o átomo de N encontra-se na forma de N-óxido (N+-O_); ou - arila, tal como fenila substituído com um ou mais dentre alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, NR3R4, -alquenila C2-C4; em que alquila, alquenila ou alquinila é opcionalmente substituído com heterociclo ou NR3R4.
[026] Os compostos preferidos de fórmula (I) podem ser selecionados a partir de: transi-{3-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina; frans-1-{3-[4-(N,N-tetrametilenocarbamoil)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina; - 1 -[3-(4-benzoilfenil)propóxi]piperidina; - 1 -[3-(4-cianometilfenil)propóxi]piperidina; fra/?s-1 -{3-[4-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina; - (RS)-1 -{3-[4-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)fenóxi]propil}-3-metiIpiperidina; - 1 -{3-[4-(1 -h idróxi-1 -propilbuti l)fenóxi]prop i IJpiperid ina; - 1 -{3-[4-( 1 -h idroxiciclopenti l)fenóxi]propi IJpiperid ina; - 1 -{3-[4-(1 -h idróxi-1 -al i lbut-3-en i l)fenóxi]propi l}pi perid ina; - frans-1-{3-(4-isopropenilfenóxi)propil]-3,5-dimetilpiperidina; - transi -{3-(4-estirilfenóxi)propil]piperidina; - (3S,5S)-1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}- 3,5-dimetilpiperidina; - 1 -{3-[4-(benzilóxi)fenóxi]propil}piperidina; - frans-3,5-dimetil-1 -[3-(4-fenoxifenóxi)propil]piperidina; - 6-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina; frans-6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propóxi]fenil}-2,3,4,5- tetraidropiridina; trans-l -{3-[4-(4,5-d i idro-3H-pirrol-2-i l)fenóxi]propi l}-3,5- dimetilpiperidina; - 1 -{3-[4-(c/s-4-dimetilaminociclohex-1 -i l)fenóxi]propi IJpiperid ina; - 1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -i l)fenóxi]propi IJpiperid ina; 1 -{3-[4-(c/s-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -i l)fenóxi]propi I} piperidina; 1 -{3-[4-(frans-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -il)fenóxi]- propil}piperidina; fra/7s-1-{3-[4-(c/s-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina; - transi-{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina; - 1 -{3-[( bifen i l-4-i l)óxi]propi IJpirrol id ina; - trans-l -{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina; - (3S,5S)-1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina; - 1 -{3-[(4’-m eti Ibifen i l-4-i l)óxi]propi IJpiperidi na; - 1 -{3-[(4’-m etoxibifeni l-4-i l)óxi]propi IJpiperid ina; - (RS)-1 -{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3-metiIpiperidina; - frans-3,5-dimetil-1-{3-[(4’-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina; - 1 -{3-[(2’-m eti Ibifen i l-4-i l)óxi]propi IJpiperid ina; - 1 -{3-[4-(3-tien i l)fenóxi]propi IJpiperid ina; - 1 -{[3-{4-(4-pirid il)fenóxi]propi IJpiperid ina; - trans-3,5-dimetil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina; - 1 -{3-[4-(3-pirid i l)fenóxi]propi IJpiperid ina; - frans-3,5-dimetil-1 -{3-[4-(pirrol-1 -il)fenóxi]propil}piperidina; - frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirazol-3-il)fenóxi]propil}pipendina; - di-1,1 ’-{(bifeniI-4,4’-diil)bis[óxi(propan-1, 3-d i i l)]}piperid ina; - 4-(3-{[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina; - 1 -(3-{[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)pirrolidina; - di-1,1 ’-{(bifeπiI-4,4’-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidina; - di-1,1 ’-{metilenobis[(fenil)-1,4-diil)óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina; - (3S,5S)-1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}- 3,5-dimetilpiperidina; (3S)-1-{3-[4-(fra/7s-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3- metilpiperidina; - (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propiIJpiperidina; - 1 -(3-{[4’-(piperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina; - (3S,5S)-1 -{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina; (3S)-1 -{3-[4-(trans-4-morfolinociclohex-1 -i l)fenóxi]propi l}-3- metilpiperidina; -1 -{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1 -i l)fenóxi]propi IJpiperid ina; dicloridrato de 1-{3-[4-(c/s-4-morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina; dicloridrato de 1-{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1- il)fenóxi]propil}piperidina; - dicloridrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(c/s-4-morfolinociclohex-1- il)fenóxi]propil}piperidina; - dicloridrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1- il)fenóxi]propil}piperidina; - 1 -{3-{[4’-(piperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina; - 1 -{3-[4-(4-piperidinobut-1 -in-1 -i I )fenóxi]propi IJpiperid ina; - (E)-1 -(3-{[4’-(3-piperidinoprop-1 -en-1 -il )bifen il4-il]óxi}propi l)piperid ina; - (Z)-1 -(3-{[4’-(3-piperidinoprop-1 -en-i l)bifen i l-4-i l]óxi}propi I )piperidina; - 1 -metil-4-[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil]piperazina; - 1-{3-[4-(c/s4-dimetilaminociclohex-1 -il)metilfenóxi]propil}piperidina; - 1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)metilfenóxi]propil}piperidina; - 4-(3-{[4’-(3-piperidinopropil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina; (3S,5S)-1 -{3-[4-(frans-4-aminociclohex-1 -i l)fenóxi]propi l}-3,5- dimetilpiperidina; - 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina; - 1-óxido de 4-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]piridina; 1-óxido de 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1- il]propóxi}fenil)piridina; - 2-hidróxi-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)piridina; - 1 -m eti l-4-(4-{3-[(3S)-3-m eti Ipiperid in-1 -i l]propóxi}fen i l)pirid ín io; - 2-(3-piperidinopropóxi)-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi} fenil)piridina; - 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina; - 1 -{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina; - (3S)-1-(3-[trar?s-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina; - (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina; - 1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}pirrolidina; (3S)-1 -{3-[4-(4-hidróxi-4-metilciclohexil)fenóxi]propil}-3- metilpiperidina; - 1 -{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina; - 1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-2-metilpirrolidina; - 1 -m eti l-4-[4-(3-piperid inopropóxi )benzi lóxi]piperid ina; - 1 -metil-4-[4-(3-piperidinopropóxi)benziloximetil]piperidina; - 1 -metil-4-{2-[4-(3-piperidinopropóxi)benzilóxi]etil}piperidina; - 1 -etil-3-[4-(3-piperidinopropóxi)benzilóxi]piperidina; ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinas polimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
[027] Mais especificamente: - transi -[3-[4-(A/,A/-dimetilcarbamoil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina; - transi -{3-[4-( 1 -hidróxi-1 -metiletil)fenóxi]propil}-3,5-dimetiIpiperidina; - 1 -{3-[4-( 1 -hidróxi-1 -propilbuti l)fenóxi]propi IJpiperid ina; - (3S,5S)-1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}- 3,5-dimetilpiperidina; - 6-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina; frans-6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propóxi]fenil}-2,3,4,5- tetraidropiridina; frans-1-{3-[4-(4,5- diidro -3/-/-pirrol-2-il)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina; - 1 -{3-[4-(c/s-4-dimetilaminociclohex-1 -i l)fenóxi]propi IJpiperid ina; - 1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -i l)fenóxi]propi IJpiperid ina; - 1 -[3-[4-(c/s4-tetrametilenoaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina; 1 -{3-[4-(frans-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -i l)fenóxi]propi I} piperidina; frans-1-{3-[4-(c/s-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina; - trans-l-{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina; - 1 -{3-[(2’-m eti Ibifen i l-4-i I )óxi]propi IJpiperid ina; - 1 -{[3-{4-(4-piridi I )fenóxi]propi IJpiperid ina; - frans-3,5-dimetil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina; - 1 -{3-[4-(3-pirid i I )fenóxi]propi IJpiperid ina; - frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirazol-3-il)fenóxi]propil}piperidina; - di-1,1 ’-{(bifeniI-4,4’-diiI)bis[óxi(propan-1, 3-d i i l)]}piperid ina; - 4-(3-{[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina; - 1 -(3-{[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)pirrolidina; - di-1,1 ’-{(bifeniI-4,4’-diiI)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidina; - (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propiIJpiperidina; - 1 -{3-[4-(c/s-4-morfolinociclohex-1 -i l)fenóxi]propi l}pi perid ina; - 1 -{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1 -i l)fenóxi]propi l}pi perid ina; (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(c/s-4-morfolinociclohex-1 -i l)fenóxi]propi I} piperidina; - (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1 -i l)fenóxi]propi I} piperidina; - 1 -(3-{[4’-(piperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina; - 1 -{3-[4-(4-piperidinobut-1 -in-1 -i I )fenóxi]propi l}pi perid ina; - 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina; - (3S)-1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina; - (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina; ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinas polimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis. Ainda mais especificamente: - transi -{3-[4-(1 -hidróxi-1 -metiletiI)fenóxi]propil}-3,5-dimetiIpiperidina; - 1 -{3-[4-(1 -hidróxi-1 -propilbuti I )fenóxi]propi IJpiperid ina; - 6-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina; frans-6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propóxi]fenil}-2,3,4,5- tetraidropiridina; - 1 -{3-[4-(c/s-4-dimetilaminociclohex-1 -i l)fenóxi]propi IJpiperid ina; - 1 -{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -i l)fenóxi]propi IJpiperid ina; - 1 -{3-[4-(c/s-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}piperidina; 1 -{3-[4-(frans-4-tetrametilenoaminociclohex-1 -i l)fenóxi]propi I} piperidina; frans-1-{3-[4-(c/s-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina; - trans-l-{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina; - 1 -{[3-{4-(4-pirid i I )fenóxi]prop i IJpiperid ina; - frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina; - 1 -{3-[4-(3-pirid i I )fenóxi]propi IJpiperid ina; - frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirazol-3-il)fenóxi]propil}piperidina; - di-1,1 ’-{(bifeniI-4,4’-diil)bis[óxi(propan-1, 3-d i i l)]}piperid ina; - 4-(3-{[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina; - 1 -(3-{[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)pirrolidina; - di-1,1 ’-{(bifeniI-4,4’-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidina; - (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propiIJpiperidina; - 1 -{3-[4-(c/s-4-morfolinociclohex-1 -i l)fenóxi]propi l}pi perid ina; - 1 -{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1 -i l)fenóxi]propi l}pi perid ina; (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(c/s-4-morfolinociclohex-1 -i l)fenóxi]propi I} piperidina; - (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1 -i l)fenóxi]propi I} piperidina; - 1-(3-{[4’-(piperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)pipendina; - 1 -{3-[4-(4-piperidinobut-1 -in-1 -i l)fenóxi]propi l}pi perid ina; - 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina; - (3S)-143-[fra/?s-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina; - (3S)-1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina; ou seus sais, hidratos, sais hidratados, estruturas cristalinas polimórficas destes compostos ou seus isômeros óticos, racematos, diastereômeros ou enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis.
[028] Compostos particularmente preferidos são: - dioxalato de (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina; oxalato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1- il)propóxi]fenil}piridina; - cloridrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1- il)propóxi]fenil}piridina; - dicloridrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1- il)propóxi]fenil}piridina.
[029] Conforme utilizado acima ou a seguir:
[030] “Alquila” indica grupo hidrocarboneto alifático que pode ser linear ou ramificado que contém de um a vinte átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquila preferidos contêm de um a doze átomos de carbono na cadeia. Ramificado indica que um ou mais grupos alqulia inferiores, tais como metila, etila ou propila, são ligados à cadeia alquila linear. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, n-propila, /-propila, n-butila, f-butila, n-pentila, 3-pentila, octila, nonila e decila.
[031] “Alqueno” indica grupo hidrocarboneto alifático que contém ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificado, contendo de dois a quinze átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquenila preferidos contêm de dois a doze átomos de carbono na cadeia; de maior preferência, cerca de dois a quatro átomos de carbono na cadeia. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, n-butenila, /-butenila, 3-metilbut-2- enila, n-pentenila, heptenila, octenila, nonenila e decenila.
[032] “Alquino” indica grupo hidrocarboneto alifático que contém uma ligação tripla carbono-carbono, pode ser linear ou ramificado e que contém de dois a quinze átomos de carbono na cadeia. Os grupos alquinila preferidos contêm de dois a doze átomos de carbono na cadeia; e, de maior preferência, de dois a quatro átomos de carbono na cadeia. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propinila, n-butinila, 2-butinila, 3-metilbutinila, n-pentinila, heptinila, octinila e decinila.
[033] “Átomo de halogênio” indica átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo; preferencialmente, átomo de flúor e cloro.
[034] “Cicloalquila” indica sistema de anéis hidrocarbonetos mono ou multicíclicos com três a dez átomos de carbono, preferencialmente de cinco a dez átomos de carbono. Os tamanhos preferidos de anéis no sistema de anéis incluem cinco a seis átomos de anéis. Exemplos de cicloalquila monocíclicos incluem ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e similares. Exemplos de cicloalquila multicíclicos incluem 1-decalina, norbornila, adamant-(1 ou 2-)ila.
[035] “Arila” indica sistema de anéis hidrocarbonetos monocíclicos ou multicíclicos aromáticos com seis a quatorze átomos de carbono, preferencialmente com seis a dez átomos de carbono. Exemplos de grupos arila incluem fenila ou naftila.
[036] Da forma utilizada no presente, os termos “heterociclo” ou “heterocíclico” representam anéis mono, bi ou multicíclicos com três a quatorze, preferencialmente cinco a dez membros, não aromáticos, saturados, parcialmente saturados ou insaturados, em que pelo menos um membro do anel é heteroátomo. Tipicamente, os heteroátomos incluem, mas sem limitar-se a átomos de oxigênio, nitrogênio, enxofre, selênio e fósforo. Os heteroátomos preferíveis são oxigênio, nitrogênio e enxofre.
[037] Heterociclos apropriados também são descritos em The Handbook of Chemistry and Physics,76a edição, CRC Press, Inc., 1995-1996, págs. 2-25 a 2-26, cuja descrição é incorporada ao presente como referência.
[038] Heterocíclicos não aromáticos preferidos incluem, mas sem limitar-se a pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolidinila, oxiranila, tetraidrofuranila, dioxolanila, tetraidropiranila, dioxanila, piperidila, piperazinila, morfolinila, piranila, imidazolinila, pirrolinila, pirazolinila, tiazolidinila, tetraidrotiopiranila, ditianila, tiomorfolinila, di-hidropiranila, tetraidropiridila, di- hidropiridila, tetraidropirimidinila, di-hidrotiopiranila, azepanila, bem como os sistemas fundidos resultantes da condensação com grupo fenila.
[039] Da forma utilizada no presente, o termo “heteroarila” ou heterociclo aromático indica anel mono, bi ou multicíclico, heteroaromático com cinco a quatorze, preferencialmente cinco a dez membros. Exemplos incluem pirrolila, piridila, pirazolila, tienila, pirimidinila, pirazinila, tetrazolila, indolila, quinolinila, purinila, imidazolila, tienila, tiazolila, benzotiazolila, furanila, benzofuranila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, triazolila, isoquinolila, benzotienila, isobenzofurila, pirazolila, carbazolila, benzimidazolila, isoxazolila, N-óxido de piridila, bem como os sistemas fundidos resultantes da condensação com grupo fenila.
[040] Da forma utilizada no presente, os termos “carbociclo” ou “carbocíclico” indicam anéis mono, bi ou multicíclicos com três a quatorze, preferencialmente cinco a dez membros, estáveis, não aromáticos, saturados, parcialmente insaturados ou insaturados. Carbociclos apropriados também são descritos em The Handbook of Chemistry and Physics,76a edição, CRC Press, Inc., 1995-1996, págs. 2-25 a 2-26, cuja descrição é incorporada ao presente como referência.
[041] Os carbociclos preferidos incluem, mas sem limitar-se a cicloalquilas, cicloalquenilas ou cicloalquinilas.
[042] “Alquila”, “cicloalquila”, “alquenila”, “alquinila”, “arila”, “heteroarila”, “heterociclo” e similares também indicam o correspondente “alquileno”, “cicloalquileno”, “alquenileno”, “alquinileno”, “arileno”, “heteroarileno”, “heterocicleno” e similares, que são formados por meio da remoção de dois átomos de hidrogênio.
[043] Da forma utilizada no presente, o termo “paciente” designa animal de sangue quente tal como mamífero, preferencialmente ser humano ou criança humana, que é afligido ou possui potencial de ser afligido com uma ou mais doenças e condições descritas no presente.
[044] Da forma utilizada no presente, “quantidade terapeuticamente eficaz” designa quantidade de composto de acordo com a presente invenção que é eficaz na redução, eliminação, tratamento ou controle dos sintomas das doenças e condições descritas no presente. O termo “controle” destina-se a indicar todos os processos em que possa haver redução da velocidade, interrupção, suspensão ou parada do progresso das doenças e condições descritas no presente, mas não indicam necessariamente eliminação total de todos os sintomas de doenças e condições e destina-se a incluir tratamento profilático.
[045] Da forma utilizada no presente, a expressão “farmaceuticamente aceitável” indica os compostos, materiais, composições ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de julgamento médico apropriado, adequados para contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, reação alérgica ou outras complicações problemáticas compatíveis com relação risco / benefício razoável.
[046] Da forma utilizada no presente, “sais farmaceuticamente aceitáveis” designam derivados dos compostos descritos em que o composto parental é modificado por meio da fabricação de seus sais básicos ou ácidos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou os sais de amónio quaternário do composto parental formado, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Esses sais não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, os derivados de ácidos inorgânicos, tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares; e os sais preparados a partir de ácidos orgânicos, tais como acético, propiônico, succínico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, benzenossulfônico, glucurônico, glucônico, glutâmico, benzóico, salicílico, toluenossulfônico, oxálico, fumárico, maléico e similares. Outros sais de adição incluem sais de amónio tais como trometamina, meglumina, epolamina etc., sais metálicos tais como sódio, potássio, cálcio, zinco ou magnésio. Sais de oxalato e cloridrato são preferidos.
[047] Os sais farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto parental que contém porção ácida ou básica por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais podem ser preparados por meio da reação das formas de base ou ácidas livres desses compostos com quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em solvente orgânico, ou em mistura de ambos. Geralmente, meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais apropriados são encontrados em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17a edição, Mack Publishing Company, Easton PA, 1985, pág. 1418, ou P. H. Stahl, C. G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002, cuja descrição é incorporada ao presente como referência.
[048] Os compostos de fórmula geral (I) que possuem isômeros geométricos e estereoisômeros também são parte da presente invenção.
[049] Segundo um objeto adicional, a presente invenção também se refere ao processo de preparação dos compostos de fórmula (I).
[050] Os compostos e o processo de acordo com a presente invenção podem ser preparados em uma série de formas bem conhecidas dos técnicos no assunto. Os compostos podem ser sintetizados, por exemplo, por meio de aplicação ou adaptação dos métodos descritos abaixo ou suas variações conforme apreciado pelos técnicos no assunto. As modificações e substituições apropriadas serão facilmente evidentes e bem conhecidas ou podem ser facilmente obtidas a partir da literatura científica para os técnicos no assunto.
[051] Particularmente, esses métodos podem ser encontrados em R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers, 1989.
[052] Apreciar-se-á que os compostos de acordo com a presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimetricamente substituídos e podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. Desta forma, todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de estrutura são pretendidas, a menos que a forma isomérica ou estereoquímica seja especificamente indicada. Sabe-se bem na técnica como preparar e isolar essas formas oticamente ativas. Misturas de estereômeros, por exemplo, podem ser separadas por meio de métodos padrão que incluem, mas sem limitar-se a resolução de formas racêmicas, cromatografia normal, de fase reversa e quiral, preferencialmente formação de sais, recristalização e similares, ou por meio de síntese química, seja a partir de materiais de partida quirais ou por meio de síntese deliberada de centros quirais desejados.
[053] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados por meio de uma série de processos sintéticos. Os reagentes e materiais de partida são disponíveis comercialmente ou facilmente sintetizados por meio de métodos bem conhecidos dos técnicos comuns no assunto. Todos os substituintes, a menos que indicado em contrário, são conforme definidos anteriormente.
[054] Nas reações descritas a seguir, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos, tais como grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, em que estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas reações. Grupos protetores convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática comum. Para exemplos, vide T. W. Greene e P. G. M. Wuts em Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie em Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973.
[055] Algumas reações podem ser conduzidas na presença de base. Não existem restrições específicas sobre a natureza da base a ser utilizada nesta reação e qualquer base convencionalmente utilizada em reações deste tipo pode igualmente ser empregada no presente, desde que não possua efeito prejudicial sobre outras partes da molécula. Exemplos de bases apropriadas incluem: hidróxido de sódio, carbonato de potássio, trietilamina, hidretos de metais álcali, tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; compostos de alquil lítio, tais como metil lítio e butil lítio; e alcóxidos de metais álcali, tais como metóxido de sódio e etóxido de sódio.
[056] Normalmente, reações são conduzidas em solvente apropriado. Uma série de solventes pode ser utilizada, desde que não possua efeito prejudicial sobre a reação ou sobre os reagentes envolvidos. Exemplos de solventes apropriados incluem: hidrocarbonetos, que podem ser hidrocarbonetos aromáticos, alifáticos ou cicloalifáticos, tais como hexano, ciclohexano, benzeno, tolueno e xileno; amidas, tais como A/,A/-dimetilformamida; álcoois, tais como etanol e metanol, e éteres, tais como dietil éter, metil ferc-butil éter e tetraidrofuran.
[057] As reações podem ter lugar ao longo de ampla faixa de temperaturas. Geralmente, consideramos conveniente conduzir a reação sob temperatura de 0 °C a 150 °C (de maior preferência, cerca da temperatura ambiente a 100 °C). O tempo necessário para a reação pode também variar amplamente, dependendo de vários fatores, notadamente a temperatura da reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, como a reação é efetuada sob as condições preferidas descritas acima, período de três a vinte horas normalmente será suficiente.
[058] O composto preparado desta forma pode ser recuperado da mistura de reação por meios convencionais. Os compostos podem ser recuperados, por exemplo, por meio de destilação do solvente da mistura de reação ou, se necessário, após a destilação do solvente da mistura de reação, despejamento do resíduo em água seguido por extração com solvente orgânico imiscível em água e destilação do solvente do extrato. Além disso, o produto pode, se desejado, ser adicionalmente purificado por meio de vários métodos bem conhecidos, tais como recristalização, reprecipitação ou os vários métodos cromatográficos, notadamente cromatografia de coluna ou cromatografia de camada fina preparativa.
[059] O processo de preparação de composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção é outro objeto da presente invenção.
[060] Segundo a presente invenção, a expressão “grupo precursor” de grupo funcional designa qualquer grupo que pode, por meio de uma ou mais reações, gerar a função desejada, por meio de um ou mais reagentes apropriados. Estas reações incluem as reações de desproteção, bem como as reações de adição, substituição ou funcionalização habituais.
[061] Segundo um primeiro aspecto, os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (II):
Figure img0007
em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula geral (I) e R’ representa um grupo precursor de R. Geralmente, é conduzida reação de funcionalização ou substituição de R’ na função R desejada.
[062] Mais precisamente, quando R representar grupo com função álcool, o composto de fórmula (I) pode ser obtido a partir de composto de fórmula (II) em que R’ representa grupo com função carbonila, com haleto de organomagnésio apropriado ou, ao contrário, a partir de composto de fórmula (II) em que R’ representa átomo de halogênio, por meio da formação do haleto de organomagnésio correspondente seguida por reação Grignard, por meio do reagente apropriado que exibe função carbonila.
[063] Mais precisamente, quando R representar grupo com função CONR3R4, o composto de fórmula (I) pode ser obtido a partir do composto correspondente de fórmula (II) em que R’ representa grupo com função haleto ácido, por meio de reagente apropriado que possui a função HNR3R4. O mencionado composto de fórmula (II) em que R’ representa grupo com função haleto ácido pode, por sua vez, ser obtido a partir de composto de fórmula (II) em que R’ apresenta grupo éster.
[064] Mais precisamente, quando R representar grupo com função alquenila, o composto de fórmula (I) pode ser obtido a partir do composto correspondente de fórmula (II) em que R’ representa grupo com função álcool, por meio de reação de desidratação.
[065] Mais precisamente, quando R representar grupo com função NR3R4, o composto de fórmula (I) pode ser obtido a partir do composto correspondente de fórmula (II) em que R’ representa grupo com função carbonila, por meio de reação de am inação, sob condições redutoras.
[066] Alternativamente, quando R representar grupo com função NR3R4, composto de fórmula (I) pode ser obtido a partir dos compostos correspondentes de fórmula (II) em que R’ representa grupo com átomo de halogênio com reagente HNR3R4 apropriado.
[067] Mais precisamente, a mencionada reação de funcionalização pode também compreender etapa que consiste em reação Suzuki, a partir de composto de fórmula (II) em que R’ representa átomo de halogênio, com reagente apropriado de fórmula 1: (0H)2-B-R (1).
[068] Preferencialmente, esta reação é conduzida na presença de Pd(PPh3)4 sob condições básicas.
[069] Conforme segundo aspecto, composto de acordo com a presente invenção de fórmula (I) pode ser obtido a partir do composto correspondente de fórmula (III):
Figure img0008
em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula geral (I). Geralmente, é conduzida reação que compreende a etapa de enxerto ou construção do grupo R desejado.
[070] Mais precisamente, quando R representar heterociclo, o mencionado heterociclo pode ser composto em uma ou mais etapas sucessivas de acordo com reações geralmente conhecidas sob condições apropriadas.
[071] Segundo aspecto adicional, compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por meio de acoplamento de compostos de fórmula (IV) e (V):
Figure img0009
em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula geral (I), Y e X representam, respectivamente um grupo nucleofílico e um grupo de saída ou seu precursor, R” representa R conforme definido na fórmula (I) ou R’ é conforme definido na fórmula (II). Geralmente, quando X e Y representarem função -OH, a mencionada reação é reação Mitsunobu. Geralmente, quando X representar átomo de halogênio e Y representar função -OH, a mencionada reação é conduzida sob condições básicas.
[072] Segundo aspecto adicional, compostos de fórmula (I) podem ser obtidos por meio de acoplamento de compostos de fórmula (V) e (VI):
Figure img0010
em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula (I), Hal representa um átomo de halogênio, R” representa R conforme definido na fórmula geral (I) ou R’ conforme definido na fórmula geral (II). Geralmente, a mencionada reação é conduzida sob condições básicas.
[073] O composto de fórmula (VI) pode ser obtido por meio de acoplamento de compostos de fórmula (VII) e (VIII):
Figure img0011
em que Hal e R” são conforme definidos na fórmula (VI) e Hal’ representa átomo de halogênio.
[074] Composto da formula (V) pode ser obtido por meio de redução e ciclização de composto de fórmula (XI):
Figure img0012
em que Ra, Rb e m são conforme definidos na fórmula (I). Geralmente, esta reação é conduzida sob condições catalíticas, na presença de catalisador tal como ródio sobre alumina.
[075] Além disso, o processo de acordo com a presente invenção pode também compreender a etapa adicional de isolamento do composto de fórmula (I). Isso pode ser feito pelos técnicos no assunto por qualquer dos meios convencionais conhecidos, tal como os métodos de recuperação descritos acima.
[076] Os produtos iniciais são disponíveis comercialmente ou podem ser obtidos por meio de aplicação ou adaptação de quaisquer métodos conhecidos ou os descritos nos exemplos.
[077] Particularmente, o processo de acordo com a presente invenção pode fazer uso de produtos iniciais ou intermediários oticamente puros. Mais especificamente, o uso do derivado (X) a seguir:
Figure img0013
(X) é particularmente útil para o processo de acordo com a presente invenção. Os inventores descobriram agora novo processo de preparação de (3S, 5S)-dimetilpiperidina oticamente pura.
[078] Segundo um objeto adicional, a presente invenção se refere, portanto, a um processo de preparação de um composto de fórmula (X) que compreende a etapa de reação de composto de fórmula (XI):
Figure img0014
[079] Mais precisamente, a mencionada etapa compreende a redução de (XI), preferencialmente sob condições catalíticas, tais como catalisador de ródio sobre alumina, na presença de álcool tal como metanol, com agente redutor tal como di-hidrogênio ou hidreto tal como boroidreto ou hidreto de alumínio, opcionalmente na presença de metal tal como sal de níquel. (XI), por sua vez, é obtido a partir de composto de fórmula (XII):
Figure img0015
em que Y representa grupo de saída tal como mesilato ou átomo de halogênio. Geralmente, a mencionada reação é conduzida na presença de cianeto, tal como cianeto de potássio. (XII) é obtido a partir de composto de fórmula (XIII):
Figure img0016
[080] Geralmente, a mencionada reação é conduzida com reagente apropriado de fórmula Hal-Y, tal como cloreto de metanossulfonila, na presença de base ou com agente halogenante tal como cloreto de sulfonila, com ou sem base tal como imidazol.
[081] Esquemas representativos dos processos de acordo com a presente invenção encontram-se resumidos abaixo:
Figure img0017
Figure img0018
Figure img0019
Figure img0020
Figure img0021
[082] A síntese pode também ser conduzida em recipiente, na forma de reação de múltiplos componentes.
[083] Segundo um objeto adicional, a presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que compreendem composto de fórmula (I) junto com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[084] Os antagonistas são convenientemente utilizados como ingrediente ativo específico de medicamentos que possuem efeitos psicotrópicos, promovendo a insônia, atenção, memória e melhorando o humor, no tratamento de patologias tais como o mal de Alzheimer e outras disfunções cognitivas em pessoas idosas, estados depressivos ou simplesmente astênicos. Preferencialmente, os mencionados compostos podem ser utilizados no tratamento e/ou prevenção de disfunções do SNC, tais como mal de Alzheimer, disfunções de atenção, insônia e memorização, déficits cognitivos em patologias psiquiátricas, particularmente em pessoas idosas, estados depressivos ou de astenia.
[085] Os seus efeitos nootrópicos podem ser úteis para estimular a vigilância, atenção e capacidade de memorização em seres humanos saudáveis. Os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser úteis para facilitar o trabalho noturno ou a adaptação a turnos de trabalho em seres humanos.
[086] Além disso, estes agentes podem ser úteis no tratamento de obesidade, vertigens e doenças motoras.
[087] Pode também ser útil associar os compostos de acordo com a presente invenção a outros agentes psiquiátricos, tais como neurolépticos, para aumentar a sua eficiência e reduzir os seus efeitos colaterais.
[088] Também é prevista a aplicação em certas formas de epilepsia.
[089] As suas aplicações terapêuticas também envolvem órgãos periféricos, principalmente estimulante de secreções da motricidade gastrointestinal.
[090] Os compostos de acordo com a presente invenção são particularmente úteis para o tratamento de disfunções do SNC de pessoas idosas.
[091] Além disso, os mencionados antagonistas ou agonistas inversos podem também ser úteis no tratamento e/ou prevenção de epilepsia.
[092] Da forma utilizada no presente, “epilepsia” indica disfunção cerebral na qual conjuntos de células nervosas, ou neurônios, no cérebro às vezes apresentam sinalização anormal. Epilepsia também é conhecida como disfunção repentina. Repentina indica surto súbito de atividade elétrica no cérebro. A epilepsia normalmente é diagnosticada após uma pessoa haver tido pelo menos dois surtos repentinos que não foram causados por nenhuma condição médica conhecida, tal como abandono de álcool ou nível de açúcar extremamente baixo.
[093] Preferencialmente, a epilepsia é selecionada a partir do grupo que consiste na ausência de epilepsia, em crianças e adultos, surtos repentinos do lóbulo temporal resistentes a fármacos e surtos repentinos fotossensíveis.
[094] Além disso, o presente pedido também se refere ao uso dos compostos de acordo com a presente invenção para o tratamento e/ou prevenção de mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva (OSA), demência com corpos Lewy e/ou demência vascular e, particularmente, o tratamento dos seus sintomas.
[095] Da forma utilizada no presente, “apnéia do sono obstrutiva” (também denominada no presente “OSA”) indica disfunção respiratória que ocorre principalmente durante o sono com conseqüências que podem persistir ao longo das horas acordadas na forma de sonolência. Esta doença cada vez mais bem reconhecida é caracterizada pelo colapso periódico das vias aéreas superiores durante o sono com apnéias (cessação periódica da respiração), hipopnéias (redução repetitiva da respiração) ou redução contínua ou sustentada da ventilação e sonolência excessiva durante o dia, defeitos neurocognitivos e depressão. Ela afeta quase todos os sistemas do corpo, resultando, nomeadamente, na maior incidência de disfunções cardiovasculares (Qureshi e Ballard, J. Allergy and Clin. Immunol., 2003, 112, 643). Não há tratamento farmacológico conhecido para OSA.
[096] “Mal de Parkinson” (“PD”) está principalmente associado à degeneração de neurônios dopaminérgicos no trato nigrostriatal do qual derivam as dificuldades motoras e as disfunções neuropsiquiátricas características da doença. Embora outras classes de neurônios aminérgicos possam ser afetadas no cérebro parkinsoniano, estudos imunohistoquímicos e neuroquímicos post mortemindicaram que neurônios histaminérgicos são completamente poupados do processo de degeneração (Garbarg et al, Lancet1983, 1, 74; Nakamura et al, Neurology,1996, 4, 1693). Além disso, em modelo de rato “parkinsoniano”, no qual os neurônios dopaminérgicos nigrostriatais haviam sido anteriormente destruídos por meio da administração unilateral da neurotoxina 6-hidróxi- dopamina, o efeito da droga antiparkinson levodopa sobre comportamento de viradas, reflexo da sua atividade antiparkinson, não foi modificado pela coadministração de tioperamida, protótipo de agonista inverso/antagonista de H3R (Huotary et al, Parkinsonism Relat. Disord.,2000, 6, 159). Esta ausência de efeito não pode ser atribuída à ausência de locais H3R no complexo nigrostriatal onde, pelo contrário, são abundantes (Pillot et al, Neuroscience,2002, 114, 176) ou desaparecimento de locais H3R como resultado do processo de degeneração neuronal, pois o número desses locais é, pelo contrário, elevado no mesmo modelo animal (Ryu et al, Neurosci. Letters,1994, 178, 19). Tomadas em conjunto, estas descobertas sugeriram a falta de interesse terapêutico desta classe de drogas na administração de PD.
[097] Além dos principais sinais de PD no controle e início de movimentos que constituem o núcleo da doença, tornou-se evidente durante as últimas décadas que grande proporção (até 74-81%) de pacientes com PD exibe disfunções do sono e vigilância (Garcia-Borreguero et al, Sleep Med. Rev.,2003, 7, 115). Estas incluem disfunções de início e manutenção do sono, fragmentação do sono, parasomnias (incluindo alucinações noturnas), disfunções respiratórias no sono e excessiva sonolência diurna (incluindo “ataques de sono”, ou seja, sono indesejado e inadequado durante a atividade diurna). Não está totalmente claro se este grupo de disfunções é puramente relacionado com o próprio PD ou se há também alguma participação do tratamento por agonistas dopaminérgicos diretos ou indiretos. O tratamento desta classe de disfunções, que podem todas resultar de perda de ritmo circadiano, é pouco eficiente: tratamento com modafinil de excessiva sonolência diurna, por exemplo, foi tentado com sucesso limitado e a indicação para esta droga estimulante com mecanismo de ação essencialmente desconhecido não foi reconhecida pelas autoridades de saúde.
[098] PD indica PD idiopático ou parkinsonismo idiopático descrito por James Parkinson em 1817. Os sintomas clínicos de PD incluem tremor em repouso, bradiquinesia (lentidão de movimentos voluntários) ou aquinesia (redução ou ausência de movimentos), roda dentada ou rigidez dos tubos principais e dificuldades de postura, o que causa dificuldade para virar-se e postura inclinada. O marco patológico é a presença de inclusões eosinofílicas intracitoplasmáticas (corpos Lewy), além da perda de neurônios na substância negra compacta (substantia nigra pars compacta). Além dos principais sinais de PD no início e controle dos movimentos que constituem o núcleo da doença, grande parte dos pacientes com PD exibe disfunções da vigilância e do sono. Estas “disfunções da vigilância e do sono associadas à PD” incluem, particularmente, insônia, disfunções de início e manutenção do sono, fragmentação do sono, parasonias, distúrbios da respiração no sono, excessivo sono diurno (incluindo “ataques de sono”) e disritmia circadiana (inversão do ritmo de períodos de sono e acordados).
[099] Demência com corpos Lewy resulta do acúmulo desses corpos no córtex (embora o seu acúmulo no complexo nigrostratial seja observado em PD, doença degenerativa relacionada). Ela é caracterizada por impedimento cognitivo, distúrbios de atenção, alucinações, depressão e disfunções do sono.
[0100] Demência vascular (VD), a segunda causa mais freqüente de demência depois do mal de Alzheimer, é caracterizada por perda aguda de memória, orientação e funções executivas e é freqüentemente associada a lesões cerebrovasculares demonstráveis em pacientes que sofrem de hipertensão, diabete, hiperlipidemia e apnéia do sono por vários anos.
[0101] Os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser úteis para o tratamento e/ou prevenção de vertigens, doenças motoras, obesidade, diabete e a chamada “síndrome metabólica”. A síndrome metabólica foi definida em primeiro lugar como síndrome X por Reaven {Diabetes, 1988, 37, 1595-607). Ela se refere a conjunto de disfunções metabólicas tais como diabete, redução da tolerância à glicose, resistência à insulina, hiperinsulinemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, baixo colesterol HDL, hipertensão, microalbum inúria, obesidade, inflamações, disfunções cardiovasculares e/ou anormalidades de fibrinólise e de coagulação. Além disso, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser úteis para o tratamento e/ou prevenção de disfunções do sono, estresse, disfunções psicotrópicas, convulsões, depressão, narcolepsia, disfunções da secreção hipotálamo-hipofisária, circulação cerebral e/ ou sistema imunológico.
[0102] A presente invenção também se refere aos métodos de tratamento correspondentes, que compreendem a administração de composto de acordo com a presente invenção junto com veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável a paciente dele necessitado.
[0103] A identificação dos pacientes que se encontram necessitados de tratamento de doenças e condições descritas no presente encontra-se bem dentro da capacidade e do conhecimento dos técnicos no assunto. Médicos especializados podem facilmente identificar, utilizando testes clínicos, exame físico e histórico médico / familiar, os pacientes necessitados deste tratamento.
[0104] Quantidade terapeuticamente eficaz pode ser facilmente determinada pelo médico de diagnóstico atendente, pois técnicos no assunto, utilizando métodos convencionais e observando resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Ao determinar a quantidade terapeuticamente eficaz, diversos fatores são considerados pelo médico de diagnóstico atendente, incluindo, mas sem limitar-se a: espécie do paciente, seu tamanho, idade e saúde geral; doença específica envolvida; grau de envolvimento ou severidade da doença; reação do paciente individual; composto específico administrado; modo de administração; característica de biodisponibilidade da preparação administrada; regime de dosagem selecionado; uso de medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes.
[0105] A quantidade de composto de fórmula (I) que é necessária para atingir o efeito biológico desejado variará dependendo de uma série de fatores, que inclui a dosagem da droga a ser administrada, as características químicas (tais como hidrofobicidade) dos compostos empregados, a potência dos compostos, o tipo de doença, o estado da doença do paciente e a via de administração.
[0106] “Farmaceuticamente” ou “farmaceuticamente aceitáveis” designam entidades moleculares e composições que não produzem reação adversa, alérgica ou outra indesejada quando administradas a animais ou seres humanos, conforme apropriado.
[0107] Da forma utilizada no presente, “veículo farmaceuticamente aceitável” inclui quaisquer diluentes, adjuvantes, excipientes ou veículos, tais como agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes suspensores, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes retardantes da absorção e isotônicos e similares. O uso desses meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido na técnica. Exceto com relação à incompatibilidade de qualquer agente ou meio convencional com o ingrediente ativo, é contemplado o seu uso nas composições terapêuticas. Ingredientes ativos suplementares podem também ser incorporados às composições.
[0108] No contexto da presente invenção, o termo “tratamento”, da forma utilizada no presente, indica reversão, alívio, inibição do progresso ou prevenção da disfunção ou condição à qual esse termo se aplica ou um ou mais sintomas dessa disfunção ou condição.
[0109] “Quantidade terapeuticamente eficaz” indica quantidade de composto / medicamento de acordo com a presente invenção eficaz na produção do efeito terapêutico desejado.
[0110] Segundo a presente invenção, o termo “paciente” ou “paciente dele necessitado” destina-se a mamífero humano ou não humano afetado ou propenso a ser afetado com disfunção neuropsicológica. Preferencialmente, o paciente é ser humano.
[0111] Em termos gerais, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser fornecidos em solução de tampão fisiológico aquosa que contém de 0,1 a 10% pN de composto para administração parenteral. As faixas de dosagem típicas são de 1 pg/kg a 0,1 g/kg de peso do corpo por dia; faixa de dosagem preferida é de 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso do corpo por dia. Dosagem diária preferida para seres humanos adultos inclui 5, 50, 100 e 200 mg e dose equivalente em criança humana. A dosagem preferida de droga a ser administrada é propensa a depender de variáveis tais como o tipo e a extensão do progresso da doença ou disfunção, a situação de saúde geral do paciente específico, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente do composto e a sua via de administração.
[0112] Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados em formas de dosagem unitária, em que a expressão “dose unitária” indica dose única que é capaz de ser administrada a pacientes e que pode ser facilmente manipulada e embalada, permanecendo como dose unitária física e quimicamente estável que compreende o próprio composto ativo ou na forma de composição farmaceuticamente aceitável, conforme descrito a seguir. Desta forma, as faixas de dosagem diária típicas são de 0,01 a 10 mg/kg de peso do corpo. Como forma de orientação geral, doses unitárias para seres humanos variam de 0,1 mg a 1000 mg por dia. Preferencialmente, a faixa de dose unitária é de 1 a 500 mg administrada de uma a quatro vezes por dia e, de preferência ainda maior, de 10 mg a 300 mg, duas vezes por dia. Os compostos fornecidos no presente podem ser formulados em composições farmacêuticas por meio de mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Estas composições podem ser preparadas para uso em administração oral, particularmente na forma de pastilhas ou cápsulas; ou administração parenteral, particularmente na forma de soluções, suspensões ou emulsões líquidas; ou por via intranasal, particularmente na forma de pós, gotas nasais ou aerossóis; ou por via dérmica, tal como local ou por meio de emplastros transdérmicos.
[0113] As composições podem ser convenientemente administradas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por meio de qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica, conforme descrito, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy,20a edição; Gennaro, A. R., ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadélfia PA, 2000. Agentes de ligação e/ou materiais adjuvantes farmaceuticamente compatíveis podem ser incluídos como parte da composição. As composições orais geralmente incluirão veículo diluente inerte ou veículo comestível.
[0114] As pastilhas, pílulas, pós, cápsulas, expectorantes e similares podem conter um ou mais dentre quaisquer dos ingredientes a seguir ou compostos com natureza similar: aglutinante tal como celulose microcristalina ou goma tragacanto; diluente tal como amido ou lactose; desintegrante tal como amido e derivados de celulose; lubrificante tal como estearato de magnésio; brilho tal como dióxido de silício coloidal; agente adoçante, tal como sacarose ou sacarina; ou agente aromatizante, tal como hortelã ou salicilato de metila. As cápsulas podem apresentar-se na forma de cápsula dura ou cápsula mole, que são geralmente fabricadas com misturas de gelatina opcionalmente misturadas com plastificantes, bem como cápsula de amido. Além disso, formas de unidade de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, tais como revestimentos de açúcar, goma laca ou agentes entéricos. Outras formas de dosagem oral em xarope ou elixir podem conter agentes adoçantes, conservantes, tinturas, corantes e aromatizantes. Além disso, os compostos ativos podem ser incorporados em preparações e formulações de rápida dissolução, liberação modificada ou liberação prolongada, em que essas formulações de liberação prolongada são preferencialmente bimodais.
[0115] Formulações preferidas incluem composições farmacêuticas em que composto de acordo com a presente invenção é formulado para administração oral ou parenteral ou, de maior preferência, aqueles em que composto de acordo com a presente invenção é formulado na forma de pastilha. As pastilhas preferidas contêm lactose, amido de milho, silicato de magnésio, corscarmelose sódio, povidona, estearato de magnésio ou talco em qualquer combinação. Também é aspecto do presente relatório descritivo que composto de acordo com a presente invenção pode ser incorporado em produto alimentício ou líquido.
[0116] Preparações líquidas para administração incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas estéreis. As composições líquidas podem também incluir aglutinantes, tampões, conservantes, agentes quelantes, adoçantes, agentes aromatizantes, corantes e similares. Solventes não aquosos incluem álcoois, propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais tais como óleo de oliva e ésteres orgânicos tais como oleato de etila. Veículos aquosos incluem misturas de álcoois e água, meios tamponados e solução salina. Particularmente, polímero de lactídeo biodegradável biocompatível, copolímero de lactídeo e glicolídeo ou copolímeros de polioxietileno e polioxipropileno podem ser excipientes úteis para controle da liberação dos compostos ativos. Veículos intravenosos podem incluir reabastecedores de nutrientes e fluidos, reabastecedores de eletrólitos, tais como os baseados em dextrose de Ringer e similares. Outros sistemas de fornecimento parenteral potencialmente úteis para estes compostos ativos incluem partículas de copolímero de etileno vinil acetato, bombas osmóticas, sistemas de infusão implantáveis e lipossomos.
[0117] Modos alternativos de administração incluem formulações para inalação, que incluem meios tais como pó seco, aerossol ou gotas. Elas podem ser soluções aquosas que contêm, por exemplo, polioxietileno-9-lauril éter, glicocolato e desoxicolato, ou soluções oleosas para administração na forma de gotas nasais ou como gel a ser aplicado por via intranasal. Formulações para administração bucal incluem, por exemplo, pastilhas expectorantes ou pastilhas e podem também incluir base aromatizada, tal como sacarose ou acácia, e outros excipientes, tais como glicocolato. Formulações apropriadas para administração retal são preferencialmente apresentadas na forma de supositórios em dose unitária, com veículo com base em sólido, tal como manteiga de cacau, e podem incluir salicilato. Formulações para aplicação local à pele assumem preferencialmente a forma de ungüento, creme, loção, pasta, gel, pulverização, aerossol ou óleo. Veículos que podem ser utilizados incluem geléia de petróleo, lanolina, polietileno glicóis, álcoois ou suas combinações. As formulações apropriadas para administração transdérmica podem ser apresentadas na forma de emplastros discretos e podem ser emulsões lipofílicas ou soluções aquosas tamponadas, dissolvidas e/ou dispersas em polímero ou adesivo.
[0118] A presente invenção é adicionalmente ilustrada, mas não restrita pela descrição dos exemplos a seguir. EXEMPLO 1
Figure img0022
[0119] Oxalato de /rans-1-{3-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)fenóxi]propil}- 3,5-dimetilpiperidina:
Figure img0023
[0120] Mistura de cloridrato cloreto de 4-[3-(c/s e frans-3,5- dimetilpiperidino)propóxi]benzoíla (866 mg), solução 2M de dimetilamina em tetraidrofurano (3,75 ml) e tetraidrofurano (10 ml) é agitada por uma hora à temperatura ambiente. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel com mistura de óxido de dietila/ligroína/trietilamina 80/20/1 como eluente. Frações que contêm o produto esperado são reunidas, concentradas sob pressão reduzida e salinizadas com 20 mg de ácido oxálico para gerar 37 mg de oxalato de trans- 1 -{3-[4-(N,N-dimetilcarbamoil)-fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina na forma de pó rosa. NMR1H: base (CDCI3) 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,05 (br s, 6H, 2 CH3NCO), 2,5-1,8 (m, 10H, 3 CH2N, CH2, 2CH), 1,25 (dd, J = 5,8 Hz, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 0,95 (2d, J = 6,8 Hz, J =6,8 Hz, 6H, 2CH3).
Figure img0024
[0121] Cloridrato cloreto de 4-[3-(c/s e trans-3,5- dimetilpiperidino)propóxi]benzoíla pode ser preparado conforme segue:
[0122] Cloreto oxálico (800 pl) é adicionado em gotas à solução de cloridrato de ácido 4-[3-(c/s e fra/?s-3,5-dimetilpiperidino)propóxi]benzóico (2,33 g) em diclorometano (20 ml) que contém uma gota de N,N-dimetilformamida. A mistura é agitada por duas horas à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Ciclohexano é adicionado e evaporado sob pressão reduzida para gerar 2,55 g de cloridrato cloreto de 4-[3-(c/s e frans-3,5- dimetilpiperidino)propóxi]benzoíla utilizado sem purificação adicional.
Figure img0025
[0123] Cloridrato de ácido 4-[3-(c/s e frans-3,5- dimetilpiperidino)propóxi]benzóico pode ser preparado conforme segue:
[0124] Solução de c/s e fra/?s-1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}- 3,5-dimetilpiperidina (5,3 g) em solução de 1N hidróxido de sódio aquoso (50 ml) e metanol (30 ml) é aquecida sob refluxo por trinta minutos. Metanol é evaporado sob pressão reduzida. A camada aquosa é lavada com acetato de etila e acidulada com ácido clorídrico aquoso. O precipitado decorrente é filtrado e seco para gerar cloridrato de ácido 4-[3-(c/s e frans-3,5- dimetilpiperidino)propóxi]benzóico na forma de sólido branco.
[0125] Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,15.
Figure img0026
cis e trans-1 -{3-[4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}-3,5-dimetil-piperidina pode ser preparada conforme segue:
[0126] Mistura de 4-(3-cloropropóxi)benzoato de metila (4,57 g), carbonato de potássio (8,29 g), c/s e fra/?s-3,5-dimetilpiperidina (5,31 ml) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em N,N-dimetilformamida (100 ml) é agitada por uma noite a 100 °C. A suspensão é filtrada e o precipitado lavado com etanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel ram gradiente de diclorometano e metanol de 98/2 a 90/10. Frações que contêm os produtos esperados são reunidas e concentradas sob pressão reduzida gerando 5,33 g de c/s e fra/?s-1-{3-[4-(metóxi-carbonil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina. Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,5 Rf TLC (diclorometano/metanol 95/5) = 0,3
Figure img0027
[0127] 4-(3-Cloropropóxi)benzoato de metila pode ser preparado conforme segue:
[0128] Suspensão de carbonato de potássio (48,4 g) em mistura de 4-hidroxibenzoato de metila (10,65 g), 1 -bromo-3-cloropropano (55,1 g) e A/,N-dimetil-formamida (100 ml) é agitada à temperatura ambiente por quinze horas. Os sólidos são separados por meio de filtragem e lavados por três vezes com etanol (30 ml). Os filtrados combinados são concentrados sob pressão reduzida e dissolvidos em seguida em acetato de etila (200 ml). A camada orgânica é lavada por duas vezes com água (50 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para gerar 15 g de 4-(3-cloropropóxi)benzoato de metila utilizados sem purificação adicional. Rf TLC (heptano/acetato de etila 2/1) = 0,5 EXEMPLO 2
Figure img0028
[0129] Oxalato de trans-l-{3-[4-(N,N- tetrametilenocarbamoil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina:
[0130] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§A, mas a partir de cloridrato cloreto de 4-[3-(c/s e frans-3,5- dimetilpiperidino)propóxi]benzoíla (700 mg) e pirrolidina (500 pl) em diclorometano (10 ml) gera 24 mg de oxalato de trans-l-{3-[4-(N,N- tetrametilenocarbamoil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina na forma de pó branco. NMR 1H: base (CDCh) 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,55 (m, 4H), 2 CH2NCO), 2,5-1,8 (m, 14H, 3 CH2N, 3 CHS, 2 CH), 1,25 (dd, J = 5,8 Hz, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 0,95 (2d, J = 6,8 Hz, J = 6,8 Hz, 6H, 2 CH3). EXEMPLO 3
Figure img0029
[0131] Oxalato de 1-[3-(4-benzoilfenil)propóxi]piperidina: A. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §D, mas a partir de 4-(3-cloropropóxi)benzofenona (1,37 g), piperidina (1 ml), carbonato de potássio (2,07 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em A/,A/- dimetilformamida (25 ml) gera, após a formação de sais com ácido oxálico (55 mg) em acetona (0,6 ml), 239 mg de oxalato de 1-[3-(4- benzoilfenil)propóxi]piperidina na forma de pó branco. NMR1H: oxalato (DMSO) 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H, arom.), 7,67-7,53 (m, 5H, Ph), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H, arom.), 4,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,09 (m, 6H, 3 CH2N), 2,15 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2). (B) 4-(3-Cloropropóxi)benzofenona pode ser preparada conforme segue:
[0132] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partir de 4-hidroxibenzofenona (0,99 g), carbonato de potássio (3,45 g) e 1-bromo- 3-cloropropano (2,5 ml) em A/.N-dimetilformamida (7,5 ml) gera 1,4 g de 4-(3- cloropropóxi)benzofenona na forma de óleo amarelo. Rf TLC (heptano/acetato de etila 1/1) = 0,5 EXEMPLO 4
Figure img0030
[0133] Oxalato de 1-[3-(4-cianometilfenil)propóxi]piperidina:
[0134] A. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D mas a partir de 4-(3-cloropropóxi)fenilacetonitrila (698 mg), piperidina (658 pl) e carbonato de potássio (1,38 g) em A/,A/-dimetilformamida (16 ml) gera, após dissolução em mistura de dietil éter (5 ml) e etanol (1 ml) e a formação de sais com ácido oxálico (191 mg) em acetona (0,5 ml), 493 mg de oxalato de 1-[3-(4- cianometil-fenil)propóxi]piperidina na forma de sólido bege que se funde a 181 °C. NMR 1H: oxalato (DMSO) 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 4,00 (t, J = 6,0 Hz 2H, CH2O), 3,91 (s, 2H, CH2CN), 3,05 (m, 6H, 3 CH2N), 2,07 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2). (B) 4-(3-Cloropropóxi)fenilacetonitrila pode ser preparada conforme segue:
[0135] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partir de 4-hidroxifenilacetonitrila (4,65 g), carbonato de potássio (24 g) e 1- bromo-3-cloropropano (17,3 ml) em A/,A/-dimetilformamida (23 ml) gera 6,86 g de 4-(3-cloropropóxi)fenilacetonitrila na forma de sólido amarelo. Rf TLC (heptano/acetato de etila 1/1) = 0,67 EXEMPLO 5
Figure img0031
[0136] Oxalato de transi -{3-[4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenóxi]propil}- 3,5-dimetilpiperidina:
Figure img0032
[0137] Solução de frar)s-1-[3-(4-acetilfenóxi)propil]-3,5- dimetilpiperidina (289 mg) em tetraidrofurano (1 ml) é agitada à temperatura ambiente sob atmosfera anidra e solução de 2,61 M de brometo de metilmagnésio em tetaridrofuran (400 pl) é adicionada em gotas. A mistura é agitada à temperatura ambiente por três horas e resfriada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A solução é extraída com acetato de etila e os extratos combinados são lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio de cromatografia sobre sílica gel com diclorometano/metanol 95/5 como eluente. Frações que contêm o produto esperado são reunidas e salinizadas com 20 mg de ácido oxálico para gerar 70 mg de oxalato de trans-'}-{3-[4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)-fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina na forma de sólido amarelo claro. NMR1H: oxalato (DMSO) 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,1-2,5 (m, 6H, 3 CH2N), 2,05 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,36 (m, 8H, 2 CH3, CH2), 0,96 (2d, J = 6,7 Hz, J = 6,7 Hz, 6H, 2 CH3). trans-'}-[3-(4-aceti lfenóxi)propi l]-3,5-d im eti Ipiperid ina pode ser preparada conforme descrito em EP 9905744. EXEMPLO 6
Figure img0033
[0138] Oxalato de (RS)-1-{3-[4-(1-hidróxi-1-metiletil)fenóxi]propil}-3- metilpiperidina:
[0139] A. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5, mas a partir de (/?S)-1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina (146 mg) e solução de 2,61 M de cloreto de metilmagnésio em tetraidrofurano (0,8 ml) gera, após a formação de sais com ácido oxálico, 104 mg de oxalato de (/?S)-1 -{3-[4-(1 - hidróxi-1 -metiletil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina na forma de pó branco. NMR1H: oxalato (DMSO) 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,33 (m, 2H, 2 CH2CN eq.), 3,06 (m, 2H, CH2N), 2,70 (m, 1H, CH2N ax.), 2,46 (m, 1H, CH2N ax.), 2,05 (m, 2H, CH2), 1,69 (m, 4H, CH2, CH, 1 CH2 eq.), 1,36 (s, 6H, 2 CH3), 1,06 (m, 1H, CH2 ax.), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3). (B) (RS)-1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina pode ser preparada conforme segue: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §D, mas a partir de 4-(3-cloropropóxi)benzoato de metila (458 mg), (RS)-3-metilpiperidina (1,2 ml), carbonato de potássio (2,0 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em A/,A/-dimetilformamida (25 ml) gera 433 mg de (RS)-1-{3-[4- (metoxicarbonil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina na forma de sólido amarelo. Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,4 C. 4-(3-Cloropropóxi)benzoato de metila pode ser preparado conforme segue: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §E, mas a partir de 4-hidroxibenzoato de metila (15,2 g), carbonato de potássio (65 g) e 1- bromo-3-cloropropano (50 ml) em A/,A/-dimetilformamida (100 ml) gera 22,5 g de 4-(3-cloropropóxi)benzoato de metila na forma de óleo. Rf TLC (heptano/acetato de etila 2/1) = 0,55 EXEMPLO 7
Figure img0034
[0140] Oxalato de 1-{3-[4-(1-hidróxi-1- propilbutil)fenóxi]propil}piperidina:
Figure img0035
[0141] A solução de 4-heptanona (471 mg) em tetraidrofurano (4 ml), adiciona-se solução de brometo de 4-(3-piperidinopropóxi)fenilmagnésio em tetraidrofurano (11 ml, 3,3 mmol). A mistura é agitada por uma noite à temperatura ambiente e resfriada a 0 °C com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 ml). A solução é extraída com acetato de etila (20 ml) e a camada orgânica é lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 95/5 como eluente. Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 1-{3-[4-(1-hidróxi-1-propilbutil)-fenóxi]propil}piperidina na forma de óleo amarelo. A formação de sais com ácido oxálico em etanol e precipitação com óxido de dietila gera oxalato de 1-{3-[4-(1 -hidróxi-1 -propilbutil)-fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido branco em fusão a 118 °C. NMR1H: oxalato (DMSO) 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,08 (m, 6H, 3 CH2N), 2,07 (m, 2H, CH2), 1,8-1,3 (m, 10H, 5 CH2), 1,2-0,8 (m, 4H, 2 CH2), 0,72 (t, J = 6,9 Hz, 6H, 2 CH3).
Figure img0036
[0142] Brometo de 4-(3-piperidinopropóxi)fenilmagnésio pode ser preparado conforme segue:
[0143] Em frasco de fundo abaulado, são introduzidas viradas de magnésio (0,29 g). O frasco é seco em ar, resfriado à temperatura ambiente e introduz-se tetraidrofurano (3 ml). Adiciona-se porção de 3 ml de solução de 1-[3- (4-bromofenil)propóxi]piperidina (2,98 g) em tetraidrofurano (30 ml). A reação é iniciada sobre pequena amostra em tubo de ensaio com 1,2-dibromoetano e algumas voltas de magnésio adicionais. A mistura de reação é aquecida em seguida e o restante da solução de 1-[3-(4-bromofenil)propóxi]piperidina é adicionado. A mistura é aquecida a 70 °C por três horas. O sobrenadante é retirado com seringa para gerar 33 ml (10 mmol) de 1-[3-(4- bromofenil)propóxi]piperidina em tetraidrofuran.
[0144] 1-[3-(4-Bromofenil)propóxi]piperidina pode ser preparada conforme descrito em EP 9905744. EXEMPLO 8
Figure img0037
1 -{3-[4-( 1 -Hidroxiciclopentil)fenóxi]propil}piperidina:
[0145] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 7§A, mas a partir de ciclopentanona (365 ml), tetraidrofurano (4 ml) e solução de brometo de 4-(3-piperidinopropóxi)fenilmagnésio em tetraidrofurano (11 ml, 3,3 mmol) gera, após a formação de sais com ácido oxálico, 115 mg de 1-{3-[4-(1- hidroxiciclopentil)fenóxi]propil}piperidina. NMR 1H: base (CDCh) 7,41 (d, J = 6,7 Hz, 2H, arom.), 6,87 (d, J = 6,7 Hz, 2H, arom.), 4,01 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 2,55 (m, 6H, 3 CH2N), 2,15-1,75 (m, 10H, 5 CH2), 1,70 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2). EXEMPLO 9
Figure img0038
[0146] Oxalato de 1 -{3-[4-(1 -hidróxi-1 -alilbut-3- enil)fenóxi]propil}piperidina:
[0147] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 5, mas a partir de 1-{3-[4-(metoxicarbonil)fenóxi]propil}piperidina (560 mg) e solução de 1 M de brometo de alilmagnésio em óxido de dietila (6,8 ml) gera, após formação de sais com ácido oxálico, 165 mg de oxalato de 1-{3-[4-(1-hidróxi-1-alilbut-3- enil)fenóxi]propil}-piperidina na forma de pó branco: NMR1H: oxalato (DMSO) 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 5,65 (m, 2H, 2 CH=), 4,89 (d, J = 16,3 Hz, 2H, CH2=), 4,88 (d, J = 11,2 Hz, 2H, CH2=), 3,97 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2O), 3,3-2,7 (m, 6H, 3 CH2N), 2,46 (m, 4H, CH2CH=CH2), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2). EXEMPLO 10
Figure img0039
[0148] Oxalato de frans-1-{3-(4-isopropenilfenóxi)propil]-3,5- dimetilpiperidina:
Figure img0040
[0149] Adiciona-se cloreto de tionila (50 pl) em gotas a solução de trans-l -{3-[4-(1 -hidróxi-1 -metiletil)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina (115 mg) em óxido de dietila (5 ml) e piridina (35 pl) agitado a temperatura de cerca de 0 °C. A mistura é agitada por uma hora à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e diluída com tetraidrofurano anidro (5 ml). A esta solução, adiciona-se metilato de sódio recém preparado (200 mg). A mistura é agitada à temperatura ambiente por duas horas e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano/metanol de 82/2 a 95/5. Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 50 mg de óleo laranja que é dissolvido em óxido de dietila (2 ml). Solução de ácido oxálico (16 mg) em acetona (0,2 ml) é adicionada para gerar, após filtragem e secagem, 11 mg de oxalato de frans-1-{3-(4-isopropenilfenóxi)propil]-3,5- dimetilpiperidina na forma de pó branco. NMR 1H: base (CDCh) 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 5,28 (s, 1H, CH2=), 4,99 (s, 1H, CH2=), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 2,40 (m, 4H, 2 CH2CN), 2,13 (s, 3H, CH3C=), 2,00 (m, 2H, CH2N), 1,93 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,28 (dd, J = 6,5 Hz, J = 6,5 Hz, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 6,8 Hz, J = 6,8 Hz, 6H, CH3). EXEMPLO 11
Figure img0041
[0150] Oxalato de frans-1-{3-(4-estirilfenóxi)propil]piperidina: A. Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §D, mas a partir de 4-(3-cloropropóxi)estilbeno (500 mg), piperidina (362 pl) e carbonato de potássio (760 mg) em A/,A/-dimetilformamida (10 ml) gera, após a formação de sais com ácido oxálico em etanol, 426 mg de oxalato de transi -{3-(4- estirilfenóxi)propil]piperidina na forma de sólido branco. NMR1H: oxalato (DMSO) 7,52 (m, 4H, arom.), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H, arom.), 7,2 (m, 1H, arom.), 7,18 (m, 1H, CH=), 7,06 (d, J = 16,5 Hz, 1H, CH=), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 4,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2O), 3,11 (m, 6H, 3 CH2N), 2,11 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2). (B) 4-(3-Cloropropóxi)estilbeno pode ser preparado conforme segue: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §E, mas a partir de 4-hidroxiestilbeno (2 g), carbonato de potássio (7,04 g) e 1-bromo-3- cloropropano (5 ml) em A/,A/-dimetilformamida (10 ml) gera 2,06 g de 4-(3-cloro- propóxi)estilbeno na forma de sólido branco. Rf TLC (heptano/acetato de etila 1/1) = 0,74 EXEMPLO 12
Figure img0042
[0151] Dicloridrato de (3S,5S)-1-{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex- 1 -il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina: (A) Mistura de cloridrato de (3S,5S)-1-(3-cloropropil)-3,5- dimetilpiperidina (2,04 g), frans-A/,A/-dimetil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina (1,98 g) e carbonato de potássio (5,0 g) em A/,A/-dimetilformamida é agitada sob temperatura de cerca de 60 °C por uma noite. O precipitado é filtrado. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida, purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano/metanol/amônia de 90/10/1 a 80/20/1. Frações que contêm o produto esperado são reunidas, concentradas sob pressão reduzida para gerar 2,25 g de (3S, 5S)-1-{3-[4- (frans-4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina. A base é dissolvida em etanol e convertida no cloridrato por meio da adição de cloreto de hidrogênio etanólico. Recristalização em etanol gera 1,93 g de dicloridrato de (3S, 5S)-1 -{3-[4-(trans-4-dimetilaminociclohex-1 -il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina na forma de pó branco em fusão a 240 °C. NMR 1H (DMSO) 10,7 (bs, 1H, NH), 9,9 (bs, 1H, NH), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H, arom.), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H, arom.), 3,97 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,30- 3,05 (m, 6H, 3 CH2N), 2,90 (m, 1H, CHN), 2,66 (m, 6H, 2 CH3N), 2,45 (m, 1H, CHAr), 2,20-1,95 (m, 6H), 1,85 (m, 2H), 1,60-1,20 (m, 6H), 1,16 (d, J = 7,4 Hz, 3H, CH3C), 1,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H, CH3C).
(B) Cloridrato de (3S, 5S)-1-(3-cloropropil)-3,5-dimetilpiperidina
[0152] Mistura de (3S, 5S)-1-(3-hidroxipropil)-3,5-dimetilpiperidina (1,91 g), cloreto de tionila (0,96 ml) e diclorometano (10 ml) é agitada à temperatura ambiente por cinco horas, concentrada sob pressão reduzida e triturada em óxido de dietila para gerar 2,0 g de cloridrato de (3S, 5S)-1-(3- cloropropil)-3,5-dimetilpiperidina na forma de pó bege utilizado sem purificação adicional.
(C) (3S, 5S)-1-(3-Hidroxipropil)-3,5-dimetilpiperidina:
[0153] Mistura de cloridrato de (3S, 5S)-3,5-dimetilpiperidina (2,58 g), 3-cloropropanol (1,44 ml), carbonato de potássio (3,58 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em acetona (10 ml) é agitada sob refluxo por 24 horas. Precipitado é filtrado e enxaguado com acetona. Filtrado é concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano/metanol/trietilamina de 80/20/1 a 50/50/1 para gerar 1,9 g de (3S, 5S)-1-(3-hidroxipropil)-3,5-dimetilpiperidina na forma de óleo amarelo.
(D) frans-N,N-dimetil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina:
[0154] A solução de cloridrato de trans-4-(4- hidroxifenil)ciclohexanamina (3,42 g) em dioxano (75 ml), adiciona-se solução de formaldeído aquoso (11,2 ml, 38%) e sal monossódico de ácido fosforoso (150 ml, 1N), adiciona-se solução de hidróxido de sódio aquosa concentrada até que o pH seja neutro. A solução é agitada sob temperatura de cerca de 60 °C por uma hora, resfriada à temperatura ambiente e trazida para pH 7-8 por meio da adição de solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio. Evaporação de dioxano causa precipitação. O precipitado é filtrado e lavado com água. Purificação por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano/metanol/amônia de 90/10/1 a 70/30/1 e trituração em dietil éter geram produto bruto que é adicionalmente purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel com diclorometano/metanol/amônia 80/20/1 para gerar frans-A/,A/-dimetil-4-(4- hidroxifenil)ciclohexanamina na forma de pó amarelo claro.
(E) frans-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina pode ser preparada conforme descrito no documento WO 01/81295 (Warner-Lambert Company) ou conforme segue:
[0155] Suspensão de frans-N-benzil-4-(4- hidroxifenil)ciclohexanamina (7,69 g) e paládio sobre carvão (800 mg) em metanol (300 ml) é agitada sob temperatura de cerca de 40 °C por oito horas sob pressão de 15 bar de di-hidrogênio. Filtragem sobre celite e evaporação do solvente sob pressão reduzida gera 4,9 g de frans-4-(hidroxifenil)ciclohexanamina na forma de pó branco. frans-N-Benzil-4-(4-hidroxifenil)ciclohexanamina pode ser preparada conforme descrito no documento WO 01/81295 (Warner-Lambert Company).
(F) Preparação alternativa: frans-N,N-dimetil-4-(4-hidroxifenil)- ciclohexanamina:
[0156] A solução de cloridrato de frans-4-(4-hidroxifenil)-N- metilciclohexanamina (1,15 g) em dioxano (50 ml), solução de formaldeído aquoso (3,7 ml, 37%) e sal monossódico de ácido fosforoso (49 ml, 1 N), adiciona-se solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio até pH neutro. A solução é agitada sob temperatura de cerca de 60 °C por duas horas, resfriada à temperatura ambiente e trazida até pH 7-8 por meio da adição de solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio. Evaporação de dioxano causa precipitação. O precipitado é filtrado e lavado com água e dietil éter em seguida para gerar 1,78 g de trans-N,A/-dimetil-4-(4-hidróxi-fenil)ciclohexanamina na forma de sólido branco.
(G) frans-4-(4-Hidroxifenil)-N-metilciclohexanamina
[0157] Mistura de 4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona (3 g) em tetraidrofurano (20 ml) e solução de metilamina em tetraidrofurano (7,9 ml, 2 M) é agitada por uma noite à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, dissolvida em mistura de diclorometano e metanol (30 ml, 1/1) e resfriada sob temperatura de cerca de 0 °C. Adiciona-se boroidreto de sódio (822 mg) parceladamente e a mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora. O precipitado é filtrado e lavado com óxido de dietila para gerar 1,1 g de trans-4- (4-hidroxifenil)-N-metilciclohexanamina utilizada sem purificação adicional. EXEMPLO 13
Figure img0043
[0158] Oxalato de 1-{3-[4-(benzilóxi)fenóxi]propil}pipehdina: (A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partir de O-benzil-4-(3-cloropropóxi)fenol (500 mg), piperidina (357 pl) e carbonato de potássio (749 mg) em A/,N-dimetilformamida (10 ml) gera, após a formação de sais com ácido oxálico em etanol, 459 mg de oxalato de 1-{3-[4-(benzilóxi)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido branco. NMR1H: oxalato (DMSO) 7,34 (m, 5H, arom.), 6,91 (d, J = 9,2 Hz, 2H, arom.), 6,83 (d, J = 9,2 Hz, 2H, arom.), 5,00 (s, 2H, PhCH2O), 3,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,07 (m, 6H, 3 CH2N), 2,05 (m, 2H, CH2), 1,69 (m, 4H, CH2), 1,50 (m, 2H, CH2). (B) O-benzil-4-(3-cloropropóxi)fenol pode ser preparado conforme segue:
[0159] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partir de 4-benziloxifenol (2 g), carbonato de potássio (6,90 g) e 1-bromo-3- cloropropano (4,94 ml) em A/,N-dimetilformamida (10 ml) gera 2,07 g de O-benzil- 4-(3-cloropropóxi)fenol na forma de sólido branco. Rf TLC (heptano/acetato de etila 1/1) = 0,8 EXEMPLO 14
Figure img0044
frans-1-{3-[4-(fenóxi)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpipendina: (A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §D, mas a partir de 4-(3-cloropropóxi)-O-fenilfenol (130 mg), fra/?s-3,5-dimetilpipendina (112 mg), carbonato de potássio (300 mg) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em N,N-dimetilformamida (10 ml) gera, após a formação de sais com ácido oxálico em etanol, 65 mg de frans-1-{3-[4-(fenóxi)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpipridina na forma de sólido branco. NMR1H: oxalato (DMSO) 7,32 (m, 2H, arom.), 7,95 (m, 7H, arom.), 3,99 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,2-2,5 (m, 6H, 3 CH2N), 2,06 (m, 4H, CH2, 2CH), 1,35 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 5,9 Hz, J = 5,9 Hz, 6H, 2 CH3). (B) 4-(3-Cloropropóxi)-O-fenilfenol pode ser preparado conforme segue:
[0160] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partir de 4-fenoxifenol (950 mg), carbonato de potássio (3,2 g) e 1-bromo-3- cloropropano (2,5 ml) em N,N-dimetilformamida (5 ml) gera 0,50 g de 4-(3- cloropropóxi)-O-fenilfenol utilizado sem nenhuma purificação adicional. EXEMPLO 15
Figure img0045
Dioxalato de 6-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5- tetraidropiridina
Figure img0046
[0161] Mistura de oxalato de 1-(3-fenoxipropil)piperidina (0,2 g), ácido 5-aminopentanóico (0,076 g) e ácido polifosfórico (2 g) é agitada sob temperatura de cerca de 100 °C por uma hora. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com água (25 ml), tomada alcalina por meio da adição de solução aquosa concentrada de hidróxido de sódio com resfriamento externo e extraída por duas vezes com acetato de etila (25 ml). As camadas orgânicas são reunidas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 ml), secas sobre sulfato de magnésio e purificadas por meio de cromatografia sobre sílica gel. Frações que contêm o produto esperado são reunidas, concentradas sob pressão reduzida para gerar 0,172 g de 6-[4-(3- piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina que é dissolvida em etanol (2 ml). Adiciona-se solução de ácido oxálico (0,104 g) em etanol (0,5 ml). O precipitado que aparece mediante repouso é filtrado, enxaguado com etanol e seco para gerar 200 mg de oxalato de 6-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina na forma de pó branco em fusão a 104 °C. NMR1H: oxalato (DMSO) 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,67 (m, 2H, CH2N=), 3,3-2,8 (m, 8H, 3 CH2N, CH2C=N), 2,13 (m, 2H, CH2), 1,72 (m, 8H, 4 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2). (B) Oxalato de 1-(3-fenoxipropil)piperidina pode ser preparado conforme segue:
[0162] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partir de O-(3-cloropropil)fenol (382 mg), piperidina (0,79 ml), carbonato de potássio (1,66 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em N,N- dimetilformamida (20 ml) geram, após a formação de sais com ácido oxálico em etanol, 729 mg de oxalato de 1-(3-fenoxipropil)piperidina na forma de sólido branco que se funde a 183 °C. EXEMPLO 16
Figure img0047
Dioxalato de frans-6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propóxi]fenil}- 2,3,4,5-tetraidropiridina (A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partir de 6-[4-(3-cloropropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina (755 mg), mistura comercial de cis e trans-3,5-dimetilpiperidina (0,796 ml), carbonato de potássio (1,24 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em A/,N- dimetilformamida (20 ml) gera, após duas cromatografias sobre silica gel, a primeira com gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 95/5, a segunda com gradiente de óxido de dietila/ligroina/trietilamina de 50/49/1 a 75/25/1 e formação de sais com ácido oxálico em etanol e óxido de dietila, 83 mg de dioxalato de frans-6-{4-[3-(3,5-dimetilpiperidino)propóxi]fenil}- 2,3,4,5-tetraidropiridina na forma de sólido branco em fusão a 72 °C. NMR 1H: oxalato (DMSO) 7,89 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,11 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,68 (m, 2H, CH2N=), 3,2-2,6 (m, 8H, 3 CH2N, CH2C=N), 2,11 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,77 (m, 4H, 2 CH2), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 5,9 Hz, J = 5,9 Hz, 6H, 2 CH3). (B) 6-[4-(3-Cloropropóxi)fenil]-2,3,4,5-tetraidropiridina pode ser preparada conforme segue:
[0163] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 15§A, mas a partir de O-(3-cloropropil)fenol (3,55 g), ácido 5-aminopentanóico (2,39 g) e ácido polifosfórico (36 g) gera 1,563 g de 6-[4-(3-cloropropóxi)fenil]-2,3,4,5- tetraidropiridina. Rf TLC (diclorometano/metanol 95/5) = 0,3 O-(3-Cloropropil)fenol pode ser adquirido na Aldrich Rare Chemicals and Salor. EXEMPLO 17
Figure img0048
Dioxalato de frans-1-{3-[4-(4,5- diidro -3/-/-pirrol-2-il)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina (A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partir de 2-[4-(3-cloropropóxi)fenil]-4,5- diidro -3H-pirrol (832 mg), mistura comercial de cis e frans-3,5-dimetilpiperidina (0,929 ml), carbonato de potássio (1,45 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em N,N-dimetilformamida (20 ml) gera, após duas cromatografias sobre sílica gel, a primeira com gradiente de diclorometano/metanol de 98/2 a 95/5, a segunda com óxido de dietila/ligroína/trietilamina 50/49/1 e formação de sais com ácido oxálico em etanol e óxido de dietila, 254 mg de dioxalato de frans-1-{3-[4-(4,5- diidro -3/-/-pirrol-2- il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina na forma de sólido branco que se funde a 83 °C. NMR1H: oxalato (DMSO) 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,09 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,94 (m, 2H, CH2N=), 3,2-2,5 (m, 8H, 3 CH2N, CH2C=N), 2,03 (m, 6H, 2 CH2, 2 CH), 1,35 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 5,6 Hz, J = 5,6 Hz, 6H, 2 CH3). (B) 2-[4-(3-Cloropropóxi)fenil]-4,5- diidro -3/-/-pirrol pode ser preparado conforme segue:
[0164] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §A, mas a partir de O-(3-cloropropil)fenol (3,41 g), ácido 4-aminobutanóico (2,06 g) e ácido polifosfórico (36 g) gera 0,44 g de 2-[4-(3-cloropropóxi)fenil]-4,5- diidro -3/-/-pirrol. Rf TLC (diclorometano/metanol 95/5) = 0,23 EXEMPLO 18
Figure img0049
Dioxalato de 1-{3-[4-(c/s-4-dimetilaminociclohex-1- il)fenóxi]propil}piperidina e dioxalato de 1-{3-[4-(frans-4-dimetilaminociclohex-1- il)fenóxi]propil}piperidina:
Figure img0050
[0165] A solução de 1-{3-[4-(4-oxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina (740 mg) em tetraidrofurano (9 ml), adicionou-se sucessivamente solução 2 M de dimetilamina em tetraidrofurano (2,3 ml), ácido acético (141 pl) e triacetoxiboroidreto de sódio (845 mg). A mistura foi agitada por três horas à temperatura ambiente.
[0166] Agrega-se quantidade adicional de solução 2M de dimetilamina em tetraidrofurano (0,7 ml), triacetoxiboroidreto de sódio (253 mg) e ácido acético (42 pl). A mistura é agitada por uma hora à temperatura ambiente e, em seguida, adiciona-se solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio (30 ml). A mistura é extraída com acetato de etila (três vezes 50 ml). Os extratos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de ligroína/óxido de dietila/trietilamina/metanol de 80/20/1/0,1 a 20/80/1/0,1, em seguida com gradiente de óxido de dietila/trietilamina/metanol de 100/1/0,1 a 90/1/10. Frações que contêm os produtos são reunidas e concentradas sob pressão reduzida.
[0167] Os produtos a seguir são obtidos em ordem de eluição: 348 mg de 1-{3-[4-(4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina (isômero A) na forma de óleo amarelo e 187 mg de 1-{3-[4-(c/s-4- dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina (isômero B) na forma de sólido amarelo.
[0168] Estes dois isômeros são salinizados separadamente com 182 mg e 98 mg de ácido oxálico, respectivamente, em etanol para gerar 466 mg de dioxalato de 1-{3-[4-(4-dimetilaminociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina (isômero A) e 280 mg de dioxalato de 1-{3-[4-(4-dimetilaminociclohex-1- il)fenóxi]propil}piperidina (isômero B). NMR1H: oxalato (DMSO) Isômero A: 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 3,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 2,90 (m, 7H, 3 CH2N, CHN), 2,62 (m, 6H, 2 CH3N), 2,47 (m, 1H, CHAr), 2,0-1,3 (m, 16H, 8 CH2). Isômero B: 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 3,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,07 (m, 1H, CHN), 2,82 (m, 6H, 3 CH2CN), 2,65 (m, 6H, 2 CH3N), 2,38 (m, 1H, CHAr), 1,90 (m, 6H, 3 CH2), 1,60 (m, 10H, 5 CH2).
Figure img0051
1-{3-[4-(4-Oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina pode ser preparada conforme segue:
[0169] Suspensão de carbonato de potássio (3,11 g) em mistura de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexano (2 g), piperidina (2,22 ml) e N,N- dimetilformamida (40 ml) é aquecida por três horas sob temperatura de cerca de 110 °C, agitada em seguida por vinte horas à temperatura ambiente. A mistura é concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em acetato de etila (150 ml) e água (150 ml). A fase orgânica é lavada por duas vezes com água (100 ml), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano/metanol de 95/5 a 90/10. Frações que contêm o produto são reunidas e concentradas sob pressão reduzida, gerando 1,94 g de 1 -{3-[4-(4- oxociclohexil)fenóxi]propil}-piperidina na forma de sólido amarelo utilizado sem purificação adicional.
Figure img0052
4-[4-(3-Cloropropóxi)fenil]ciclohexanona pode ser preparada conforme segue:
[0170] Suspensão de carbonato de potássio (12,4 g) em mistura de 4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona (3,42 g) e A/,N-dimetilformamida (18 ml) é agitada por 24 horas à temperatura ambiente. Adiciona-se óxido de dietila (63 ml) e a mistura é filtrada. A parte insolúvel é enxaguada por duas vezes com óxido de dietila (15 ml). Fases orgânicas são reunidas e lavadas com água (50 depois 30 ml), secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida, gerando 4,6 g de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanona na forma de sólido branco, utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 19
Figure img0053
Dioxalato de 1-{3-[4-(c/'s-4-tetrametilenoaminociclohex-1- il)fenóxi]propil}piperidina e dioxalato de 1 -{3-[4-(trans-4- tetrametilenoaminociclohex-1 -il)fenóxi l]propil}piperidina
[0171] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 18§A, mas a partir de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (0,5 g), pirrolidina (159 pl), ácido acético (91 pl) e triacetoxiboroidreto de sódio (504 mg) em tetraidrofurano (6 ml), são obtidos os produtos a seguir em ordem de eluição, após a formação de sais com ácido oxálico, 292 mg de 1-{3-[4-(4- pirrolidinociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (isômero A) em fusão a 168 °C e 168 mg de 1-{3-[4-(4-pirrolidinociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (isômero B) em fusão a 160 °C. NMR 1H: oxalato (DMSO) Isômero A: 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 6,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 3,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,17 (m, 4H, 2 CH2N), 3,09 (m, 1H, CHN), 2,88 (m, 6H, 3 CH2N), 2,59 (m, 1H, CHAr), 2,0-1,3 (m, 20H, 10 CH2). Isômero B: 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 3,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,15 (m, 11H, 5 CH2N, CHN), 2,40 (m, 1H, CHAr), 2,2-1,3 (m, 20H, 10 CH2). EXEMPLO 20
Figure img0054
Dioxalato de frans-1-{3-[4-(c/s-4-dimetilaminociclohex-1- il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina e dioxalato de trans-l -{3-[4-(frans-4- dimetilaminociclohex-1-il)-fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina (A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 18§A, mas a partir de frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (780 mg), solução de 2M de dimetilamina em tetraidrofurano (1,36 ml), ácido acético (136 pi) e triacetoxiboroidreto de sódio (722 mg) em tetraidrofurano (8 ml), os produtos a seguir são obtidos em ordem de eluição, após a formação de sais com ácido oxálico, 292 mg de fra/7S-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4- dimetilaminociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (isômero A) em fusão a 98 °C e 393 mg de frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4- dimetilaminociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (isômero B) em fusão a 162 °C. NMR1H: oxalato (DMSO) Isômero A: 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 3,95 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,09 (m, 1H, CHN), 2,68 (m, 10H, 2 CH2N, 2 CH3N), 2,46 (m, 3H, CH2N, CHAr), 2,0-1,5 (m, 12H, 5 CH2, 2 CH), 1,29 (m, 2H, CH2), 0,92 (2d, J = 6,8 Hz, J = 6,8 Hz, 6H, 2 CH3). Isômero B: 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 3,95 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,14 (m, 1H, CHN), 2,72 (m, 10H, 2 CH2N, 2 CH3N), 2,46 (m, 3H, CH2N, CHAr), 2,1-1,8 (m, 8H, CH2, 2 CH, 4 CH2 eq.), 1,7- 1,2 (m, 6H, CH2, 4 CH2 ax.), 0,92 (2d, J = 6,8 Hz, J = 6,8 Hz, 6H, 2 CH3). (B) frans-3,5-Dimetil-1 -{3-[4-(4- oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina pode ser preparada conforme segue: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 18§B, mas a partir de carbonato de potássio (1,71 g), 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanona (1,5 g), cloridrato de frans-3,5-dimetilpiperidina (1,01 g) e A/,N-dimetilformamida (20 ml), purificação do produto bruto com duas cromatografias com gradiente de heptano e acetato de etila de 4/1 a 0/1 para a primeira e ligroína/óxido de dietila/trietilamina de 80/20/1 a 50/50/1 para a segunda, obtém-se 303 mg de frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina.
Figure img0055
Cloridrato de frans-3,5-dimetilpiperidina pode ser preparado conforme segue:
[0172] Suspensão de paládio a 10% sobre carvão (1,5 g) em mistura de frans-1-benzil-3,5-dimetilpiperidina (7,65 g) e metanol (100 ml) é agitada sob 15 bar de di-hidrogênio a 40 °C por quinze horas. O meio de reação é filtrado sobre almofada de celite e adiciona-se solução em éter de ácido clorídrico. O cloridrato é filtrado e seco para gerar 3,43 g de cloridrato de trans-3,5- dimetilpiperidina na forma de sólido rosa utilizado sem purificação adicional. NMR 1H: cloridrato (DMSO) 2,90 (m, 2H, CH2CN), 2,63 (m, 2H, CH2N), 1,95 (m, 2H, 2 CH), 1,37 (dd, J = 5,7 Hz, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 0,95 (2d, J = 7,1 Hz, J = 7,1 Hz, 6H, 2 CH3).
Figure img0056
frans-1-Benzil-3,5-dimetilpiperidina pode ser preparada conforme segue:
[0173] Suspensão de carbonato de potássio (83 g) em mistura de cloreto de benzila (37 g), 3,5-dimetilpiperidina (30 g de mistura comercial de isômeros c/s e trans) e A/.N-dimetilformamida (200 ml) é agitada por quinze horas sob temperatura de cerca de 60 °C. A mistura é filtrada, concentrada sob pressão reduzida e diluída em acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel com mistura de óxido de dietila/ligroína/trietilamina 20/80/1 como eluente para gerar 8 g de frans-1-benzil- 3,5-dimetilpiperidina na forma de óleo incolor utilizado sem purificação adicional. NMR1H(DMSO) 7,28 (m, 5H, arom.), 3,52 (d, J = 13,5 Hz, 1H, CH2Ph), 3,37 (d, J = 13,5 Hz, 1H, CH2Ph), 2,38 (m, 2H, CH2N), 2,06 (m, 2H, CH2N), 1,90 (m, 2H, 2 CH), 1,29 (dd, J = 5,7 Hz, J = 5,7 Hz, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 7,1 Hz, J = 7,1 Hz, 6H, 2 CH3). EXEMPLO 21
Figure img0057
Oxalato de 1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}pirrolidina
Figure img0058
[0174] Mistura de 1-(3-hidroxipropil)pirrolidina (400 mg), trifenilfosfina (812 mg) em tolueno (18 ml) é agitada por cin∞ minutos à temperatura ambiente e adiciona-se em seguida 1 -hidroxibifenila (493 mg). A mistura é resfriada e adiciona-se azodicarboxilato de diisopropila (609 pl). A mistura é agitada por 48 horas à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e diluída com acetato de etila. A camada orgânica é lavada com água e extraída com solução aquosa de 1N clorídrico. A fase aquosa é lavada com acetato de etila, tornada alcalina em seguida com solução aquosa de 5N hidróxido de sódio e extraída por duas vezes com acetato de etila. Estes extratos são reunidos, secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida, diluídos com óxido de dietila e misturados com solução de ácido oxálico (169 mg) dissolvido em acetona. O precipitado é filtrado, lavado com óxido de dietila e seco para gerar 480 mg de oxalato de 1 -{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}pirrolidma na forma de sólido branco com fusão a 201 °C. NMR1H: oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom.), 7,40 (m, 2H, arom.), 7,27 (m, 1H, arom.), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,06 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,22 (m, 6H, 3 CH2N), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,91 (m,4H, 2CH2). 1 -(3-Hidroxipropil)pirrolidina pode ser obtida conforme descrito por J. Cossy e M. Guha, Tetrahedron Lett., 35 (11) 1715-8 (1994). EXEMPLO 22
Figure img0059
Oxalato de frans-1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina
[0175] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partir de 1-(3-cloropropóxi)bifenila (1,23 g), mistura comercial de c/s e trans-3,5- dimetilpiperidina (1,32 ml), carbonato de potássio (2,07 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em N,N-dimetilformamida (20 ml) gera, após formação de sais com ácido oxálico (85 mg), 349 mg de oxalato de frans-1-{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina na forma de pó branco em fusão a 176 °C. NMR1H: oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom.), 7,40 (m, 2H, arom.), 7,29 (m, 1H, arom.), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,05 (m, 4H, 2 CH2N), 2,75 (m, 2H, CH2N), 2,08 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 6,8 Hz, J = 6,8 Hz, 6H, 2 CH3). 1-(3-Cloropropóxi)bifenila pode ser preparado conforme descrito por A. Rampa etal, J. Med. Chem. 44 (23) 3810-20 (2001) ou D. A. Walsh etal, J. Med. Chem. 32 (1) 105-8 (1998). EXEMPLO 23
Figure img0060
Oxalato de (3S, 5S)-1 -{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina (A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partir de 1-(3-cloropropóxi)bifenila (440 mg), (3S, 5S)-3,5- dimetilpiperidina (230 mg), carbonato de potássio (800 mg) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em N,N-dimetilformamida (10 ml) gera, após formação de sais com ácido oxálico, 34 mg de oxalato de (3S, 5S)-1-  {3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina na forma de pó branco. NMR 1H: oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom.), 7,40 (m, 2H, arom.), 7,29 (m, 1H, arom.), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,05 (m, 4H, 2 CH2N), 2,75 (m, 2H, CH2N), 2,08 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 6,8 Hz, J = 6,8 Hz, 6H, 2 CH3).
Figure img0061
(3S, 5S)-3,5-dimetilpipehdina pode ser obtida conforme segue: Suspensão de ródio a 5% sobre alumina (13 g) em solução de (2S, 4S)-2,4-dimetilpentanodinitrila (6,5 g) em 400 ml de metanol é agitada sob atmosfera de di-hidrogênio por 24 horas à temperatura ambiente. A mistura é filtrada sobre almofada de celite e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano e metanol de 95/5 a 90/10. Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 650 mg de (3S, 5S)-3,5- dimetilpiperidinas na forma de óleo com coloração laranja utilizado sem nenhuma purificação adicional.
Figure img0062
(2S, 4S)-2,4-Dimetilpentanodinitrila pode ser obtida conforme segue: Suspensão de cianeto de potássio (36 g) em solução de dimetanossulfonato de (2R, 4R)-2,4-pentanodiol (36 g) dissolvido em acetonitrila (77 ml) é agitada por uma noite sob refluxo. A mistura é repartida entre diclorometano (200 ml) e água (150 ml). A camada orgânica é extraída por seis vezes com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio de cromatografia sobre sílica gel utilizando gradiente de heptano e acetato de etila de 4/1 a 2/1 para gerar 8,3 g de (2S, 4S)-2,4-dimetilpentanodinitrila na forma de sólido amarelo utilizado sem purifiação adicional. Rf TLC (heptano/acetato de etila 2/1) = 0,5
Figure img0063
Dimetanossulfonato de (2R, 4R)-2,4-pentanodiol pode ser obtido conforme segue: Solução de (2R, 4R)-2,4-pentanodiol (15,0 g), trietilamina (45,2 ml) e diclorometano (350 ml) é resfriada sob temperatura de cerca de 0 °C. Cloreto de metanossulfonila (24,5 ml) é adicionado em gotas. A mistura é agitada por três horas sob temperatura de cerca de 0 °C, hidrolisada com solução clorídrica aquosa de 1,5 N (100 ml) e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos são reunidos, lavados e solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio, em seguida solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida para gerar 36,06 g de dimetanossulfonato de (2R, 4R)-2,4-pentanodiol na forma de óleo marrom utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 24
Figure img0064
Oxalato de 1-{3-[(4’-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina
Figure img0065
Suspensão de carbonato de potássio (290 mg) e paládio tetraquistrifenilfosfina (49 mg) em solução de 1-[3-(4- bromofenóxi)propil]piperidina (250 mg) e ácido 4-metilbenzenoborônico (228 mg) em tolueno (5 ml) é aquecida por uma noite sob temperatura de cerca de 100 °C. A mistura é diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (3 ml), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel com diclorometano, depois diclorometano/metanol/amônia 99/1/0,5. Frações que contêm o produto esperado são reunidas, concentradas sob pressão reduzida e salinizadas com ácido oxálico para gerar 70 mg de oxalato de 1-{3-[(4’-metilbifenil-4- il)óxi]propil}piperidina na forma de sólido branco que se funde a 195 °C. NMR 1H oxalato (DMSO) 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H, arom.), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H, arom.), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,1 (m, 6H, 3 CH2N), 2,29 (s, 3H, ArMe), 2,08 (m, 2H, CH2), 1,71 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2). 1-[3-(4-Bromofenóxi)propil]piperidina pode ser preparada conforme descrito em EP 9905744. EXEMPLO 25
Figure img0066
Oxalato de 1 -{3-[(4’-metoxibifenil-4-il)óxi]propil}piperidina
[0176] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas a partir de 1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina (250 mg), carbonato de potássio (696 mg), ácido 4-metoxibenzenoborônico (638 mg) e paládio tetraquistrifenilfosfina (194 mg) em tolueno (7 ml) gera, após formação de sais com ácido oxálico, 174 mg de oxalato de 1-{3-[(4’-metoxibifenil-4- il)óxi]propil}piperidina na forma de sólido branco em fusão a 188 °C. Oxalato de NMR 1H (DMSO) 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 4H, arom.), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 4H, arom.), 4,04 (t, J = 6,3 hz, 2H, CH2O), 3,75 (s, 3H, CH3O), 3,15-3,05 (m, 6H, 3 CH2N), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2). EXEMPLO 26
Figure img0067
Oxalato de (RS)-1 -{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3-m etilpiperidina
[0177] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §D, mas a partir de 1-(3-cloropropóxi)bifenila (493 mg), (RS)-3-metilpiperidina (470 pl), carbonato de potássio (830 mg) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em N,N- dimetilformamida (10 ml) gera, após a formação de sais com ácido oxálico, 478 mg de oxalato de (RS)-1 -{3-[(bifenil-4-il)óxi]propil}-3-metilpiperidina na forma de sólido branco que se funde a 173 °C. NMR1H oxalato (DMSO) 7,58 (m, 4H, arom.), 7,37 (m, 2H, arom.), 7,28 (m, 1H, arom.), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,35 (m, 2H, 2 CH2N eq.), 3,08 (t, J = 7,7 Hz, 2H, CH2N), 2,70 (m, 1H, 1 CH2N ax.), 2,47 (m, 1H, 1 CH2N ax.), 2,14 (m, 2H, CH2), 1,81 (m, 4H, CH2, CH, 1 CH2 eq.), 1,06 (m, 1H, 1 CH2 ax.), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H, CH3). EXEMPLO 27
Figure img0068
Oxalato de frans-3,5-dimetil-1 -{3-[(4’-metiIbifenil-4-il)óxi]propiI} piperidina (A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partir de 4-(3-cloropropóxi)-4’-metilbifenila (274 mg), 3,5- dimetilpiperidina (280 pl de mistura comercial de isômeros c/s e trans), carbonato de potássio (4,34 mg) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em N,N-dimetilformamida (6,5 ml) gera, após duas cromatografias sobre sílica gel com óxido de dietila/ligroína/trietilamina 20/80/1 para a primeira e ligroína/trietilamina 100/1 depois 90/10/1 para a segunda e formação de sais com 14,3 mg de ácido oxálico em etanol, 47 mg de oxalato de frans-3,5-dimetil-1-{3-[(4’-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina na forma de sólido branco. NMR 1H oxalato (DMSO) 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H, arom.), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H, arom.), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,10-2,6 (m, 6H, 3 CH2N), 2,30 (s, 3H, ArCH3), 2,07 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,36 (m, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 6,5 Hz, J = 6,5 Hz, 6H, 2CH3). (B) 4-(3-Cloropropóxi)-4’-metilbifenila pode ser preparado conforme segue:
[0178] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partir de 4-hidróxi-4’-metilbifenila (194 mg), carbonato de potássio (720 mg) e 1- bromo-3-cloropropano (517 pil) em N,N-dimetilformamida (1,5 ml) gera 274 g de 4- (3-cloropropóxi)-4’-metilbifenila. Rf TLC (heptano/acetato de etila 2/1) = 0,82. 4-Hidróxi-4’-metilbifenila pode ser preparado conforme descrito por H. Sakurai et al, J. Org. Chem. 67 (8) 2721-2 (2002). EXEMPLO 28
Figure img0069
Oxalato de 1 -{3-[(2’-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina (A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §D, mas a partir de 4-(3-cloropropóxi)-2’-metilbifenila (157 mg), piperidina (100 pl), carbonato de potássio (207 mg) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em A/,N-dimetilformamida (10 ml) gera, após formação de sais com ácido oxálico, 77 mg de oxalato de 1 -{3-[(2’-metilbifenil-4-il)óxi]propil}piperidina na forma de sólido branco que se funde a 173 °C. NMR 1H oxalato (DMSO) 7,20 (m, 6H, arom.), 6,979 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,11 (m, 6H, 3 CH2N), 2,19 s, 3H, ArMe), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2). (B) 4-(3-Cloropropóxi)-2’-metilbifenila pode ser obtido conforme segue:
[0179] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partir de 4-hidróxi-2’-metilbifenila (0,55 g), carbonato de potássio (2,07 g) e 1- bromo-3-cloropropano (1,48 ml) em A/,N-dimetilformamida (20 ml) gera 913 mg de 4-(3-cloropropóxi)-2’-metibifenila utilizado sem purificação adicional. Rf TLC (heptano/acetato de etila 2/1) = 0,7 4-Hidróxi-2’-metilbifenila pode ser obtido conforme descrito por M. P. Capparelli et al, J. Org. Chem. 52 (22) 4953-61 (1987) ou R. J. Edsall et al, Bioorg. Med. Chem. 11 (16) 3457-74 (2003). EXEMPLO 29
Figure img0070
Oxalato de 1 -{3-[4-(3-tienil)fenóxi]propil}piperidina
[0180] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas a partir de 1-[3-(4-bromofenóxi)propil]pipehdina (250 mg), carbonato de potássio (695 mg), ácido tiofeno-3-borônico (536 mg) e paládio tetraquistrifenilfosfina (194 mg) em tolueno (5 ml) gera, após a formação de sais com ácido oxálico, 161 mg de oxalato de 1-{3-[4-(3-tienil)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido branco que se funde a 217 °C. NMR 1H oxalato (DMSO) 7,70 (s, 1H, tiofeno), 6,58 (m, 3H, 2 arom., 1 tiofeno), 7,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H, tiofeno), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 4,04 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,10 (m, 6H, 3 CH2N), 2,08 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2). EXEMPLO30
Figure img0071
Oxalato de 1 -{[3-{4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina
[0181] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas a partir de 1-[3-(4-bromofenóxi)propil}piperidina (364 mg), carbonato de potássio (388 mg) em água (4 ml), ácido piridino-4-borônico (300 mg) e paládio tetraquistrifenilfosfina (141 mg) em tolueno (8 ml) gera, após a formação de sais com ácido oxálico, 116 mg de oxalato de 1 -{[3-{4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina. NMR 1H oxalato (DMSO) 8,56 (dd, J = 4,7 Hz, J = 1,4 Hz, 2H, piridina), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,65 (dd, J = 4,7 Hz, J = 1,4 Hz, 2H, piridina), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,09 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2O), 3,5-2,8 (m, 6H, 3 CH2N), 2,12 (m, 2H, CH2), 1,80-1,3 (m, 6H, 3 CH2). EXEMPLO 31
Figure img0072
Oxalato de trans-3,5-d im eti 1-1 -{3-[4-(4-piridi l)fenóxi]propi IJpiperid ina (A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas a partir de fra/?s-3,5-dimetil-1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina (326 mg), carbonato de potássio (414 mg) em água (4 ml), ácido piridino-4-borônico (246 mg) e paládio tetraquistrifenilfosfina (116 mg) em tolueno (8 ml) gera, após formação de sais com ácido oxálico, 80 mg de oxalato de frans-3,5-dimetil-1-{3- [4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido branco. NMR 1H oxalato (DMSO) 8,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H, piridina), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H, piridina), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H, CH2O), 2,93 (m, 4H, 2 CH2N), 2,62 (m, 2H, CH2N), 2,05 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,35 (dd, J = 5,8 Hz, J = 5,8 Hz, 2H, CH2), 0,96 (2d, J = 6,9 Hz, J = 6,9 Hz, 6H, 2 CH3). (B) frans-3,5-Dimetil-1 -[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina pode ser preparada conforme segue:
[0182] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§D, mas a partir de 1-bromo-4-(3-cloropropóxi)benzeno (383 mg), frans-3,5-dimetilpiperidina (663 mg), carbonato de potássio (1,06 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em acetonitrila (10 ml) gera, após cromatografia sobre sílica gel utilizando gradiente de diclorometano/metanol de 0 a 2%, 585 mg de trans-3,5- dimetil-1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina na forma de óleo amarelo utilizado sem purificação adicional.
[0183] 1-Bromo-4-(3-cloropropóxi)benzeno pode ser preparado conforme descrito por S. Yakabe et al, Organic Preparations and Procedures International (1998), 30 (2), 218-222. EXEMPLO 32
Figure img0073
Oxalato de 1 -{3-[4-(3-piridil)fenóxi]propil}piperidina
[0184] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas a partir de 1-[3-(4-bromofenóxi)propil]piperidina (364 mg), carbonato de potássio (388 mg) em água (4 ml), ácido piridino-3-borônico (300 mg) e paládio tetraquistrifenilfosfina (141 mg) em tolueπo (8 ml) gera, após formação de sais com ácido oxálico, 75 mg de oxalato de 1 -{[3-{4-(3-piridil)fenóxi]propil}piperidina. NMR 1H oxalato (DMSO) 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H, piridina), 8,49 (dd, J = 4,7 Hz, J = 1,4 Hz, 1H, piridina), 7,99 (dt, J = 7,9 Hz, J = 1,8 Hz, 1H, piridina), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,42 (dd, J = 4,7 Hz, J = 7,9 Hz, 1H, piridina), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,07 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,11 (m, 6H, 3 CH2N), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,70 (m, 4H, 2 CH2), 1,50 (m, 2H, CH2). EXEMPLO 33
Figure img0074
Oxalato de frans-3,5-dimetil-1 -{3-[4-(pirrol-1 -i l)fenóxi]propi IJpiperid ina (A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §D, mas a partir de 1-[4-(3-cloropropóxi)fenil]pirrol (236 mg), frans-3,5-dimetilpiperidina (190 mg), quantidade catalítica de iodeto de potássio e carbonato de potássio (600 mg) em A/,N-dimetilformamida (10 ml) gera, após a formação de sais com ácido oxálico, 257 mg de oxalato de frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirrol-1- il)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido branco. NMR 1H oxalato (DMSO) 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H, arom.), 7,19 (d, J = 2 Hz, 2H, pirrol), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H, arom.), 6,19 (m, 2H, pirrol), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H, CH2O), 3,00 (m, 4H), 2 CH2N), 2,71 (m, 2H, CH2N), 2,06 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,36 (dd, J = 5,6 Hz, J = 5,6 Hz, 2H, CH2), 0,97 (2d, J = 7,0 Hz, J = 7,0 Hz, 6H, 2 CH3). (B) 1-[4-(3-Cloropropóxi)fenil]pirrol pode ser preparado  conforme segue:
[0185] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partir de 1 -(4-hidroxifenil)pirrol (0,8 g), carbonato de potássio (3,2 g) e 1-bromo-3- cloropropano (2,5 ml) em A/,N-dimetilformamida (10 ml) gera 1,37 g de 1-[4-(3- cloropropóxi)fenil]pirrol na forma de sólido marrom utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 34
Figure img0075
Oxalato de frans-3,5-dimetil-1 -{3-[4-(pirazol-3-i l)fenóxi]propi IJpiperid ina
Figure img0076
[0186] Solução de frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(3- oxopropanoil)fenóxi]propil}piperidina (200 mg) em mistura de hidrato de hidrazina (50 pl) e metanol (4 ml) é agitada por uma hora à temperatura ambiente. A mistura é diluída com água e extraída por duas vezes com acetato de etila, seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel. Frações que contêm o produto esperado são reunidas, concentradas sob pressão reduzida e salinizadas com ácido oxálico para gerar 142 mg de oxalato de frar?s-3,5-dimetil-1-{3-[4-(pirazol-3- il)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido amarelo claro.
[0187] NMR 1H oxalato (DMSO) 7,67 (m, 3H, 2 arom., 1 pirrazol), 6,95 (m, 2H, arom.), 6,54 (m, 1H, pirrazol), 4,06 (m, 2H, CH2O), 3,07 (m, 4H, 2 CH2CN), 2,78 (m, 2H, CH2N), 2,09 (m, 4H, CH2, 2 CH), 1,39 (m, 2H, CH2), 0,98 (m, 6H, 2 CH3).
Figure img0077
frans-3,5-Dimetil-1-{3-[4-(3-oxopropanoil)fenóxi]propil}piperidina pode ser preparada conforme segue:
[0188] A suspensão de hidreto de sódio (82 mg, 60% em parafina), adiciona-se formato de metila (150 p.l) e solução de frans-3,5-dimetil-1-[3-(4-acetil- fenóxi)propil]piperidina (610 mg) em tetraidrofurano (0,4 ml). A mistura é agitada por duas horas à temperatura ambiente e hidrolisada em seguida com solução aquosa de 1N de ácido clorídrico mantendo o pH alcalino. A solução é extraída por duas vezes com acetato de etila. Os extratos são reunidos, secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a 95/5. Frações que contêm o produto esperado são reunidas, concentradas sob pressão reduzida para gerar 100 mg de frans-3,5-dimetil-1-{3- [4-(3-oxopropanoil)fenóxi]propil}piperidina na forma de óleo amarelo claro que é utilizado rapidamente, sem purificação adicional na etapa a seguir. Rf TLC (diclorometano/metanol 90/10) = 0,52 frans-3,5-Dimetil-1 -[3-(4-acetilfenóxi)propil]pipehdina pode ser preparada conforme descrito em EP 9905744. EXEMPLO 35
Figure img0078
Dioxalato de di-1,1’-{(bifenil-4,4’-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina
Figure img0079
[0189] Suspensão de carbonato de potássio (0,8 g) em mistura de 4,4’-bis-(3-cloropropóxi)fenila (0,65 g), piperidina (0,33 g) e N,N-dimetilformamida (5 ml) é agitada por seis dias à temperatura ambiente. A mistura é filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a 95/5. Frações que contêm o produto monoaminado são reunidas e concentradas para gerar 0,2 g de 1-{3-[4’-(3-cloropropóxi)bifen-4-ilóxi]propil}piperidina. Frações que contêm o produto diaminado são reunidas e concentradas para gerar 0,11 g de di-1,1’- {(bifenil-4,4’-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina na forma de sólido branco que é salinizado com 46 mg de ácido oxálico em etanol para gerar 0,11 g de dioxalato de di-1,1’-{(bifenil-4,4’-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}piperidina na forma de sólido branco. NMR 1H oxalato (DMSO) 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 4H, arom.m), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 4H, arom.), 4,02 (t, J = 6 Hz, 4H, CH2O), 2,78 (m, 12H, CH2N), 1,98 (m, 4H, CH2), 1,59 (m, 8H, 4 CH2), 1,44 (m, 4H, 2 CH2). 4,4’-bis-(3-Cloropropóxi)fenila pode ser preparado conforme o método descrito em GB 1129175 (dois de outubro de 1968). EXEMPLO 36
Figure img0080
Dioxalato de 4-(3-{[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4- il]óxi}propil)morfolina
Figure img0081
[0190] Suspensão de carbonato de potássio (138 mg) em mistura de 1- {3-[4’-(3-cloropropóxi)bifenil-4-ilóxi]propil}piperidina (100 mg), morfolina (65 mg) e N,N- dimetilformamida (1 ml) é agitada por quatro dias à temperatura ambiente. A mistura é filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel com diclorometano e metanol 82/2 como eluente. Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 25 mg de 4-(3-{[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina na forma de sólido esbranquiçado que é salinizado com 9,4 mg de ácido oxálico, gerando 15 mg de dioxalato de 4-(3-{[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)morfolina na forma de sólido branco. NMR1H(DMSO) 7,51 (m, 4H, arom.), 6,97 (m 4H, arom.), 4,03 (m, 4H, CH2O), 3,65 (m, 4H, 2 CH2O), 3,50-2,6 (m, 12H, 6 CH2N), 2,10 (m, 2H, CH2), 1,98 (m, 2H, CH2), 1,90-1,30 (m,6H, 3 CH2). EXEMPLO 37
Figure img0082
1-(3-{[4’-(3-Piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)pirrolidina
[0191] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 36, mas a partir de 1 -{3-[4’-(3-cloropropóxi)bifenil-4-ilóxi]propil}piperidina (250 mg), pirrolidina (138 mg) e carbonato de potássio (360 mg) em A/,N-dimetilformamida (2 ml) gera 90 mg de 1 -(3-{[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]óxi}propil)pirrolidina na forma de cristais brancos que se fundem a 105-108 °C. NMR 1H base (CDCh) 7,46 (2d, J = 8,5 Hz, J = 8,5 Hz, 4H, arom.), 6,95 (2d, J = 8,5 Hz, J = 8,5 Hz, 4H, arom.), 4,07 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2O), 4,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H, CH2O), 2,80-2,40 (m, 12H, CH2N), 2,08 (m, 4H, 2 CH2), 1,85 (m, 4H, 2 CH2 pirrolidina), 1,63 (m, 4H, 2 CH2 piperidina), 1,47 (m, 2H, 1 CH2 piperidina). EXEMPLO 38
Figure img0083
di-1 ,T-{(Bifenil-4,4’-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidina
[0192] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 35, mas a partir de 4,4’-bis-(3-cloropropóxi)fenila (7,73 g), carbonato de potássio (9,1 g), quantidade catalítica de iodeto de potássio em mistura de pirrolidina (2,21 ml) e (100 ml) N,N-dimetilformamida gera 3,73 g de 1-{3-[4’-(3-cloropropóxi)bifenil-4- ilóxi]propil}pirrolidina e 209 mg de di-1 ,T-{(bifenil-4,4’-diil)bvis[óxi(propan-1,3- diil)]}pirrolidina. Rf TLC (diclorometano/metanol/amônia 90/10/1) = 0,18 para di- 1,1’-{(bifenil-4,4’-diil)bis[óxi(propan-1,3-diil)]}pirrolidina e 0,46 g para 1-{3-[4’-(3- cloropropóxi)bifenil-4-ilóxi]propil}pirrolidina. NMR 1H base (CDCh) 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 4H, arom.), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 4H, arom.), 4,07 (t, J = 6,4 Hz, 4H, CH2O), 2,65 (m, 12H, 6 CH2N), 2,01 (m, 4H, CH2), 1,83 (m, 8H, 4 CH2). EXEMPLO39
Figure img0084
Dioxalato de (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propiIJpiperidina (A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas a partir de (3S)-1-[3-(4-bromofenóxi)propil]-3-metilpiperidina (118 mg), carbonato de potássio (156 mg), ácido 4-piridilborônico (56 mg) e paládio tetraquistrifenilfosfina (22 mg) em tolueno (4 ml) gera, após formação de sais ∞m ácido oxálico, 50 mg de dioxalato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido bran∞ que se funde a 88 °C. NMR 1H oxalato (DMSO) 8,56 (d, J = 6,1 Hz, 2H, piridina), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 7,65 (d, J = 6,1 Hz, 2H, piridina), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,09 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2O), 3,39 (m, 2H, CH2N), 3,16 (m, 2H, CH2N), 2,52 (m, 1H, CH2N), 2,14 (m, 2H, CH2), 1,84 (m, 4H, 2 CH2), 1,08 (m, 1H, CH), 0,88 (d, 3H, CH3). (B) (3S)-1-[3-(4-Bromofenóxi)propil]-3-metilpiperidina pode ser preparada conforme segue.
[0193] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §D, mas a partir de 4-bromo-1-(3-cloropropóxi)benzeno (125 mg), mandelato de (S)-3-metilpiperidina (101 mg), carbonato de potássio (207 mg) e iodeto de potássio (10 mg) em acetonitrila (5 ml) gera, após purificação de sais por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a 95/5, 118 mg de (3S)-1 -[3-(4- bromofenóxi)propil]-3-metilpiperidina na forma de pó branco.
[0194] Mandelato de (S)-3-metilpiperidina pode ser preparado conforme descrito por E. Coderc, P. Cerruti, J. Vignon, J. F. Rouayrenc e J. M. Kamenka, Eur. J. Med. Chem. 30, 463^170 (1995).
[0195] 4-Bromo-1 -(3-cloropropóxi)benzeno pode ser preparado conforme descrito por S. Yakabe, M. Hirano, T. Morimoto, Org. Prep. Proc. Int. 30 (2) 218-222 (1998). EXEMPLO 40
Figure img0085
Dicloridrato de 1-{3-[4-(c/s-4-morfolinociclohex-1- il)fenóxi]propil}piperidina e dicloridrato de 1-{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1- il)fenóxi]propil}piperidina Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 18§A, mas a partir de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (5 g), morfolina (2,76 ml), ácido acético (1,18 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (5,56 g) em tetraidrofurano (80 ml), os produtos a seguir são obtidos em ordem de eluição, após a formação de sais com solução de cloreto de hidrogênio em óxido de dietila, 2,75 g de dicloridrato de 1-{3-[4-(4-morfolinociclohex-1- il)fenóxi]propil}piperidina (isômero A) que se funde a 297-298 °C e 1,2 g de dicloridrato de 1 -{3-[4-(frans-4-morfolinociclohex-1 -i I )fenóxi]propi l}pi perid i na (isômero B) que se funde a 296-297 °C. NMR 1H: dicloridrato (DMSO) Isômero A: 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 3,98 (m, 6H, 3 CH2O), 3,47 (m, 4H), 2,70-3,30 (m, 8H), 2,15-1,4 (m, 16H). Isômero B: 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 3,96 (m, 6H, 3 CH2O), 3,38 (m, 4H), 3,09 (m, 5H), 2,79 (m, 2H), CHN, 2,43 (m, 1H), 2,15-1,3 (m, 16H). EXEMPLO 41
Figure img0086
Dicloridrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(c/s-4-morfolinociclohex-1- il)fenóxi]propil}piperidina e dicloridrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(trans-4- morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina (A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47§A, mas a partir de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (5,16 g), morfolina (2,77 ml), ácido acético (1,17 ml) e triacetoxiboroidreto de sódio (5,6 g) em tetraidrofurano (78 ml), os produtos a seguir são obtidos em ordem de eluição, após a formação de sais com solução de cloreto de hidrogênio em óxido de dietila, 2,0 g de dicloridrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4- morfolinociclohex-1-il)fenóxi]propil}piperidina (isômero A) que se funde a 275- 276 °C e 1 g de dicloridrato de (3S)-3-metil-1-{3-[4-(4-morfolinociclohex-1- il)fenóxi]propil}piperidina (isômero B) que se funde a 280 °C. NMR 1H: cloridrato (D2O) Isômero A: 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 4,11 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2O), 4,10-3,80 (m, 4H, 2 CH2O), 3,65-3,05 (m, 10H), 2,94 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,19 (m, 4H), 1,84 (m, 9H), 1,15 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3). Isômero B: 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 4,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2O), 4,10-3,70 (m, 4H, 2 CH2O), 3,65-3,05 (m, 9H), 2,82 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,19 (m, 4H), 2,05-1,45 (m, 10H), 1,14 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CH3). (B) (3S)-3-Metil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina pode ser preparada conforme segue: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47§C, mas a partir de carbonato de potássio (10,52 g), 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanona (7 g), mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (8,31 g), quantidade catalítica de iodeto de potássio e A/,N-dimetilformamida (105 ml) gera 5,12 g de (3S)-3-metil-1-{3- [4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina na forma de óleo laranja utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 42
Figure img0087
1-(3-{[4’-(piperidinometil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina
Figure img0088
A uma solução de 1 -(3-{[4’-(piperidinocarbonil)bifenil-4- il]óxi}propil)piperidina (500 mg) em tetraidrofuran, adiciona-se hidreto de alumínio e lítio (105 mg). A suspensão é agitada à temperatura ambiente por três horas e hidrolisada em seguida por meio da adição sucessiva de água (110 |il), solução aquosa a 15% de hidróxido de sódio (110 |j.l) e água (330 pl). A mistura é agitada por meia hora e filtrada. O filtrado é seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida. O produto obtido desta forma é recristalizado em óxido de diisopropila e purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano e metanol de 98/2 a 85/15. Frações que contêm o produto esperado são reunidas, concentradas sob pressão reduzida para gerar 125 mg de 1 -(3-{[4’-(piperidinometil)bifenil-4- il]óxi}propil)piperidina na forma de cristais brancos que se fundem a 90 °C. NMR H: base (CDCh) 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 2H, arom.), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 2H, arom.), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2O), 3,5 (s, 2H, CH2Ar), 2,49 (m, 10H, 5 CH2N), 2,00 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 8H, 4 CH2), 1,45 (m, 4H, 2 CH2).
Figure img0089
1-(3-{[4’-Piperidinocarbonil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina pode ser preparada conforme segue:
[0196] A solução de ácido 4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-1-carboxílico (0,9 g) em diclorometano (10 ml) que contém uma gota de N,N-dimetilformamida, l). A suspensão é agitada por uma hora àadiciona-se cloreto de oxalila (285 temperatura ambiente, adiciona-se em seguida clorofórmio (20 ml) e uma gota de N,Ndimetilformamida e a mistura é agitada por três horas à temperatura ambiente. Adiciona-se em seguida piperidina (1,6 ml) e a mistura é agitada por meia hora à temperatura ambiente, lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. O produto obtido desta forma é purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel com gradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a 90/10. Frações que contêm o produto esperado são reunidas, concentradas sob pressão reduzida para gerar 620 mg de 1-(3-{[4’-piperidinocarbonil)bifenil-4- il]óxi}propil)piperidina na forma de cristais brancos que se fundem a 122 °C. (C) Ácido 4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-1-carboxílico pode ser preparado conforme segue: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §C, mas a partir de 1-(3-[[4’-(etoxicarbonil)bifeniM-il]óxi}propil)piperidina (2,65 g) e solução aquosa normal de hidróxido de sódio (8 ml) em etanol (20 ml) gera ácido 4’-(3- piperidinopropóxi)bifenil-1-carboxílico em rendimento quantitativo. (D) 1-(3-[[4’-Etoxicarbonil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina pode ser preparada conforme segue: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §D, mas a partir de etil éster de ácido 4’-(3-cloropropóxi)bifenil-1-carboxílico (8,26 mmol), carbonato de potássio (2,3 g) e piperidina (1,1 g) em A/.N-dimetilformamida (20 ml) gera 1-(3-{[4’- (etoxicarbon i l)bifenil-4-i l]óxi}propil)piperid ina (2,65 g) na forma de cristais brancos. (E) Etil éster de ácido 4’-(3-cloropropóxi)bifenil-1-carboxílico pode ser preparado conforme segue:
[0197] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47§D, mas a partir de etil éster de ácido 4’-hidroxibifenil-1 -carboxílico (3 g), carbonato de potássio (8,55 g) e 1 -bromo-3-cloropropanol (6 ml) em A/,A/-dimetilformamida (30 ml) gera etil éster de ácido 4’-(3-cloropropóxi)bifenil-1-carboxílico em rendimento quantitativo utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 43
Figure img0090
1 -{3-[4-(4-P iperid inobut-1 -in-1 -i I )fenóxi]propi IJpiperid ina:
Figure img0091
Suspensão de carbonato de potássio (760 mg) em solução de 1-{3-[4- (4-tosiloxibut-1 -in-1 -il)fenóxi]propil}piperidina (487 mg) em mistura de piperidina (1,09 ml) e acetonitrila (8 ml) é aquecida sob temperatura de cerca de 60 °C por 24 horas. A suspensão é filtrada. O filtrado concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel utilizando gradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a 95/5. Frações que contêm o produto esperado são reunidas, concentradas sob pressão reduzida e salinizadas com ácido oxálico para gerar 190 mg de 1 -{3-[4-(4-piperidinobut-1 -in-1 -il)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido esbranquiçado que se funde a 167 °C. NMR H: oxalato (DMSO) 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 4,01 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,09 (m, 12H, 6 CH2N), 2,81 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2C), 2,07 (m, 2H, CH2), 1,69 (m, 8H, 4 CH2), 1,49 (m, 4H, 2 CH2).
Figure img0092
1 -{3-[4-(4-Hidroxibut-1 -in-1 -iI)fenóxi]propiIJpiperidina pode ser preparada conforme segue:
[0198] A solução de 1-{3-[4-(4-hidroxibut-1-in-1- il)fenóxi]propil}piperidina (393 mg) em acetonitrila (10 ml), adiciona-se sucessivamente trietilamina (0,446 ml), 4-dimetilaminopiridina (18 mg) e cloreto de tosila (617 mg). A mistura é agitada por uma noite à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel para gerar 495 g de 1-{3-[4-(4-tosiloxibut-1-in-1-il)fenóxi]propil}piperidina.
Figure img0093
1-{3-[4-(4-Hidroxibut-1-in-1-il)fenóxi]propil}piperidina pode ser preparada conforme segue: A solução de 1-[3-(4-iodofenóxi)propil]piperidina (0,72 g) em acetato de etila (10 ml) resfriada sob temperatura de cerca de 5 °C, adiciona-se sucessivamente acetato de paládio (4,5 mg), trifenilfosfina (10,5 mg), iodeto cuproso (7,6 mg), 3-butin-1-ol (203 pi) e diisopropilamina (560 pl). A mistura é agitada sob temperatura de cerca de 15 °C por uma hora, depois sob temperatura de cerca de 50 °C por cinco horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, filtrada sobre almofada de celite e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografia sobre sílica gel utilizando gradiente de diclorometano e metanol 100/0 a 95/5 gera 444 mg de 1-{3-[4-(4-hidroxibut-1-in-1- il)fenóxi]propil}piperidina que se funde a 56 °C. (D) 1-[3-(4-lodofenóxi)propil]piperidina pode ser preparada conforme segue:
[0199] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §E, mas a partir de 1-(3-cloropropóxi)-4-iodobenzeno (3 g), carbonato de potássio (4,15 g) e piperidina (1,7 g) em N,N-dimetilformamida (30 ml) gera 3,49 g de 1-[3-(4- iodofenóxi)propil]piperidina utilizada sem purificação adicional.
[0200] 1-(3-Cloropropóxi)-4-iodobenzeno pode ser preparado conforme descrito em DE 19958246. EXEMPLO 44
Figure img0094
(E)-1 -(3-{[4’-(3-Piperidinoprop-1 -en-1 -i l)bifen i I-4- il]óxi}propil)piperidina: (A) Seguindo o procedimento do Exemplo 42§A, mas a partir de 1 -(3-{[4’-(2-piperidinocarbonileten-1 -il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina (0,6 g) e hidreto de alumínio e lítio (120 mg) em tetraidrofurano (15 ml) gera 15 mg de 1-(3-{[4’-(3-piperidinoprop-1-en-1-il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina na forma de cristais amarelos claros que se fundem a 100-105 °C. NMR1H: base (CDCh) 7,49 (m, 6H, arom.), 6,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 6,53 (d, J = 15,8 Hz, 1H, ArCH=), 6,33 (dt, J = 15,8 Hz, J = 6,4 Hz, 1H, CH=), 4,05 (t, J = 6,3 Hz, 2H, CH2O), 3,14 (d, J = 6,4 Hz, 2H, =CH2N), 2,47 (m, 10H, 5 CH2N), 2,00 (m, 2H, CH2), 1,61 (m, 8H, 4 CH2), 1,46 (m, 4H, 2 CH2). (B) 1 -(3-{[4’-(2-Piperidinocarbonileten-1 -il)bifeni I-4- il]óxi}propil)piperidina pode ser preparada conforme segue:
[0201] Solução de ácido 3-[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]acrílico (1 g) em cloreto de sulfonila (5 ml) é agitada sob temperatura de cerca de 40 °C por duas horas e concentrada em seguida sob pressão reduzida. O concentrado é dissolvido em diclorometano (10 ml) e piperidina (4 ml) é adicionada em gotas. A mistura é agitada à temperatura ambiente por uma hora, lavada com água, depois solução aquosa normal de ácido clorídrico, seca sobre sulfato de magnésio, concentrada e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel utilizando gradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a 95/5. Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 840 mg de 1 -(3-{[4’-(2-piperidinocarbonileten-1 -il)bifen il~4- il]óxi}propil)piperidina na forma de cristais bege que se fundem a 146-150 °C. (C) Ácido 3-[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]acrílico pode ser preparado conforme segue: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 §C, mas a partir de 1 -(3-{[4’-(2-etoxicarbonileten-1 -il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina (2,4 g) e solução aquosa normal de hidróxido de sódio (10 ml) em etanol (10 ml) gera ácido 3-[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil-4-il]acrílico utilizado sem purificação adicional na etapa a seguir.
Figure img0095
1 -(3-{[4’-(2-Etoxicarbonileten-1 -il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina pode ser preparada conforme segue:
[0202] Solução degassificada de 1-{3-[(4’-bromobifenil-4- il)óxi]propil}piperidina (2,8 g), trietilamina (2,8 ml), tri(o-tolil)fosfina (365 mg), acetato de paládio (170 mg) e acrilato de etila (2,9 ml) em acetonitrila (5 ml) é agitada sob temperatura de cerca de 60 °C por uma hora, depois à temperatura ambiente por uma noite e, por fim, por seis horas sob temperatura de cerca de 90 °C. A solução é concentrada sob pressão reduzida, novamente dissolvida em diclorometano, filtrada e cromatografada sobre sílica gel para gerar 1,3 g de 1-(3- {[4’-(2-etoxicarbonileten-1 -il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina.
Figure img0096
[0203] 1-{3-[(4’-Bromobifenil-4-il)óxi]propil}piperidina pode ser preparada conforme segue: seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47§C, mas a partir de 4’-bromo-4-(3-cloropropóxi)bifenila (3,25 g), piperidina (0,85 g) e carbonato de potássio (2,8 g) em acetonitrila (100 ml) gera 2,8 g de 1-{3-[(4’- bromobifenil-4-il)óxi]propil}piperidina. (F) 4’-Bromo-4-(3-cloropropóxi)bifenila pode ser preparado conforme segue:
[0204] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1§E, mas a partir de 4-bromo-4’-hidroxibifenila (5 g), carbonato de potássio (13,8 g) e 1- bromo-3-cloropropano (15,7 g) em acetonitrila (100 ml) gera 6,4 g de 4’-bromo-4- (3-cloropropóxi)bifenila na forma de cristais brancos. Rf TLC (heptano/acetato de etila 2/1) = 0,6 EXEMPLO 45
Figure img0097
(Z)-1 -(3-{[4’-(3-Piperidinoprop-1 -en-1 -il)bifenil-4- il]óxi}propil)piperidina:
Figure img0098
[0205] A solução de 1 -(3-{[4’-(3-piperidinoprop-1 -in-1 -il)bifenil-4- il]óxi}propil)piperidina em metanol (5 ml), adiciona-se 5% paládio sobre carvão (2 mg). A suspensão é agitada sob atmosfera de di-hidrogênio à temperatura ambiente por cinco horas e filtrada sobre almofada de celite. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel utilizando gradiente de diclorometano e metanol de 98/2 a 95/5. Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 40 mg de (Z)-4-(3-{[4’-(3-piperidinoprop-1 -en-1 -il)bifenil~4- il]óxi}propil)piperidina. NMR1H(CDCI3) 7,54 (m, 4H, arom.), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 2H, arom.), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 6,58 (d, J = 11,9 Hz, 1H, ArCH=), 5,83 (dt, J = 11,9 Hz, J = 6,4 Hz, 1H, CH=), 4,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH2O), 3,31 (2d, J = 6,4 Hz, =CH2N), 2,49 (m, 10H, 5 CH2N), 2,01 (m, 2H, CH2), 1,64 (m, 8H, 4 CH2), 1,45 (m, 4H, 2 CH2). (B) 1 -(3-{[4’-(3-Piperidinoprop-1 -in-1 -i l)bifeni I-4- il]óxi}propil)piperidina pode ser preparada conforme segue:
[0206] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 43§C, mas a partir de 1 -{3-[(4’-bromobifenil-4-il)óxi]propil}piperidina (0,75 g), 1-prop-2-in-1- ilpiperidina (320 mg), trietilamina (20 ml), iodeto cuproso (4,2 mg), trifenilfosfina (20 mg) e bis(cloreto de trifenilfosfinopaládio) gera 179 mg de 1-(3-{[4’-(3- piperidinoprop-1 -in-1 -il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina cujo oxalato funde-se a 195 °C. EXEMPLO 46
Figure img0099
1-Metil-4-[4’-(3-piperidinopropóxi)bifenil]piperazina:
Figure img0100
[0207] Mistura de 1 -{3-[(4’-bromobifenil-4-il)óxi]propil}piperidina (374 mg), 1-metilpiperazina (133 pl), terc-butilato de sódio (139 mg, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (19 mg) e 2,2’-bis(difenilfosfina)-1,1’-binaftila (32 mg) em tolueno (20 ml) é agitada sob refluxo por dezesseis horas. A suspensão é filtrada sobre almofada de clareei que é enxaguada em seguida por duas vezes com óxido de dietila (50 ml). As fases orgânicas combinadas são reunidas, lavadas por duas vezes com solução saturada aquosa de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografia sobre sílica gel utilizando gradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a 95/5 gera 160 mg de 1-metil-4-[4’-(3- piperidinopropóxi)bifenil]piperazina. NMR1H(CDCI3) 7,47 (2d, J = 8,6 Hz, 4H, arom.), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H, arom.), 4,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H, CH2O), 3,25 (m, 4H, 2 CH2N), 2,60 (m, 4H, 2 CH2N), 2,47 (m, 6H, 5 CH2N), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,00 (m, 2H, CH2), 1,61 (m, 4H, 2 CH2), 1,46 (m, 2H, CH2). EXEMPLO 47
Figure img0101
Dioxalato de 1-{3-[4-(c/s-4-dimetilaminociclohex-1- il)metilfenóxi]propil}piperidina e dioxalato de 1 -{3-[4-(frans-4- dimetilaminociclohex-1-il)metilfenóxi]propil}piperidina 
Figure img0102
[0208] A solução de 1 -{3-[4-(4-oxociclohex-1 - il)metilfenóxi]propil}piperidina (110 mg) em mistura de tetraidrofurano (2 ml), solução 2M de dimetilamina em tetraidrofurano (330 pl) e ácido acético (20 pl), adiciona-se triacetoxiboroidreto (120 mg). A mistura é agitada por cinco horas à temperatura ambiente e resfriada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (4 ml). A solução é extraída com acetato de etila (três vezes 10 ml). Os extratos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (duas vezes 5 ml), secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. Purificação por meio de cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando gradiente de ligroína/óxido de dietila/trietilamina/metanol de 50/50/1/0,1 a 0/100/1/3, depois diclorometano/metanol/amônia 90/10/1, gera 52 mg da base bruta, que é cristalizada com ácido oxálico para gerar 43 mg de dioxalato de 1 -{3-[4-(c/s-4-dimetilaminociclohex-1 -iI)metilfenóxi]propil}piperidina. NMR 1H oxalato (DMSO) 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H, arom.), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H, arom.), 3,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H, CH2O), 3,00 (m, 7H, 3 CH2N, CHN), 2,69 (s, 6H, NCH3), 2,53 (m, 2H, CH2Ar), 2,02 (m, 2H, CH2), 1,80 (m, 1H, CH), 1,67 (m, 8H, 4 CH2), 1,46 (m, 6H, 3CH2).
Figure img0103
1-{3-[4-(4-Oxociclohex-1-il)metilfenóxi]propil}piperidina pode ser preparada conforme segue:
[0209] Suspensão de carbonato de potássio (369 mg) em solução de 4-[4-(3-cloropropóxi)benzil]ciclohexanona (250 mg) e piperidina (264 |il) em N, N- dimetilformamida (6 ml) é aquecida por três horas sob temperatura de cerca de 80 °C, depois por dois dias sob temperatura de cerca de 50 °C. Solvente é evaporado e o resíduo é repartido entre acetato de etila (10 ml) e água (10 ml). A fase orgânica é separada por meio de decantação, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia de coluna utilizando gradiente de diclorometano/metanol/amônia de 99/1/0,1 a 98/2/0,2 para gerar 270 mg de 1 -{3-[4-(4-oxociclohex-1 -iI)metilfenóxi]propiIJpiperidina. Rf TLC (diclorometano/metanol/amônia 90/10/1) = 0,74
Figure img0104
4-[4-(3-Cloropropóxi)benzil]ciclohexanona pode ser preparada conforme segue:
[0210] Solução de 8-[4-(3-cloropropóxi)benzil]-1,4- dioxaspiro[4.5]decano (630 mg) em mistura de tetraidrofurano (9,7 ml) e solução aquosa 2N de ácido clorídrico (4,85 ml) é agitada por vinte horas à temperatura ambiente, depois concentrada sob pressão reduzida e diluída com acetato de etila (10 ml) e alcalinizada com solução aquosa de hidróxido de sódio. A fase orgânica é separada por meio de decantação, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para gerar 546 mg de 4-[4-(3-cloropropóxi)benzil]ciclohexanona utilizada sem purificação adicional. Rf TLC (heptano/acetato de etila 4/1) = 0,38
Figure img0105
8-[4-(3-Cloropropóxi)benzil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano pode ser preparado conforme segue:
[0211] Suspensão de carbonato de potássio (3,92 g) em solução de 8-(4-hidroxibenzil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (1,41 g) e 1-bromo-3-cloropropano (2,81 ml) em A/,A/-dimetilformamida (35 ml) é agitada por vinte horas à temperatura ambiente. Óxido de dietila (210 ml) é adicionada e a suspensão é filtrada. O filtrado é lavado com água (duas vezes 50 ml), seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzida para gerar 1,635 g de 8-[4-(3- cloropropóxi)benzil]-1,4-dioxaspiro[4.5]decano utilizado sem purificação adicional. Rf TLC (heptano/acetato de etila 4/1) = 0,47
Figure img0106
[0212] 8-(4-Hidroxibenzil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano pode ser preparado conforme segue:
[0213] Suspensão de paládio a 10% sobre carvão (139 mg) em solução de 8-(4-benziloxibenzilideno)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano (1,93 g) em etanol (50 ml) é agitada sob di-hidrogênio (3 bar) por 24 horas à temperatura ambiente, filtrada sobre almofada de clareei e o filtrado concentrado sob pressão reduzida para gerar 1,418 g de 8-(4-hidroxibenzil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano na forma de sólido bege. Rf TLC (heptano/acetato de etila 1/1) = 0,62
Figure img0107
8-(4-Benziloxibenzilideno)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano pode ser preparado conforme segue:
[0214] A suspensão de hidreto de sódio (729 mg, 60% em óleo mineral) em A/, N-dimetilformamida que contém uma gota de pentano, adiciona-se cloreto de (4-benziloxibenzil)trifenilfosfônio (7,52 g). A mistura é agitada por quarenta minutos e adiciona-se em seguida 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-ona (2,37 g). A mistura é agitada por uma hora à temperatura ambiente e a suspensão muda de vermelha para verde. A mistura é despejada em gelo (250 g) e extraída com acetato de etila (quatro vezes 100 ml). Os extratos orgânicos são reunidos, lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (três vezes 50 ml), secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio de cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando gradiente de heptano e acetato de etila de 90/10 a 60/40 para gerar 2,43 g de 8- (4-benziloxibenzilideno)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano na forma de óleo incolor. Rf TLC (heptano/acetato de etila 1/1) = 0,73 EXEMPLO 48
Figure img0108
Dioxalato de 4-(3-{[4’-(3-piperidinopropil)bifenil-4- il]óxi}propil)piperidina
[0215] Suspensão de paládio a 10% sobre carvão (70 mg) em solução de (E)-1 -(3-{[4’-(3-piperidinoprop-1 -en-1 -il)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina (0,2 g) em etanol é agitada sob atmosfera de di-hidrogênio à temperatura ambiente por vinte horas, filtrada sobre almofada de clareei e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica gel com gradiente de diclorometano/metanol/amônia de 99/1/0,1 a 97/3/0,3 e, em seguida, com outra cromatografia sobre sílica gel com diclorometano/metanol/amônia 99/1/0,1 como eluente. A base bruta é convertida no dioxalato com ácido oxálico em etanol para gerar 37 mg de dioxalato de 4-(3- {[4’-(3-piperidinopropil)bifenil-4-il]óxi}propil)piperidina que se funde a 130 °C. NMR 1H: oxalato (DMSO) 7,56 (m, 4H, arom.), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 2H, arom.), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,06 (m, 12H, 6 CH2N), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H, CH2Ar), 2,09 (m, 2H, CH2), 1,94 (m, 2H, CH2), 1,60 (m, 8H, 4 CH2), 1,50 (m, 4H, 2 CH2). EXEMPLO 49
Figure img0109
Dioxalato de (3S, 5S)-1-{3-[4-(frans-4-aminociclohex-1- il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina:
Figure img0110
[0216] Mistura de (3S, 5S)-1-{3-[4-(4-oxociclohex-1-il)fenóxi]propil}- 3,5-dimetilpiperidina (392 mg), acetato de amónio (745 mg) e cianoboroidreto de sódio (364 mg) em metanol (15 ml) é agitada sob refluxo por duas horas, resfriada em seguida à temperatura ambiente e resfriada com solução aquosa 3N de ácido clorídrico. Adiciona-se água (10 ml) e a mistura é tomada alcalina mediante adição de solução aquosa a 35% de hidróxido de sódio, extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. Purifiação por meio de cromatografia de coluna sobre sílica gel com óxido de dietila/metanol/trietilamina 10/0,4/0,2 como eluente gera 65 mg de base bruta que é convertida em 60 mg de dioxalato de (3S, 5S)-1-{3-[4-(trans-4- aminociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5-dimetilpiperidina, que se funde a 234 °C. NMR 1H: oxalato (DMSO) 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 2H, arom.), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H, arom.), 3,93 (t, J = 5,7 Hz, 2H, CH2O), 3,00 (m, 1H), 2,70 (m, 4H), 2,41 (m, 3H), 2,1-1,7 (m, 8H, 1,5-1,3 (m, 6H), 0,92 (2d, J = 6,7 Hz, 6H, 2 CH3).
Figure img0111
(3S, 5S)-1-{3-[4-(4-oxociclohex-1-il)fenóxi]propil}-3,5- dimetilpiperidina pode ser preparada conforme segue:
[0217] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47§C, mas a partir de carbonato de potássio (1,24 g), 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanona (0,8 g), cloridrato de (3S, 5S)-3,5-dimetilpiperidina (539 mg), quantidade catalítica de iodeto de potássio e N, N-dimetilformamida (10 ml) gera 332 mg de (3S, 5S)- 3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina na forma de óleo amarelo utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 50
Figure img0112
Oxalato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 - il)propóxi]fenil}piridina
Figure img0113
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 47§C, mas a partir de carbonato de potássio (1,71 g), 1-óxido de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina (1,09 g), mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (1,25 g) e N,N-dimetilformamida (20 ml) gera 19 mg da base bruta que é convertida no oxalato com ácido oxálico para gerar 13 mg de oxalato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1- il)propóxi]fenil}piridina. NMR1H: (CDCh) 8,18 (d, J = 7,22, 2H, arom.), 7,46 (m, 4H, arom.), 6,96 (d, J = 8,7, 2H, arom.), 4,05 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2O), 3,03 (m, 2H, CH2N), 2,67 (m, 2H, CH2N), 2,2-1,8 (m, 9H), 0,86 (d, J = 6,06 Hz, CH3).
Figure img0114
[0218] 1-Óxido de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina pode ser preparado conforme segue:
[0219] Mistura de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina (1,22 g) e ácido metacloroperbenzóico (1,82 g) em clorofórmio (25 ml) é agitada à temperatura ambiente por quatro horas, concentrada em seguida sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando gradiente de diclorometano e metanol de 100/0 a 95/5. Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 1,09 g de 1-óxido de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina na forma de sólido amarelo claro utilizado sem purificação adicional. (C) 4-[4-(3-Cloropropóxi)fenil]piridina pode ser preparada conforme segue:
[0220] Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 24, mas a partir de 1-bromo-4-(3-cloropropóxi)benzeno (2,5 g), carbonato de potássio (4,14 g), ácido 4-piridilborônico (1,47 g) e paládio tetraquistrifenilfosfina (116 mg) em tolueno (24 ml) gera 2,11 g de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina na forma de sólido branco. EXEMPLO 51
Figure img0115
Cloridrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1- il)propóxi]fenil}piridina A solução de 1-óxido de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina (231 mg) e trietilamina (336 pl) em A/,A/-dimetilformamida (5 ml), adiciona-se carbonato de potássio (363 mg) e mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (264 mg). A mistura é agitada sob temperatura de cerca de 60 °C por quatro horas. Quantidade adicional de mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (100 mg) é adicionada e o aquecimento prossegue por uma noite. A suspensão é filtrada e o precipitado é lavado com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado duas vezes por meio de cromatografia de coluna sobre sílica gel utilizando gradiente de diclorometano/metanol/trietilamina de 100/0/0 a 95/5/0,1. Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 90 mg da base bruta que é convertida no cloridrato com solução em éter de cloreto de hidrogênio em etanol para gerar 75 mg de cloridrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina que se funde a 74 °C. EXEMPLO 52
Figure img0116
Dicloridrato 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 - il)propóxi]fenil}piridina
[0221] A base bruta é dissolvida em etanol. Adição de solução 4 M de cloreto de hidrogênio em acetato de etila gera cloridrato 1-óxido de (3S)-4-{4- [3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil}piridina que se funde a 193 °C. EXEMPLO 53
Figure img0117
Oxalato 1-óxido de 4-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]piridina
Figure img0118
(A) Mistura de 1-óxido de 4-(4-hidroxifenil)piridina (250 mg), carbonato de potássio (560 mg) e cloridrato de 1-(3-cloropropil)piperidina em A/,N-dimetilformamida (10 ml) é aquecida sob temperatura de cerca de 65 °C por uma noite, resfriada em seguida de volta à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10). Frações que contêm o composto são reunidas e concentradas sob pressão reduzida. Base bruta é diluída com etanol, adiciona-se ácido oxálico (28 mg) e o solvente é removido sob pressão reduzida para gerar 40 mg de oxalato 1-óxido de 4-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]piridina na forma de produto amarelo viscoso. NMR (DMSO) 8,17 (d, 2H, Harom., J = 7,0 Hz); 7,70 (d, 2H, Harom., J = 8,7 Hz); 7,67 (d, 2H, Harom., J = 7,0 Hz); 7,04 (d, 2H, Harom., J = 8,7 Hz); 4,10 (t, 2H, CH2O, J = 5,9 Hz); 3,00-3,30 (m, 6H, 3 CH2N); 2,15 (m, 2H, CW2); 1,40-1,80 (m, 6H, 3 CH2). (B) 1-Óxido de 4-(4-hidroxifenil)piridina pode ser preparado conforme segue:
Figure img0119
[0222] A solução de oxona (166 g) em água (300 ml) e metanol (590 ml), adiciona-se parceladamente 4-(4-metoxifenil)piridina (55,6 g). Adição de solução aquosa 5N de hidróxido de sódio mantém o pH em cerca de 5,5 por seis horas. Precipitado é filtrado e enxaguado com metanol (250 ml). Solução aquosa 1M de metabissulfito de sódio (60 ml) é adicionada ao filtrado. A solução é agitada por vinte minutos, o pH é ajustado em cerca de 10 com solução aquosa 5N de hidróxido de sódio e concentrada até volume de cerca de 300 ml. Solução aquosa a 48% de ácido bromídrico é adicionada e a solução é aquecida sob refluxo por três horas e meia. Após resfriamento de volta à temperatura ambiente, surge precipitado que é filtrado e seco, dissolvido em solução aquosa a 48% de ácido bromídrico e aquecido sob refluxo por quatro horas e meia. Mediante resfriamento, surge precipitado que é filtrado e seco para gerar 65 g de bromidrato 1-óxido de 4-(4-hidroxifenil)piridina.
[0223] Segunda safra é filtrada e purificada sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol 100/0 a 90/10) para gerar 2 g de 1-óxido de 4-(4- hidroxifenil)piridina. EXEMPLO 54
Figure img0120
Oxalato 1-óxido de 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1- il]propóxi}fenil)piridina
Figure img0121
(A) Mistura de 1-óxido de 4-(4-hidroxifenil)-2-metilpiridina (55 mg), carbonato de potássio (187 mg) e cloridrato de (3S)-1-(3-metanossulfoniloxipropil)- 3-metilpiperidina em N,N-dimetilformamida (3 ml) é aquecida sob temperatura de cerca de 65 °C por uma noite e novamente resfriada à temperatura ambiente. Adiciona-se água (5 ml); a solução é lavada com metilciclohexano (duas vezes 10 ml) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 95/5 a 80/20). Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida. A base bruta é diluída em etanol, adiciona-se ácido oxálico (7 mg) e o solvente é removido sob pressão reduzida para gerar 32 mg de oxalato 1-óxido de (3S)-2-metil-4-[4-[3-(3-metilpiperidin-1-il)propóxi]fenil}piridina na forma de material  cristalino marrom. NMR (DMSO) 8,22 (d, 1H, Harom., J = 6,9 Hz); 7,81 (s, 1H, Harom.); 7,73 (d, 2H, Harom., J = 8,7 Hz); 7,57 (dd, 1H, Harom., J = 6,9 Hz + J = 2,6 Hz); 7,03 (d, 2H, Harom., J = 8,7 Hz); 4,09 (t, 2H, CW2O); 2,70-3,60 (m, 6H, 3 CH2N); 2,37 (s, 3H, CW3); 2,15 (m, 2H, CW2); 1,60-1,90 (m, 4H); 1,10 (m, 1H); 0,88 (d, 3H, CH3). (B) 1-Óxido de 4-(4-hidroxifenil)-2-metilpiridina pode ser obtido conforme segue:
Figure img0122
[0224] Solução de 1-óxido de 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina (384 mg) em solução aquosa a 48% de ácido bromídrico (2,08 ml) é aquecida sob refluxo por quatro horas. A mistura é mantida em resfriamento de volta à temperatura ambiente, adiciona-se água e acetato de etila e as duas fases são separadas por meio de decantação. A fase aquosa é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em clorofórmio (4 ml); adiciona-se trietilamina (1 equivalente), seguida por ácido meta-cloroperbenzóico (1 equivalente). A mistura é agitada por duas horas à temperatura ambiente; algumas gotas de metanol são adicionadas para dissolver os reagentes e novamente agitadas por uma hora à temperatura ambiente. Concentração sob pressão reduzida gera 55 mg de 1-óxido de 4-(4-hidroxifenil)-2-metilpiridina na forma de óleo amarelo utilizado sem purificação adicional. (C) 1-Óxido de 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina pode ser obtido conforme segue:
Figure img0123
[0225] Mistura de 4-(4-metoxifenil)-2-metilpiridina (375 mg) e ácido meta-cloroperbenzóico (70%, 695 mg) em clorofórmio é agitada à temperatura ambiente por duas horas. Concentração e purificação sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) gera 384 mg de 1-óxido de 4-(4- metoxifenil)-2-metilpiridina na forma de óleo laranja utilizado sem purificação adicional. (D) 4-(4-Metoxifenil)-2-metilpiridina pode ser obtida conforme segue:
Figure img0124
[0226] Mistura de 2-cloro-4-(4-metoxifenil)piridina (660 mg) e dicloreto de bis(trifenilfosfina)níquel (200 mg) em tetraidrofurano anidro (7,5 ml) é resfriada até temperatura de cerca de 0 °C. Solução de brometo de metilmagnésio em tetraidrofurano (2,6 M, 2 ml) é adicionada lentamente. A mistura é agitada à temperatura ambiente por duas horas, concentrada sob pressão reduzida e dissolvida em metil terc-butil éter (10 ml). Alcalóides são extraídos com solução aquosa 3N de ácido clorídrico (três vezes 10 ml). Extratos são reunidos, alcalinizados e extraídos de volta com metil terc-butil éter (três vezes 20 ml) e diclorometano (30 ml). Fases orgânicas são secas sobre sulfato de magnésio, concentradas sob pressão reduzida e purificadas sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5). Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 385 mg de 4-(4- metoxifenil)-2-metilpiridina na forma de pó marrom claro utilizado sem purificação adicional. (E) 2-Cloro-4-(4-metoxifenil)piridina pode ser obtida conforme segue:
Figure img0125
[0227] Mistura de 1-óxido de 4-(4-metoxifenil)piridina (1,68 g) e oxicloreto de fósforo (15 ml) é aquecida sob refluxo por seis horas e concentrada sob pressão reduzida. Adiciona-se tolueno e a mistura é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em tolueno quente (20 ml) e a fase orgânica é lavada com água (duas vezes 10 ml) e solução aquosa saturada de hidrogeniocarbonato de sódio (10 ml), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para gerar 1,45 g de 2-cloro-4-(4- metoxifenil)piridina na forma de material cristalino com coloração laranja. (F) 1-Óxido de 4-(4-metoxifenil)piridina pode ser preparado conforme segue:
Figure img0126
[0228] Solução de 4-(4-metoxifenil)piridina (5,68 g) e ácido meta- cloroperbenzóico (70%, 11,34 g) em clorofórmio é agitada por duas horas e meia à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) para gerar 5,62 g de 1-óxido de 4-(4-metoxifenil)piridina utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 55
Figure img0127
Oxalato de 2-hidróxi-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1- il]propóxi}fenil)piridina
Figure img0128
(A) Mistura de 2-cloro-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1- il]propóxi}fenil)piridina (345 mg), hidróxido de sódio (288 mg) e metanol (1,55 ml) é aquecido por uma noite sob temperatura de cerca de 170 °C em tubo vedado. A mistura é resfriada até temperatura de cerca de 0 °C e neutralizada com solução clorídrica aquosa concentrada fria. Adiciona-se metanol (1,3 ml) e o precipitado é separado por meio de filtragem. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a 80/20). Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida. A base bruta é dissolvida em etanol; adiciona-se ácido oxálico (118 mg) seguido por dietil éter. O precipitado decorrente é separado por meio de filtragem, lavado com etanol e seco sob pressão reduzida para gerar 110 mg de oxalato de 2- hidróxi-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)piridina na forma de pó branco que se funde a 110 °C. NMR (DMSO) 10,7 (bs, 1H, NH); 7,68 (d, 2H, Harom., J = 8,5 Hz); 7,60 (d, 1H, Harom., J = 6,7 Hz); 7,04 (d, 2H, Harom., J = 8,5 Hz); 6,75-6,79 (s + d, 2H, Harom., J = 6,7 Hz); 4,10 (t, 2H, CH2O), J = 5,9 Hz); 2,50-3,40 (m, 6H, 3 CH2N); 2,20 (m, 2H, CH2); 1,60-2,10 (m,4H); 1,00 (m, 1H); 0,86 (d, 3H, CH3, J=6,5 Hz). EXEMPLO 56
Figure img0129
Dioxalato de 2-cloro-4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 il]propóxi}fenil)piridina
Figure img0130
(A) A mistura de bromidrato de 2-cloro-4-(4- hidroxifenil)piridina (593 mg) e carbonato de potássio (1,66 g) em A/, N- dimetilformamida (15 ml) aquecida à temperatura de cerca de 65 °C, adiciona-se cloridrato de (3S)-1 -(3-metanossulfoniloxipropil)-3- metilpiperidina (625 mg). A mistura é aquecida sob temperatura de cerca de 65 °C por seis horas, mantida em resfriamento à temperatura ambiente e filtrada. O precipitado é lavado com A/,A/-dimetilformamida e as fases orgânicas são concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10) para gerar 434 mg de 2-cloro-4- (4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil)piridina na forma de óleo laranja. Conversão no oxalato é realizada por meio de mistura da base bruta (87 mg) e ácido oxálico (46 mg) em mistura de etanol e dietil éter. Filtragem do insolúvel e secagem sob pressão reduzida gera 82 mg de dioxalato de 2-cloro-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)piridina na forma de sólido esbranquiçado que se funde a 143 °C. (B) Bromidrato de 2-cloro-4-(4-hidroxifenil)piridina pode ser preparado conforme segue:
Figure img0131
[0229] Mistura de 2-cloro-4-(4-metoxifenil)piridina (4,6 g) e solução de ácido bromídrico aquosa a 48% é aquecida sob refluxo por três horas e meia e mantida em resfriamento de volta à temperatura ambiente. O precipitado decorrente é separado por meio de filtragem, lavado com água e seco sob pressão reduzida para gerar 4,9 g de bromidrato de 2-cloro-4-(4- hidroxifenil)piridina na forma de sólido amarelo utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 57
Figure img0132
Iodeto de 1-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propóxi}fenil) piridínio
Figure img0133
(A) Mistura de iodeto de 1-metil-4-[4-(3- cloropropóxi)fenil]piridínio (442 mg), carbonato de potássio (470 mg), mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (355 mg) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em N,N-dimetilformamida (5 ml) é aquecida por seis horas sob temperatura de cerca de 100 °C, mantida em resfriamento de volta à temperatura ambiente e filtrada. O precipitado é enxaguado com N,N- dimetilformamida e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por duas vezes por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 98/2 a 90/10 para a primeira, diclorometano/metanol/amônia de 95/5/1 a 90/10/1 para a segunda) para gerar 60 mg de iodeto de 1-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1- il]propóxi}fenil)piridínio. NMR (DMSO) 8,88 (d, 2H, Harom., J = 6,6 Hz); 8,41 (d, 2H, Harom., J = 6,6 Hz); 8,07 (d, 2H, Harom., J = 8,5 Hz); 7,15 (d, 2H, Harom., J = 8,5 Hz); 4,25 (s, 3H, CH3N\, 4,13 (t, 2H, CH2O, J = 5,9 Hz); 2,50-3,50 (m, 6H, 3 CH2N), 2,00 (m, 2H, CH2); 1,40-1,70 (m,4H); 0,90 (m, 1H); 0,84 (d, 3H, CH3, J = 6,1 Hz). (B) lodeto de 1-metil-4-(4-(3-cloropropóxi)fenil]piridínio pode ser obtido conforme segue:
Figure img0134
[0230] A solução de 4-(4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina (408 mg) em acetona (1 ml), adiciona-se iodometano (0,206 ml). A solução é agitada à temperatura ambiente por uma hora. O precipitado decorrente é separado por meio de filtragem, lavado por duas vezes com dietil éter e seco sob pressão reduzida para gerar 442 mg de iodeto de 1 -metil-4-(4-(3-cloropropóxi)fenil]piridínio utilizado sem purificação adicional.
[0231] (C) 4-(4-(3-Cloropropóxi)[fenil]pindina pode ser preparada conforme segue:
Figure img0135
[0232] A mistura de 1-bromo-4-(3-cloropropóxi)benzeno (1,25 g) e tetraquistrifenilfosfoniopaládio (58 mg) em tolueno (12 ml) e carbonato de potássio (2,07 g) em água (6 ml), adiciona-se ácido piridino-4-borônico (380 mg) dissolvido em etanol. A mistura é aquecida por cinco horas sob temperatura de cerca de 80 °C. Solventes são removidos sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em acetato de etila. A fase orgânica é lavada com solução aquosa a 10% de hidróxido de potássio e com água em seguida, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5) para gerar 408 mg de 4-(4-(3-cloropropóxi)fenil]piridina na forma de óleo ocre utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 58
Figure img0136
Dioxalato de 2-(3-piperidinopropóxi)-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpipehdin-1-il]propóxi}fenil)piridina
Figure img0137
[0233] A 1 -(3-hidroxipropil)piperidina (287 mg), adiciona-se sucessivamente sódio (46 mg) e 2-cloro-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpipehdin-1- il]propóxi}fenil)piridina (345 mg). A mistura é aquecida por uma noite, resfriada à temperatura ambiente e dissolvida em diclorometano (20 ml). A fase orgânica é lavada com água (20 ml), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e purificada sobre sílica gel (eluente (diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10). Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida. A base bruta é dissolvida em etanol, adiciona-se ácido oxálico (32 mg) e o precipitado decorrente é separado por meio de filtragem e seco para gerar 70 mg de dioxalato de 2-(3-piperidinopropóxi)-4-(4- {3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)piridina na forma de sólido branco que se fundea 122 °C. NMR (DMSO) 8,14 (d, 1H, Harom., J = 5,4 Hz); 7,73 (d, 2H, Harom., J = 8,7 Hz); 7,27 (dd, 1H, Harom., J = 5,4 Hz + J = 1,6 Hz); 7,02 (d, 2H, Harom., J = 8,7 Hz); 7,01 (d, 1H, Harom., J = 1,6 Hz); 4,31 (t, 2H, CH2O, J = 6,1 Hz); 4,07 (t, 2H, CH2O, J = 5,9 Hz); 2,50-3,40 (m, 12H, 6 CH2N); 1,40-2,40 (m, 14H); 1,00 (m, 1H); 0,87 (d, 3H, CH3, J = 6,5 Hz). EXEMPLO 59
Figure img0138
Dioxalato de 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1- il]propóxi}fenil)piridina (A) Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 56A, mas a partir de bromidrato de 2-metil-4-(4-hidroxifenil)piridina (130 mg), carbonato de potássio (415 g), cloridrato de (3S)-1-(3- metanossulfoniloxipropil)-3-metilpiperidina (170 mg) e N, N- dimetilformamida (5 ml) gera 82 mg de dioxalato de 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3- metilpiperidin-1 -il]propóxi}fenil)piridina na forma de pó amarelo claro que se funde a 97 °C. (B) Bromidrato de 2-metil-4-(4-hidroxifenil)piridina pode ser preparado conforme segue: Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 56B, mas a partir de (4-metoxifenil)-2-metilpiridina (141 mg) e solução aquosa de ácido bromídrico (48%, 0,85 ml) gera 130 mg de bromidrato de 2-metil-4-(4- hidroxifenil)piridina na forma de pó amarelo utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 60
Figure img0139
Oxalato de 1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina
Figure img0140
[0234] A solução de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (250 mg) em metanol (3 ml), adiciona-se boroidreto de sódio (15 mg). A mistura é agitada por dois dias à temperatura ambiente, concentrada em seguida sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol/amônia de 99,5/0,5/0,05 a 99/1/0,1) para gerar 179 mg de base bruta que é dissolvida em etanol (2 ml). Adiciona-se solução de ácido oxálico (50 g) em etanol (1 ml). Surge precipitado branco que é filtrado, enxaguado com dietil éter e seco sob pressão reduzida para gerar 127 mg de 1-{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina na forma de sólido branco. NMR 1H (DMSO): 7,10 (d, 2H, Harom., J = 8,6 Hz); 6,80 (d, 2H, Harom., J = 8,6 Hz); 3,96 (t, 2H, CW2O); 3,40 (m, 1H, CHOH); 2,90-3,20 (m, 6H, 3 C/72N); 2,40 (m, 1H, CH<p); 1,15-2,10 (m, 16H, 8 CH2). EXEMPLO 61
Figure img0141
Oxalato de (3S)-1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3- metilpiperidina
Figure img0142
(A) A solução de (3S)-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}-3- metilpiperidina (170 mg) em metanol (5 ml), adiciona-se boroidreto de sódio (20 mg). A mistura é agitada por uma hora à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é repartido entre água (5 ml) e acetato de etila (10 ml). A fase aquosa é extraída por duas vezes com acetato de etila. Os extratos orgânicos são reunidos, secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida para gerar 129 mg de base bruta que é convertida no oxalato com ácido oxálico (35 mg) em mistura de etanol e dietil éter, gerando 33 mg de oxalato de (3S)-1-{3-[frans-4-(4- hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina na forma de pó branco. NMR 1H (DMSO): 7,10 (d, 2H, Harom., J = 8,4 Hz); 6,80 (d, 2H, Harom., J = 8,4 Hz); 3,96 (t, 2H, CH2O); 2,60-3,50 (m, 7H, CHOH + 3 CH2N); 2,35 (m, 1H, CHcp); 0,95-2,15 (m, 15H, 7 CH2 + CHCH3); 0,87 (d, 3H, CH3, J = 6,3 Hz). (B) (3S)-1-{3-[4-(4-Oxociclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina pode ser preparada conforme segue:
Figure img0143
[0235] Mistura de mandelato de (3S)-3-metilpiperidina (1,57 g), 4-[4- (3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanona (1,33 g), carbonato de potássio (2,0 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em N, N-dimetilformamida (20 ml) é agitada por uma noite sob temperatura de cerca de 100 °C, resfriada de volta à temperatura ambiente e filtrada. O precipitado é enxaguado com etanol, o filtrado é concentrado sob pressão reduzida e purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10). Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 1,04 g de (3S)-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina na forma de óleo com coloração laranja utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 62
Figure img0144
Cloridrato de (3S)-1 -{3-[4-(4-h idroxiciclohexil)fenóxi]propi l}-3- metilpiperidina
[0236] A base bruta é preparada conforme descrito na preparação do sal de oxalato, mas é purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10). Conversão no cloridrato é realizada por meio da adição de solução 4M de ácido clorídrico em acetato de etila a solução da base em acetato de etila/etanol 2/1. O cloridrato é novamente cristalizado a partir de acetato de etila/etanol 2/1 para gerar cloridrato de (3S)-1 -{3-[4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3- metilpiperidina na forma de pó branco que se funde a 173 °C. NMR 1H (DMSO): 7,10 (d, 2H, Harom., J = 8,5 Hz); 6,80 (d, 2H, Harom., J = 8,5 Hz); 4,53 (d, 1H, CHOH, J = 4,2 Hz); 3,98 (t, 2H, CH2O, J = 5,9 Hz); 2,60-3,50 (m, 6H, 3 CH2N); 2,35 (m, 1H, CHcp); 0,90-2,20 (m, 15H, 7 CH2+ CHCH3); 0,85 (d, 3H, CH3, J = 6,6 Hz). EXEMPLO 63
Figure img0145
Cloridrato de 1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil} irrolidina A. Redução de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}pirrolidina (456 mg) conforme descrito para cloridrato de (3S)-1-{3-[4-(4- hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina gera 120 mg de cloridrato de 1- {3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}pirrolidina na forma de sólido branco que se funde a 225 °C. NMR 1H (DMSO): 10,6 (bs, 1H, OH); 7,10 (d, 2H, Harom., J = 8,3 Hz); 6,80 (d, 2H, Harom., J = 8,3 Hz); 4,53 (d, 1H, CHOH, J = 3,9 Hz); 3,98 (t, 2H, CH2O, J = 5,9 Hz); 2,75-3,60 (m, 6H, 3 CH2N); 2,35 (m, 1H, CHcp); 1,10- 2,20 (m, 14H, 7 CH2). (B) 1-{3-[4-(4-Oxociclohexil)fenóxi]propil}pirrolidina pode ser preparada conforme segue: Seguindo o procedimento descrito na preparação de (3S)-1-{3-[4- (4-oxociclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina, mas a partir de pirrolidina (427 mg), 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanona (1,33 g), carbonato de potássio (1,38 g) e quantidade catalítica de iodeto de potássio em acetonitrila (25 ml) gera 456 mg de 1-{3-[4-(4- oxociclohexil)fenóxi]propil}pirrolidina na forma de óleo amarelo utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 64
Figure img0146
Oxalato de (3S)-1 -{3-[4-(4-hidróxi-4-m etilciclohexi l)fenóxi]propi l}-3- metilpiperidina
Figure img0147
[0237] Solução de (3S)-1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}-3- metilpiperidina (657 mg) em tetraidrofurano (4 ml) é resfriada sob temperatura de cerca de 0 °C. Solução de brometo de metilmagnésio em tetraidrofurano (22%, 1,6 ml) é adicionada em gotas. A mistura é agitada por duas horas à temperatura ambiente e resfriada em seguida com solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. Os extratos combinados são lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 100/0 a 90/10). Segunda purificação sobre sílica gel (eluente éter de petróleo/dietil éter/trietilamina de 50/50/1 a 0/100/4) seguida por formação de sais com ácido oxálico gera oxalato de (3S)-1 -{3-[4-(4- hidróxi-4-metilciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina na forma de pó branco. NMR 1H (DMSO): 7,08-7,15 (2d, 2H, Harom.y,6,80 (d, 2H, Harom., J = 8,5 Hz); 3,96 (t, 2H, CH2O, J = 5,9 Hz); 2,60-3,45 (m, 6H, 3 CH2N); 2,35 (m, 1H, CHcp); 0,90-2,20 (m, 18H, 7 CH2 + CH3 + CHCH3); 0,86 (d, 3H, CH3, J = 6,5 Hz). EXEMPLO 65
Figure img0148
Oxalato de 1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil} piperidina Redução de 1-{3-[4-(4-oxociclohexil)fenóxi]propil}piperidina (1,57 g) conforme descrito para (3S)-1-{3-[fra/?s-4-(4- hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-3-metilpiperidina gera 600 mg de oxalato de 1-{3-[frans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}piperidina na forma de pó branco que se funde a 182 °C. NMR 1H (DMSO): 7,10 (d, 2H, Harom., J = 8,4 Hz); 6,80 (d, 2H, Harom., J = 8,4 Hz); 3,97 (t, 2H, CH2O); 3,41 (m, 1H, CHOH); 2,95-3,20 (m, 6H, 3 CH2N); 2,40 (m, 1H, CHψ); 1,15-2,10 (m, 16H, 8 CH2). EXEMPLO 66
Figure img0149
Oxalato de 1-{3-[trans-4-(4-hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-2- metilpirrolidina
Figure img0150
(A) Mistura de trans-4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanol (403 mg), hidrogeniocarbonato de sódio (252 mg), iodeto de potássio (10 mg) e 2- metilpirrolidina (153 mg) em acetonitrila (10 ml) é aquecida por 24 horas sob refluxo e concentrada em seguida sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetato de etila (25 ml). A fase orgânica é lavada com água (5 ml), seca sobre sulfato de magnésio, concentrada sob pressão reduzida e purificada por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente diclorometano/metanol de 98/2 a 90/10). Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 120 mg de 1-{3-[fra/7s-4-(4- hidroxiciclohexil)fenóxi]propil}-2-metilpirrolidina na forma de sólido branco que se funde a 80 °C. NMR 1H da base livre (CDCb): 7,11 (d, 2H, Harom., J = 8,6 Hz); 6,83 (d, 2H, Harom., J = 8,6 Hz); 4,02 (t, 2H, CH2O); 3,68 (m, 1H, C/7N); 3,49 (m, 1H, C/7N); 3,00 (m, 1H, CHN); 1,20-2,60 (m, 18H); 1,10 (d, 3H, CH3, J = 6,1 Hz). (B) frans-4-[4-(3-Cloropropóxi)fenil]ciclohexanol pode ser preparado conforme segue:
Figure img0151
[0238] Solução de 4-[4-(3-cloropropóxi)fenil]ciclohexanona (800 mg) em metanol (10 ml) é resfriada sob temperatura de cerca de 0 °C. Adiciona-se boroidreto de sódio (57 mg) e a mistura foi agitada por uma hora à temperatura ambiente e concentrada em seguida sob pressão reduzida. Adiciona-se água (15 ml) e os insolúveis são separados por meio de filtragem, enxaguados com dietil éter e secos sob pressão reduzida para gerar 550 mg de frans-4-[4-(3- cloropropóxi)fenil]ciclohexanol na forma de sólido branco utilizado sem purificação adicional. EXEMPLO 67
Figure img0152
Dioxalato de 1 -metil-4-[4-(3-piperidinopropóxi)benzilóxi]piperidina (A) Suspensão a 60% de hidreto de sódio em óleo (168 mg) é desengraxada por meio de lavagens com pentano. Adiciona-se solução de 4- hidróxi-1 -metilpiperidina (164,5 mg) em tetraidrofurano (2 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por duas horas e adiciona-se em seguida solução de 1-[3-(4-clorometilfenóxi)propil]piperidina (456,6 mg) em tetraidrofurano (3 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por dezesseis horas, hidrolisada em seguida por meio de adição de água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos são reunidos, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente: diclorometano/metanol/amônia 80/20/0,5). Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 71 mg da base bruta que é convertida no dioxalato higroscópico. NMR 1H (DMSO): 7,24 (d, 2H, Harom., J = 8,3 Hz); 6,88 (d, 2H, Harom., J = 8,3 Hz); 4,39 (s, 2H, (pCH2O); 3,98 (t, 2H, CH2O, J = 5,9 Hz); 3,54 (m, 1H, CHO); 2,8-3,2 (m, 10H, 5 CH2N); 1,73-2,07 (m, 6H, 3 CH2); 1,2-1,6 (m, 6H, 3 CH2). (B) 1-[3-(4-Clorometilfenóxi)propil]piperidina pode ser preparada conforme segue:
[0239] A solução de 1-[3-(4-hidroximetilfenóxi)propil]piperidina (5,617 g) em diclorometano (50 ml), resfriada sob temperatura de cerca de 0 °C, adiciona-se em gotas cloreto de tionila (3 ml). A mistura é agitada por dezoito horas à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é cristalizado em dietil éter para gerar 1-[3-(4-clorometilfenóxi)propil]piperidina na forma de sólido esbranquiçado utilizado sem purificação adicional. (C) 1-[3-(4-Hidroximetilfenóxi)propil]piperidina pode ser preparada conforme segue:
[0240] Mistura de álcool 4-(3-cloropropóxi)benzílico (11,1 g), carbonato de potássio (23,0 g), piperidina (6,57 ml) e N, N-dimetilformamida (130 ml) é aquecida à temperatura de cerca de 100 °C por cinco horas e meia e resfriada em seguida de volta à temperatura ambiente. Adiciona-se água (130 ml) e os orgânicos são extraídos com diclorometano. Os extratos combinados são reunidos, secos sobre sulfato de magnésio, purificados por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente: diclorometano/metanol com quantidade de traço de amónia de 90/10 a 80/20) para gerar 5,62 g de cloridrato de 1-[3-(4- hidroximetilfenóxi)-propil]piperidina na forma de sólido branco utilizado sem purificação adicional. (D) Álcool 4-(3-cloropropóxi)benzílico pode ser preparado conforme segue:
[0241] A solução de 4-(3-cloropropóxi)benzaldeído (30 g) em metanol (250 ml), resfriada sob temperatura de cerca de 0 °C, adiciona-se parceladamente boroidreto de sódio (7,72 g). A mistura é agitada por quatro horas, hidrolisada com solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraída com dietil éter. Os extratos combinados são secos sobre sulfato de magnésio, concentrados sob pressão reduzida e purificados por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente: diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5). Frações que contêm o produto esperado são reunidos e concentrados sob pressão reduzida para gerar 11,1 g de álcool 4-(3-cloropropóxi)benzílico na forma de sólido branco utilizado sem purificação adicional. 4-(3-Cloropropóxi)benzaldeído é descrito em US 2.797.242 (1953 para Parke Davis). EXEMPLO 68
Figure img0153
Dioxalato de 1-metil-4-[4-(3-piperidinopropóxi)benziloximetil] piperidina
[0242] Mistura de 4-hidroximetil-l-metilpiperidina (180,9 mg), terc- butilato de potássio (4,56 ml de solução de 0,92 M em tetraidrofuran) e tetraidrofurano (3 ml) é agitada por uma hora à temperatura ambiente. Adiciona- se solução de 1-[3-(4-clorometilfenóxi)propil]piperidina (456,4 mg) em tetraidrofurano (3 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 65 horas, hidrolisada em seguida por meio da adição de água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos são reunidos, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre silica gel (eluente: diclorometano/metanol/amônia 95/5/0,5). Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 132 mg da base bruta que é convertida no dioxalato na forma de pó branco que se funde a 151 °C. NMR 1H (DMSO): 7,21 (d, 2H, Harom., J = 8,2 Hz); 6,88 (d, 2H, Harom., J = 8,2 Hz); 4,35 (s, 2H, <pCH2Oy 3,98 (t, 2H, CH2O, J = 6,1 Hz); 2,7- 3,3 (m, 11H, CHO + 5 CH2N); 2,64 (s, 3H, CW3N); 1,2-2,1 (m, 12H, 6 CH2). EXEMPLO 69
Figure img0154
Dioxalato de 1 -metil-4-{2-[4-(3-piperidinopropóxi)benzilóxi]etil} piperidina Mistura de 4-(2-hidroxietil)-1 -metilpiperidina (200,5 mg), terc- butilato de potássio (4,56 ml de solução 0,92 M em tetraidrofuran) e tetraidrofurano (3 ml) é agitado por uma hora à temperatura ambiente. Adiciona-se solução de 1-[3-(4-clorometilfenóxi)propil]piperidina (456,4 mg) em tetraidrofurano (3 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por dezoito horas, hidrolisada em seguida por meio da adição de água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos são reunidos, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente: diclorometano/metanol/amônia de 95/5/0,5 a 90/10/0,5). Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 168 mg da base bruta que é convertida no dioxalato na forma de pó branco que se funde a 106 °C. NMR 1H (DMSO): 7,20 (d, 2H, Harom., J = 8,3 Hz); 6,87 (d, 2H, Harom., J = 8,3 Hz); 4,33 (s, 2H, (pCH2Oy, 3,98 (t, 2H, CH2O, J = 6,0 Hz); 3,42 (t, 2H, CH2O, J = 6,1 Hz); 2,7-3,3 (m, 10H, 5 CH2N\, 2,64 (s, 3H, CH3N\, 2,04 (m, 2H, CH2); 1,2-1,8(m, 13H, CH + 6 CH2). EXEMPLO 70
Figure img0155
Dioxalato de 1 -etil-3-[4-(3-piperidinopropóxi)benzilóxi]piperidina
[0243] Suspensão a 60% de hidreto de sódio em óleo (168 mg) é desengraxada por meio de lavagens com pentano. Adiciona-se solução de 3- hidróxi-1 -etilpiperidina (185 mg) em tetraidrofurano (2 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por duas horas e adiciona-se em seguida solução de 1-[3- (4-clorometilfenóxi)propil]piperidina (456,6 mg) em tetraidrofurano (3 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por dezenove horas e adiciona-se terc- butilato de potássio (5 ml de solução 0,92 M em tetraidrofuran). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 24 horas e hidrolisada em seguida por meio de adição de água e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos são reunidos, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre sílica gel (eluente: diclorometano/metanol/amônia 90/10/0,5). Frações que contêm o produto esperado são reunidas e concentradas sob pressão reduzida para gerar 135 mg da base bruta que é convertida no dioxalato na forma de pó branco que se funde a 178 °C. NMR 1H (DMSO): 7,25 (d, 2H, Harom., J = 8,4 Hz); 6,88 (d, 2H, Harom., J = 8,4 Hz); 4,45 (s, 2H, <pCH2Oy 3,99 (t, 2H, CH2O, J = 5,9 Hz); 3,67 (m, 1H, CHO); 2,8-3,3 (m, 12H, 5 CH2N)’, 2,04 (m, 2H, CH2Y, 1,3-1,9 (m, 10H, 3 CH2); 1,15 (t, 3H, CHS).
EXEMPLO 71 LIGAÇÃO DE H3
[0244] Membranas que expressam receptores de H3 histamina humana foram incubadas por uma hora à temperatura ambiente em tampão de ligação que contém 50 mM de Na2HPO4/KH2PO4, pH 7,5, em volume final de 200 pl. Para experimentos de ligação, concentrações de [125]iodoproxifan (2000 Ci/mmol; Amersham Pharmacia Biotech) variaram de 20 a 40 pM. ligação não específica foi determinada na presença de 1 pM de Imetit. A reação foi suspensa por meio de filtragem rápida através de filtros GF/B (previamente embebidos por duas horas com polietilenoimina a 0,3%), seguidos por três lavagens de tampão de ligação resfriadas em gelo. A radioatividade unida por filtro foi medida em contador por cintilação de líquidos com 50 pl de fluido de cintilação.
[0245] A ligação de hHs investigada pelo uso de [125]iodoproxifan gera Kd = 78 ± 6 pM.
[0246] Afinidades representativas para os compostos de acordo com a presente invenção são fornecidas na tabela abaixo.
Figure img0156
Figure img0157
EXEMPLO 72 INIBIÇÃO DE CITOCROMOS
[0247] Citocromos P-450 (CYPs) compreendem superfamília de hemoproteínas que desempenham papel importante no metabolismo de ampla variedade de xenobióticos e compostos endógenos. Dentre os CYPs metabolizantes de xenobióticos, cinco formas, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, aparentemente são as principais isoformas de CYP responsáveis pelo metabolismo oxidativo de xenobióticos. Inibição de metabolismo mediado por CYP, freqüentemente o mecanismo para interações entre drogas, podem limitar o uso de droga devido a efeitos clínicos adversos. O potencial de inibição de enzimas CYP é determinado rotineiramente por meio da realização de estudos de inibição in vivo por meio da medição das velocidades de metabolismo de biotransformação de sondas na presença e ausência de moléculas de teste.
[0248] A capacidade da droga em seres humanos de inibir a atividade catalítica de isoformas citocromo P-450 foi determinada utilizando testes fluorométricos com base em placas de microtítulos para determinadas as atividades das cinco principais formas de CYP humanas. O potencial de inibição foi determinado in vitroapós a incubação de substratos de modelos fluorescentes ao longo de vários tempos de incubação com isoformas de citocromo recombinante humanas na ausência ou na presença de concentrações crescentes de moléculas de teste (de 1 nM a 100 pM) em comparação com inibidores de isoformas de CYP específicos. Dados foram expressos na forma de parâmetros de inibição quantitativa (concentração de inibidor que produz inibição de 50% (valor ICso)).
[0249] A incubação de droga foi conduzida a 37 °C ± 0,5 °C sob agitação na presença de isoformas P-450 de citocromo recombinante humano e sistema gerador de NADPH. As condições de incubação para cada isoforma de citocromo foram as seguintes:
Figure img0158
Figure img0159
CEC: 7-etóxi-3-cianocoumarina MFC: 7-metóxi-4-(trifluorometil)-coumarina O-MF: 3-0-metil fluoresceina AMMC: 3-[2-(N, N-dietil-N-metilamino)etil]-7-metóxi-4- metilcoumarina BFC: 7-benzilóxi-4-(trifluorometil)-coumarina
[0250] Inibição de citocromos representativos (IC50, concentrações em |_iM para inibição de 50%) para os compostos de acordo com a presente invenção é fornecida na tabela abaixo.
Figure img0160
Figure img0161
Figure img0162
Figure img0163
EXEMPLO 73 EXEMPLOS COMPARATIVOS
[0251] Afinidade representativa e inibição de citocromos (IC50, concentrações para 50% de inibição) para os compostos de WO 00/06254 são fornecidos na tabela abaixo.
Figure img0164
[0252] É evidente que os compostos de acordo com a presente invenção exibem surpreendentemente reduzida inibição de citocromos (IC50 mais alta) e/ou afinidade aprimorada (Ki inferior).

Claims (12)

1. COMPOSTO, caracterizado por ser de fórmula (I):
Figure img0165
em que R1 e R2, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel que contém nitrogênio saturado mono ou bicíclico; R é um anel piridila opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, OH, NR3R4 em que o átomo de N do anel piridila pode estar na forma de N- óxido (N+-0‘), em que a alquila é opcionalmente substituída com um heterociclo ou um grupo NR3R4, em que R3 e R4 representam independentemente hidrogênio, um grupo arila ou alquila C1-C4 linear ou ramificado ou, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam uma heteroarila ou heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado que compreende opcionalmente um ou mais heteroátomos adicionais e/ou opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, OH; em que, ao menos especificado em contrário: arila indica um sistema de anéis hidrocarbonetos monocíclicos ou multicíclicos aromáticos com 6 a 14 átomos de carbono, heterociclo indica anéis mono, bi ou multicíclicos com 3 a 14 membros, estáveis, não aromáticos, saturados, parcialmente saturados ou insaturados, em que pelo menos um membro do anel é um heteroátomo selecionado a partir de oxigênio, nitrogênio, enxofre, selênio e fósforo; heteroarila indica um heterociclo aromático com 5 a 14 membros, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, racematos ou enantiômeros.
2. COMPOSTO, de acordo a reivindicação 1, caracterizado por: R1 e R2 formarem, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, um anel que contém nitrogênio monossaturado de fórmula:
Figure img0166
em que m = 4 ou 5, cada Rb é independentemente idêntico ou diferente e representa um hidrogênio ou uma alquila C1-C4; R é um anel piridila opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, O-alquila C1-C4, OH, NR3R4, em que o átomo de N do anel piridila pode estar na forma de N-óxido (N+-O_), em que alquila é opcionalmente substituída com um heterociclo ou um grupo NR3R4, em que R3 e R4 representam independentemente hidrogênio, um grupo arila ou alquila C1-C4 linear ou ramificado ou, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um heterociclo ou heteroarila monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado opcionalmente substituído com um ou mais dentre átomo de halogênio, alquila C1-C4, alquila O-C1-C4, OH; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, racematos ou enantiômeros.
3. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado por ser selecionado a partir de: 1 -{3-[4-(4-pirid i I )fenóxi]propi IJpiperid ina, frans-3,5-dimetil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina, 1 -{3-[4-(3-pirid i I )fenóxi]propi IJpiperid ina, 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil} piridina, 1 -óxido de 4-[4-(3-piperidinopropóxi)fenil]piridina, 1-óxido de 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1- il]propóxi}fenil)piridina, 2-h idróxi-4-(4-{3-[(3S )-3-m eti Ipiperid in-1 -i l]propóxi}fen i I) piridina, 1 -metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -i l]propóxi}fen i I) piridfnio, 2-(3-pipendinopropóxi)-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 - i l]propóxi} fen i l)pirid ina, 2-metil-4-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1 -i l]propóxi}fen i I) piridina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, racematos ou enantiômeros.
4. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser selecionado a partir de: 1 -{[3-{4-(4-pirid i I )fenóxi]propi IJpiperid ina, frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}piperidina, 1 -{3-[4-(3-pirid i I )fenóxi]propi IJpiperid ina, (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(4-pirid i l)fenóxi]propi IJpiperid ina, 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil} piridina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, racematos ou enantiômeros.
5. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ser selecionado a partir de: 1 -{[3-{4-(4-p i rid i l)fenóxi]propi l}p i perid ina, frans-3,5-dimetil-1-{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil}pipendina, 2 -{3-[4-(3-pirid i l)fenóxi]propi l}p i perid i na, 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1 -il)propóxi]fenil} piridina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, racematos ou enantiômeros.
6. COMPOSTO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por ser selecionado a partir de: dioxalato de (3S)-3-metil-1 -{3-[4-(4-piridil)fenóxi]propil} piperidina, oxalato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1- il)propóxi]fenil}piridina, cloridrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1- il)propóxi]fenil}piridina, dicloridrato de 1-óxido de (3S)-4-{4-[3-(3-metilpiperidin-1- il)propóxi]fenil}piridina.
7. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por compreender a etapa de reação de um composto correspondente de fórmula (II):
Figure img0167
em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula geral (I) e R’ representa um grupo percursor de R.
8. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por compreender a etapa de reação de um composto correspondente de fórmula (Hl):
Figure img0168
em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula geral (I).
9. PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por compreender a etapa de reação de um composto correspondente de fórmula (IV) e (V):
Figure img0169
em que R1 e R2 são conforme definidos na fórmula geral (I), Y e X representam respectivamente um grupo nucleofílico e um grupo de saída ou precursor do mesmo, R” representa R conforme definido na fórmula (I) ou R’ conforme definido na fórmula (II).
10. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado por compreender a etapa de acoplamento de compostos correspondentes de fórmula (V) e (VI):
Figure img0170
em que R1 e R2 são conforme definidos na Fórmula (I), Hal representa um átomo de halogênio, R” representa R conforme definido na fórmula geral (I) ou R’ conforme definido na fórmula geral (II).
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
12. USO DE UM COMPOSTO de fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doenças ou condições do SNC selecionadas a partir de mal de Alzheimer, disfunções de atenção, insônia, memorização, mal de Parkinson, apnéia do sono obstrutiva, demência com corpos Lewy, demência vascular, epilepsia, vertigem, enjoo de movimento, obesidade, diabetes, síndrome metabólica, disfunções do sono, estresse, disfunções psicotrópicas, convulsões, depressão, narcolepsia e disfunções da secreção hipotálamo-hipofisária, circulação cerebral e/ou sistema imunológico.
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