JPH0132226B2 - - Google Patents

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JPH0132226B2
JPH0132226B2 JP53158172A JP15817278A JPH0132226B2 JP H0132226 B2 JPH0132226 B2 JP H0132226B2 JP 53158172 A JP53158172 A JP 53158172A JP 15817278 A JP15817278 A JP 15817278A JP H0132226 B2 JPH0132226 B2 JP H0132226B2
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JP
Japan
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syn
amino
mixture
acid
thiazol
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JP53158172A
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English (en)
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JPS5495592A (en
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Burumubatsuha Yurugen
Deyurutsukuhaimaa Warutaa
Shurinaa Erumaa
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Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
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Publication date
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Publication of JPS5495592A publication Critical patent/JPS5495592A/ja
Publication of JPH0132226B2 publication Critical patent/JPH0132226B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof

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  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Medicinal Chemistry (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 （式中、 Ｘは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
り、 Ｙはメチルまたはハロゲンであり、そして Ａは水素または生理学的に受容される陽イオン
である） を有するセフアロスポリン誘導体に関する。 Ｘの具体例として特に好ましい基は、メチル、
エチル、ｎ―プロピル、イソプロピル、ｎ―ブチ
ル及びイソブチルである。 Ｙとしては、メチル、臭素、塩素およびふつ素
が好ましいが、塩素およびふつ素が特に好まし
い。 生理学的に受容され得る陽イオンＡの例はアル
カリ金属イオン特にナトリウムイオンおよびカリ
ウムイオン、アルカリ土類金属イオン特にカルシ
ウムイオンおよびマグネシウムイオン、およびア
ンモニウムイオンであるが、好ましくはナトリウ
ムイオンのみならず好ましくはトリエチルアンモ
ニウム、ジエチルアンモニウム、ジメチルアンモ
ニウムあるいはモルホリニウム、ベンジルアンモ
ニウム、プロカイニウム、Ｌ―アルギニニウムお
よびＬ―リジニウムのような場合により置換され
ているアルキル化アンモニウムイオンである。 一般式，，およびを有する化合物中の
アルコキシイミノ基はシン形およびまたアンチ形
で存在し得るが、特に好ましくはシン形である。
シンあるいはアンチなる表示は化合物および
においてはカルボキサミド基に対して、化合物
においてはカルボキシル基に対して、そして化合
物においてはアルコキシカルボニル基に対して
の空間位置を表わし、シン位置はOX基がカルボ
キサミド、カルボキシルあるいはアルコキシカル
ボニル基とＣ＝Ｎ二重結合の同じ側にある位置で
ある。 一般式，，およびの２―アミノチアゾ
ールはおのおの２個の互変異性形で存在でき、こ
れは平衡状態で共存できそして以下の平衡等式に
より表わされうる。 本明細書において、式が表わされる場合すべて
の場合に２種の互変異性形が示されるわけではな
い。便宜のために、式の表現はアミノ―チアゾー
ル互変異性体
【式】に限定される。こ れにはまた化合物の命名法も関連する。 本発明はさらに、一般式を有するセフエム化
合物の製法において、 一般式 （式中、Ａは前記の意味を有する）を有するラ
クタムを一般式 を有するカルボン酸あるいはその活性化誘導体と
反応させて一般式 を有する化合物となし、そして保護基を意味する
基R1を分解することからなる方法に関する。 式およびにおいて、R1は水素を表わすか、
あるいはペプチド化学から知られるアミノ保護基
を表わす。例えば、好ましくは第三ブチル、第三
アミル、ベンジル、ｐ―メトキシベンジル、ベン
ズヒドリル、トリチル、およびフエニルエチルの
ような場合により置換されているアルキル、例え
ばホルミル、クロルアセチル、ブロムアセチル、
トリクロルアセチルおよびトリフルオルアセチル
のような場合により置換されている脂肪族アシ
ル、あるいは例えばトリクロルエトキシカルボニ
ルあるいはベンジルオキシカルボニルのような場
合により置換されているアルコキシカルボニルで
ある。 一般式を有するカルボン酸の適当な活性化誘
導体は特にハロゲン化物好ましくは塩化物および
臭化物、さらに無水物および混合無水物、アジド
および活性化エステル好ましくはｐ―ニトロフエ
ノール、２，４―ジニトロフエノール、メチレン
―シアノヒドリン、Ｎ―ヒドロキシコハク酸イミ
ドおよびＮ―ヒドロキシフタルイミドとのエステ
ル、特に好ましくは１―ヒドロキシベンゾトリア
ゾールおよび６―クロル―１―Ｈ―ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールとのエステルである。適当な混
合無水物は特に低級アルカン酸例えば酢酸特に好
ましくは例えばトリクロル酢酸、ピバリン酸ある
いはシアノ酢酸のような置換酢酸との混合無水物
である。しかしながら、例えばカルボン酸（式
中R1は水素ではない）をクロルぎ酸―ベンジル、
―ｐ―ニトロベンジル、―イソ―ブチル、―エチ
ルあるいは―アリルと反応させることにより得ら
れるカルボン酸半エステルとの混合無水物もまた
特に適している。活性化誘導体は単離された物質
としてかあるいはそのまま反応せしめられうる。 一般に、セフエム誘導体を不活性溶媒の存在
下にカルボン酸あるいはその活性化誘導体と反
応させる。特に適当な溶媒は好ましくは塩化メチ
レンおよびクロロホルムのようなクロル化炭化水
素、例えばジエチルエーテルおよび好ましくはテ
トラヒドロフランおよびジオキサンのようなエー
テル、好ましくはアセトンおよびブタノンのよう
なケトン、好ましくはジメチルホルムアミドおよ
びジメチルアセトアミドのようなアミド、あるい
は水である。上記溶媒の混合物を使用するのも好
都合である。これはセフエム化合物がその場で
生成されたカルボン酸の活性化誘導体と反応さ
れる場合にしばしばあてはまる。 セフエム化合物とカルボン酸あるいはその
活性化誘導体との反応は約−50℃から約＋80℃好
ましくは−20℃〜＋50℃の温度範囲で実施しうる
が、特に好ましくは−20℃ないし室温である。 反応時間は反応剤、温度および溶媒あるいは溶
媒混合物の如何によるもので、通常約1/4〜約72
時間である。 個々の場合にもまた式を有する遊離のカルボ
ン酸と直接式（式中Ａは好ましくは第三ブチル
あるいはトリメチルシリルのような容易に分解さ
れ得るエステル基を表わしそしてｎは０あるいは
１である）を有するセフエム化合物とを、有利に
は水結合剤をほぼ等モル量に添加して反応させる
のが有利であることが判つた。可能な水結合剤の
例はカルボジイミド特にジシクロヘキシルカルボ
ジイミドである。この反応は好ましくは塩化メチ
レン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンあるいはまた混合物のような不活
性溶媒中で行われる。 式のカルボン酸の活性化誘導体と式のセフ
エム化合物との反応はPH７以上のアルカリ性媒質
中で行われるのが好ましい。これには、好ましく
は炭酸カリウムあるいは炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウムあるいは重炭酸ナトリウム、水酸化カリ
ウムあるいは水酸化ナトリウム、ピリジンあるい
は例えばトリエチルアミンのようなトリアルキル
アミン、Ｎ―メチルモルホリン、エチルジイソプ
ロピルアミンあるいはカリウム第三ブチレートの
ような塩基が反応混合物中に加えられる。 式を有するセフエム化合物はまた式を有す
る化合物において基R1が水素でない場合これを
分解することにより取得されうる。 従つて、基R1は酸好ましくはぎ酸あるいはト
リフルオル酢酸中における加水分解あるいは貴金
属触媒の存在下での水素添加分解によるようなβ
―ラクタム化学およびペプチド化学において一般
に慣用である穏和な方法を用いて分解されうる。
しかしながら保護基の如何により、例えば所望な
らば置換されているチオ尿素のような分解のため
の特別の試薬がα―ハロゲノアシル基の除去に使
用されうる。 式を有するラクタムは好ましくは遊離の酸あ
るいはエステルとして酸化されうるがまた塩とし
ても酸化されうる。 例えばペプチド化学に慣用であるような容易に
分解されうるアミノ保護基によつて７―アミノ基
をはじめに保護するのが好都合である。酸性条件
下に分解されうる使用できる基の例には、第三ブ
チル、ベンズヒドリル、第三ブトキシカルボニ
ル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル、３，
５―ジメトキシベンジルオキシカルボニルあるい
はトリメチルシリルがある。例えばベンズアルデ
ヒド、サリチルアルデヒド、ｐ―ニトロベンズア
ルデヒド、フルフロール、５―ニトロフルフロー
ル、アセチルアセトンあるいはアセト酢酸エチル
のような反応性のカルボニル化合物と反応させる
ことにより酸性条件下に分解されうるシツフ塩基
の形でアミノ基を保護することも適当である。シ
ツフ塩基もまたヒドラジンあるいはフエニルヒド
ラジンとの反応、好ましくはジラール（Girard）
試薬あるいは２，４―ジニトロフエニルヒドラジ
ンとの反応により容易に分解されうる。 アシル化に使用されるカルボン酸は種々の方
法により生成されうる。従つて、例えば式（式
中Ｙはハロゲンを表わす）を有する化合物は例え
ば式 （式中R1は前記した意味を有しそしてR2は１
〜４個の炭素原子を有するアルキル基あるいは好
ましくはベンジルあるいはフエニルエチルのよう
なアラルキル基を表わす）を有する化合物をハロ
ゲン化剤と反応させ、所望ならば基R1を後続の
反応にとつて最も都合の良い形に変換し、そし
て／またはかくして得られるエステルをそれ自
体既知の方法で一般式を有するカルボン酸に変
換することにより得られる。 使用できる適当なハロゲン化剤は好ましくは臭
素および塩素のような元素状ハロゲン、好ましく
はトリクロルイソシアヌル酸のようなトリハロゲ
ノイソシアヌル酸、好ましくはクロラミン―Ｔ、
Ｎ―クロルアセトアミドおよびＮ―ブロムアセト
アミドのようなＮ―ハロゲノアミド、好ましくは
Ｎ―クロルコハク酸イミド、Ｎ―ブロムコハク酸
イミド、Ｎ―クロルフタルイミドおよびＮ―ブロ
ムフタルイミドのようなＮ―ハロゲノイミド、あ
るいは例えば次亜塩素酸第三ブチルのような次亜
塩素酸アルキルである。反応は概して反応に不利
に影響しないかあるいは反応を所望の方向に進行
させさえする溶媒中で行われる。従つて、陽性ハ
ロゲンイオンの形成を促進するヒドロキシル基を
含有する極性溶媒すなわち好ましくはぎ酸、氷酢
酸、水および例えばメタノール、エタノールある
いはイソプロパノールのようなアルカノールは次
亜塩素酸アルキル、Ｎ―ハロゲノアミドおよびＮ
―ハロゲノイミドの場合に得策である。さらに、
しかしまず第一に元素ハロゲンが使用される場
合、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンあるいはジメチルホルムアミ
ドあるいはこれらとこれらの相互の混合物あるい
はヒドロキシル基を含有する上述の溶媒との混合
物もまた推奨される。 反応温度は限定的でないが、好ましくは−20℃
ないし室温の間である。 式（式中Ｙはハロゲンを表わす）を有する化
合物はさらに、チオ尿素を式 （式中Z1およびZ2は同じかまたは相異なつてい
て臭素、塩素あるいはふつ素を表わしそしてR2
は前述した意味を有する）を有するオキシムと反
応させ、前述のようにペプチド化学から知られて
いるアミノ保護基の意味を有するR1を適当に続
いて導入し、そして／またはかくして得られる式
を有するエステルをけん化して一般式を有す
るカルボン酸となすことにより製造されうる。 反応は適切には例えばエタノールあるいはアセ
トンのような含水溶媒中で化学量論的量のチオ尿
素を用いて行われる。反応は室温で行われるべき
で最高で約２〜３時間続けるべきである。 式（式中Ｙはメチルを表わす）を有する化合
物は例えばチオ尿素を式 （式中、Halは塩素あるいは臭素を表わしそし
てR2は前記の意味を有する）を有する化合物と
反応させ、前記のようにペプチド化学で知られる
アミノ保護基の意味を有するR1を適切には続い
て導入し、そして／またはエステルをけん化して
式を有するカルボン酸となすことにより製造さ
れうる。 反応は適切にはアセトンあるいはエタノールの
ような含水溶媒中化学量論的量のチオ尿素を用い
て室温で最高で約２〜３時間行われる。 式を有する出発化合物は文献上知られている
か、あるいは文献から既知の方法により製造され
うる。 一般式およびにおいて基R1が容易に除去
さうる基を表わししかもそれがアミノ保護基とし
てペプチド化学から知られている場合にはそれは
アミノ保護基についてペプチド化学で知られてい
るようにしてアミノ基に導入されうる。例えば、
R1がトリチル基を表わす場合、これはトリフエ
ニルクロルメタンを用いて導入でき、そして反応
は適切には例えばハロゲン化炭化水素のような有
機溶媒中で好ましくはトリエチルアミンのような
塩基の存在下で行われる。 基
【式】をシン位に有している出発物質 およびの製造におけるのみでなくすべての中間
化合物の製造においておよびそれらをさらに反応
させておよびとなすにおいても、オキシム基
がアンチ形に移転する何らかの可能性を回避する
ために例えば何ら高めない温度、何ら延引しない
反応時間、何ら実質上過剰でない酸反応体等のよ
うなシン化合物との反応について文献上当業者に
知られているような可能な限り穏和な反応条件を
適用するのが適切である。 本発明により得られる式を有する化合物はグ
ラム陽性およびグラム陰性細菌の両方に対して著
しく良好な抗菌作用を示す。 本願発明の４つの化合物（実施例１，２，４，
５）と特開昭51―149296号明細書の実施例61に記
載の化合物の抗菌活性を最小発育阻止濃度
（MIC）測定法により比較した。 測定方法は分析微生物学（Analytical Microb
―iology）、アカデミツクプレス、ニユーヨーク、
1963，p.125に記載の標準的試験である“連続希
釈試験”に従い、以下の如く実施した。 抗生物質アツセイ培地３（デイフコ社）名２ml
を含む試験管中に、連続的に２倍希釈した試験化
合物を加えた系列を用意した。液体培地のみを含
む試験管を対照とした。各試験管に定常期の18時
間培養した被験菌を２滴加えた。試験管中の細菌
濃度は約５×104個／mlであつた。37℃で16〜18
時間インキユベーシヨンした後、各試験管の濁度
を測定した。完全に発育が阻止された最低濃度を
もつてMIC値とした。この結果を確認するため
に、清澄な結果を与えた最後の６本の試験管およ
び濁つた最初の試験管の各々から試料を採り、寒
天平板上に塗抹した。37℃で16〜18時間インキユ
ベーシヨンした後、平板上のコロニー形成を試験
した。 以下の第１表および第２表に得られたMIC値
（mcg／ml）を示す。
【表】
【表】
〔段階 １〕
氷酢酸45ml中のプロピオニル酢酸エチル43ｇ
（0.3モル）中にH2O45ml中の亜硝酸ナトリウム
22.8ｇ（0.3モル）の溶液を20〜25℃で撹拌およ
び冷却下に徐々に加える。この混合物を10℃で１
時間撹拌し、水90mlを加え、この混合物を室温で
１時間撹拌しそして各回エーテル75mlずつを用い
て４回抽出する。合したエーテル抽出液を中性と
なるまでNaHCO3溶液で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥しそして蒸発乾固させる。 かくしてα―ヒドロキシイミノ―プロピオニル
酢酸エチル55ｇが低温で結晶化する黄色油として
得られる。この油はn20 D＝1.4413そしてRf＝0.3
（CHCl3／アセトン＝20／１）である。この油は
それ以上精製することなく使用される。 〔段階 ２〕 段階１で得られる油をアセトン250ml中に溶解
し、K2Co360ｇを加えそしてジメチル硫酸38.5ｇ
（0.3モル）を30分間かかつて加える。この混合物
を室温で２時間撹拌後、これを氷200ｇ中に注ぎ、
H2O500mlと撹拌し、そしてエーテル150mlで１
回そしてCH2Cl2で３回抽出する。Na2SO4で乾燥
後、合した有機抽出液から溶媒を除去しそしてα
―メトキシイミノープロピオニル酢酸エチル45ｇ
を油として得る。Rf＝0.63（CHCl3／アセトン＝
20／１）。 NMR（DMSO−d6）：δ＝0.9〜1.4ppm（2tr，
6H，OCH2CH3およびCOCH2CH3），δ＝
2.85ppm（ｑ、2H，COCH2CH3），δ＝4.05ppm
およびδ＝4.10ppm（２×Ｓ，１：４，3H，
OCH3）およびδ＝4.30ppm（ｑ，2H，
OCH2CH3）。 この生成物はそれ以上精製することなく使用さ
れる。 〔段階 ３〕 段階２で得られる油45ｇをCH2Cl2300ml中に溶
解し、この溶液を20℃に冷却しそしてCH2Cl250
ml中のBr239ｇ（0.24モル）の溶液を滴下する。
次いでこの混合物を室温でさらに１時間半撹拌
し、H2O各300mlずつ２回振盪して抽出し、
Na2SO4で乾燥しそして真空下に溶媒を除去す
る。かくしてα―メトキシイミノ―γ―ブロム―
プロピオニル酢酸エチル60ｇが淡褐色油として得
られる。 Rf＝0.38（CHCl3）。 この生成物はそれ以上精製することなく使用さ
れる。 （段階 ４〕 段階３で得られる油13.3ｇをエタノール13ml中
に溶解したものをエタノール13mlおよびH2O27
ml中のチオ尿素3.8ｇ（0.5モル）の溶液中に16〜
18℃で加える。さらに13mlのエタノールを添加
後、この混合物を室温で１時間撹拌する。飽和
KHCO3溶液を用いそしてPHを監視しながらPH５
に調整する。α―シン―メトキシイミノ―α―
（２―アミノ―５―メチル―チアゾール―４―イ
ル）―酢酸エチル4.6ｇ（56％）が過により得
られる。m.p.135〜136℃。 NMR（DMSO―d6）：δ＝1.2ppm（ｔ，3H，
OCH2―CH3），δ＝4.25ppm（ｑ，2H，OCH2―
CH3），β＝142Hz（ｓ，3H，CH3、シン）およ
びδ＝232Hz（ｓ，3H，OCH3、シン）。 〔段階 ５〕 段階４で得られるエステル12.2ｇ（0.05モル）
をジメチルホルムアミド23.7ml中に溶解し、
CH2Cl247.5mlを加えそしてこの混合物を−10℃
に冷却する。トリエチルアミン7.35mlを添加した
のち、この混合物を−35℃に冷却し、合計16.5ｇ
のトリチルクロライドを撹拌下に分けて加える。
この溶液を冷却なく２時間半撹拌し、CH2Cl2100
mlで希釈し、そして1N HCl 50mlずつで２回そ
してH2O100mlずつで３回順次洗う。有機相を
Na2SO4で乾燥し且つ真空下に溶媒を除去する。 かくして得られる油はそれ以上精製することな
く使用される。 〔段階 ６〕 段階５で得られる油をエタノール240ml中に溶
解し、10N NaOH10mlを加える。この混合物を
室温で５時間撹拌後、生成物を過する。 α―シン―メトキシイミノ―α―（２―トリチ
ルアミノ―５―メチル―チアゾール―４―イル）
―酢酸のナトリウム塩10.3ｇがかくして得られ、
この生成物はそれ以上精製することなく使用され
る。 〔段階 ７〕 CH2Cl280mlおよびエーテル10ml中の段階６で
得られるナトリウム塩9.6ｇ（20ミリモル）中に
2N HCl23mlを氷冷下に加える。CH2Cl2を分離
しそして水相を再びCH2Cl210mlで抽出する。合
したCH2Cl2相をNa2SO4で乾燥し且つ真空下に溶
媒を除去すると泡状物が得られる。α―シン―メ
トキシイミノ―α―（２―トリチルアミノ―５―
メチル―チアゾール―４―イル）―酢酸、これは
それ以上精製することなく使用される。 〔段階 ８〕 段階７で得られる生成物をCH2Cl230ml中に溶
解し、この溶液をN2気流下に氷浴中で冷却し、
そしてジシクロヘキシルカルボジイミド2.35ｇを
加える。この混合物を０℃で30分間そして室温で
１時間撹拌し、形成されるジシクロヘキシル尿素
を去し、液を−20℃に冷却し、そして
CH2Cl240ml中のトリエチルアミン3.3mlおよび７
―アミノセフアロスポラン酸2.72ｇの溶液を加え
る。この混合物を室温で２時間半撹拌しそして次
いで1N HClを用いてPH2.75に調整する。 CH2Cl2相をH2O70mlで２回洗い、Na2SO4で乾
燥しそして真空下に蒸発乾固させる。 残留物をジオキサン50mlおよびエーテル50mlの
混合物中にとり、ジエチルアミン2.1ml（20ミリ
モル）を加えそして混濁し始めるまでエーテルを
加える。−５℃で48時間後α―シン―メトキシイ
ミノ―α―（２―トリチルアミノ―５―メチル―
チアゾール―４―イル）―酢酸のジエチルアンモ
ニウム塩2.6ｇが過により集められる。 母液を蒸発させることによりα―シン―メトキ
シイミノ―（２―トリチルアミノ―５―メチル―
チアゾール―４―イル）―酢酸および７―〔α―
シン―メトキシイミノ―α―（２―トリチルアミ
ノ―５―メチル―チアゾール―４―イル）―アセ
トアミド〕―セフアロスポラン酸のジエチルアン
モニウム塩の混合物7.0ｇが得られる。 〔段階 ９〕 段階８で得られるジエチルアンモニウム塩混合
物7.0ｇを98％ぎ酸30mlおよびH2O20mlの混合物
中に溶解しそしてこの溶液を室温で２時間半撹拌
する。形成されるトリフエニルカルビノールを
過し、液をH2Oを用いて250mlまで希釈し、再
び過し、そして液を回転蒸発器で約30mlまで
濃縮する。 生成物の相を飽和NaHCO3溶液でPH8.0に調整
し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル50mlの層で
覆い、そして2N HClを用いてPH2.0となす。水
相を酢酸エチルで５回抽出し、合した酢酸エチル
抽出液をNa2SO4で乾燥し且つ回転蒸発器で濃縮
する。形成される油状物にエーテル20mlを加えそ
してこの混合物を１時間撹拌するとこれは固化す
る。沈殿を過する。 かくして1.5ｇの７―〔α―シン―メトキシイ
ミノ―α―（２―アミ―５―メチチル―チアゾー
ル―４―イル）―アセトアミド〕―セフアロスポ
ラン酸が得られる。Rf＝0.53（酢酸エチル：イソ
プロパノール：水＝６：４：３），m.p.125〜135
℃（分解）。 NMR（DMSO―d6）：δ〕2.0ppm（ｓ，3H，
OCOCH3），δ＝2.3ppm（ｓ，3H、チアゾール―
CH3），δ＝3.8ppm〔231Hz〕（ｓ，3H，Ｎ―
OCH3、シン），δ＝4.7ppm（AB，2H，3′―
CH2），δ＝5.1ppm（ｄ，1H，６―Ｈ）およびδ
＝5.6ppm（ｑ，1H，７―Ｈ）。 実施例 ２ ７―〔α―シン―メトキシイミノ―α―（２―
アミノ―５―ブロム―チアゾール―４―イル）
―アセトアミド〕―セフアロスポラン酸 〔段階 １〕 氷酢酸50ml中に溶解したα―シン―メトキシイ
ミノ―α―（２―アミノ―チアゾール―４―イ
ル）―酢酸エチル9.15ｇ（40ミリモル）中に15℃
において氷酢酸20ml中の臭素6.39ｇを滴下する。
添加終了後、続いてこの混合物をさらに15分間撹
拌しそして氷150ｇ中に加える。沈酸を過し且
つ水洗する。 かくして融点149〜151℃を有するα―シン―メ
トキシイミノ―（２―アミノ―５―ブロム―チア
ゾール―４―イル）―酢酸エチル10.9ｇが得られ
る。エタノールから再結晶すると融点157〜158℃
を有する。 NMR（DMSO―d6）：δ＝1.27ppm（ｔ，3H，
OCH2CH3），δ＝3.93ppm〔236Hz〕（ｓ，3H，
NOCH3），δ＝4.3ppm（ｑ，2H，OCH2CH3）、
およびδ＝7.4ppm（ｓ、広巾、2H，NH2）。 〔段階 ２〕 段階１で得られるエステル３ｇをメタノール８
ml中に溶解しそして80％抱水ヒドラジン20mlを50
℃で加える。この混合物を室温で４時間撹拌し、
０℃に冷却しそして沈殿を過する。 かくして融点200℃（分解）を有する〔α―シ
ン―メトキシイミノ―α―（２―アミノ―５―ブ
ロム―チアゾール―４―イル）―アセトヒドラジ
ド2.5ｇが得られる。 〔段階 ３〕 この結晶は非常に早く分解するのですぐに次の
操作にまわす。 〔段階２で製造されたヒドラジド1.5ｇをジメ
チルホルムアミド25ml中に溶解し、この溶液を−
20℃に冷却し、ジオキサン中のHClの4.51N溶液
3.3mlを加え、そして次いでジオキサン４ml中の
亜硝酸第三ブチルエステル0.6mlをゆつくり加え
る。 淡黄色溶液を−20℃で30分間撹拌し、次いでジ
オキサン10ml中のトリエチルアミン1.5ｇを加え
る。ジメチルホルムアミド10mlおよびトリエチル
アミン1.0ｇ中の７―アミノセフアロスポラン酸
1.36ｇの溶液を次いで滴下する。さらにジオキサ
ン６ml中のトリエチルアミン0.5ｇを３回に分け
て１時間で加える。生成物相をH2O100ml中に加
え、酢酸エチルで３回抽出し、PH4.0に調整し、
不溶の物質を過しそして液をさらに2N HCl
を用いてPH1.5に酸性化する。 この混合物を酢酸エチルで５回抽出し、
Na2SO4で乾燥後に合した酢酸エチル抽出液を濃
縮する。油が形成され、これをエーテルと磨砕す
ると固化する。かくして650mgの７―〔α―シン
―メトキシイミノ―α―（２―アミノ―５―ブロ
ム―チアゾール―４―イル）―アセトアミド〕―
セフアロスポラン酸が得られる。m.p.135〜145℃
（分解）。 IR（KBr）：1770cm-1（β―ラクタム）および
1720cm-1（アセテート）。 NMR（DMSO―d6）：δ＝2.0ppm（ｓ，3H，
OCOCH3），δ＝3.9ppm〔232Hz〕（ｓ，3H，
NOCH3）およびδ＝9.5ppm（ｄ，1H，―NH―
CO―）。 実施例 ３ ７―〔α―シン―メトキシイミノ―α―（２―
アミノ―５―ブロム―チアゾール―４―イル）
―アセトアミド〕―セフアロスポラン酸 〔段階 １〕 実施例２〔段階１〕の記載と同様にして、α―
シン―メトキシイミノ―α―（２―アミノ―チア
ゾール―４―イル）―酢酸エチル11ｇおよび臭素
6.4ｇから11.7ｇのα―シン―ｎ―ブトキシイミ
ノ―α―（２―アミノ―５―ブロム―チアゾール
―４―イル）―酢酸エチルが得られる。m.p.130
〜140℃（エタノール）。 NMR（DMSO―d6）：δ＝0.7〜1.9ppm（ｍ，
10H，―CH2CH2CH3および―OCH2CH3），δ＝
4.15ppm〔248Hz〕（ｔ，2H，―OCH2―CH2―）
およびδ＝4.3ppm（ｑ，2H，―OCH2―CH3）。 〔段階 ２〕 実施例２〔段階２〕の記載と同様にして、段階
１で得られるエステル3.2ｇからα―シン―ｎ―
ブトキシイミノ―α―（２―アミノ―５―ブロム
―チアゾール―４―イル）―アセトヒドラジド
2.8ｇが得られる。 m.p.＝〜190℃（分解）。 この生成物は不安定なのですぐに次の操作にま
わされる。 〔段階 ３〕 実施例２〔段階３〕の記載と同様にして、段階
２で得られるヒドラジド1.68ｇから520mgの７―
〔α―シン―ｎ―ブトキシイミノ―α―（２―ア
ミノ―５―ブロム―チアゾール―４―イル）―ア
セトアミド〕―セフアロスポラン酸が得られる。 m.p.140〜150℃（分解）。 IR（KBr）：1770cm-1（β―ラクタム）および
1725cm-1（OCOCH3）。 NMR（DMSO―d6）：δ＝0.7〜1.9ppm（ｍ，
7H，CH2，CH2，CH3），δ＝2.07ppm（ｓ，3H，
OCOCH3），δ＝4.15ppm〔244Hz〕（ｔ，2H，―
Ｏ―CH2―CH2）、およびδ＝9.4ppm（ｄ，1H，
NHCO）。 実施例 ４ ７―〔α―シン―メトキシイミノ―α―（２―
アミノ―５―クロル―チアゾール―４―イル）
―アセトアミド〕―セフアロスポラン酸 〔段階 １〕 α―シン―メトキシイミノ―α―（２―アミノ
―チアゾール―４―イル）―酢酸50ｇを
CHCl3300mlおよび氷酢酸150mlの混合物中に懸濁
し、そして氷酢酸200ml中のCl217.5ｇを撹拌下に
０〜10℃で加える。この混合物を０℃で30分間撹
拌しそして沈殿を過する。沈殿をもう一度
CHCl3中に懸濁し再び過する。 過残留物をテトラヒドロフラン190ml中で15
分間還流させそしてこの混合物を室温で２時間撹
拌する。α―シン―メトキシイミノ―α―（２―
アミノ―５―クロル―チアゾール―４―イル）―
酢酸×1HCl×1H2O×テトラヒドロフラン30.3
ｇ。 m.p.150〜153℃。 〔段階 ２〕 段階１で得られる酸29ｇをメタノール100ml中
に溶解しそしてナトリウムメチレート4.85ｇを加
える。室温で15分間撹拌後、この混合物を真空下
に蒸発乾固させそして残留物を乾燥テトラヒドロ
フラン75mlずつ３回沸騰時抽出する。過したテ
トラヒドロフラン母液を蒸発させそして残留物を
少量のメタノールから再結晶する。かくしてα―
シン―メトキシイミノ―α―（２―アミノ―５―
クロル―チアゾール―４―イル）―酢酸×１メタ
ノール13.5ｇが得られる。 m.p.129〜130℃（分解）。 NMR（DMSO―d6）：δ＝3.1ppm（ｓ，3H，
CH3OH）およびδ＝3.9ppm〔234Hz〕（ｓ，3H，
Ｎ―OCH3）。 〔段階 ３〕 段階２で得られるカルボン酸8.0ｇをジメチル
アセトアミド100ml中に溶解し、四塩化炭素100ml
を加え、この混合物を段階２で含まれたメタノー
ルを除去するために回転蒸発器中で四塩化炭素を
除去する。次いで残留物を−20℃に冷却し、そし
てジメチルアセトアミド10ml中に溶解したクロル
アセチルクロライド3.4ｇを加える。温度を−20
℃に15分間、０℃に30分間そして＋10℃で15分間
保持する。 この混合物を氷中に加えそして酢酸エチルを用
いて３回抽出する。Na2SO4で乾燥し且つ溶媒を
除去したのち、α―シン―メトキシイミノ―α―
（２―クロルアセチルアミノ―５―クロル―チア
ゾール―４―イル）―酢酸8.2ｇが淡黄色油とし
て得られる。 Rf＝0.54（酢酸エチル：イソプロパノール：
H2O＝６：４：３）。 NMR（DMSO―d6）：δ＝3.9ppm〔232Hz〕（ｓ，
3H，NOCH3）およびδ＝4.4ppm（ｓ，2H，
COCH2Cl）。 〔段階 ４〕 段階３で製造されたカルボン酸3.1ｇを
CH2Cl215ml中に溶解しそしてトリエチルアミン
1.45mlを加える。この混合物を０℃に冷却しそし
て塩化メチレン５ml中に溶解した塩化チオニル
0.5mlを滴下する。 この混合物を０℃で15分間撹拌し、さらに1.3
mlのトリエチルアミンを添加したのち、塩化メチ
レン２mlおよびトリエチルアミン2.8ml中の７―
アミノセフアロスポラン酸2.5ｇの溶液を加える。
次いでこの混合物を１時間撹拌し、真空下に溶媒
を除去しそして残留物をH2O40ml中にとる、PH
を7.0に調整し、溶液を酢酸エチル20mlで２回抽
出し、PH4.0に調整しそして反応混合物から沈殿
する７―アミノセフアロスポラン酸を除去し、さ
らにPH2.0に酸性化する。７―〔α―シン―メト
キシイミノ―α―（２―クロルアセチルアミノ―
５―クロル―チアゾール―４―イル）―アセトア
ミド〕―セフアロスポラン酸1.5ｇを過して集
める。 Rf：0.49（酢酸エチル：イソプロパノール：
H2O＝６：４：３）。 NMR（DMSO―d6）：δ＝2.05ppm（ｓ，3H，
OCOCH3），δ＝3.9ppm〔234Hz〕（ｓ，3H，
NOCH3），δ＝4.4ppm（ｓ，2H，COCH2Cl）お
よびδ＝9.7ppm（ｄ，1H，―NH―CO―）。 〔段階 ５〕 エタノールおよびテトラヒドロフラン（１：
１）の混合物50ml中の段階４で調整された生成物
2.9ｇ中にチオ尿素400mgを加え、そしてこの混合
物を室温で15時間撹拌する。これを真空下に濃縮
乾固し且つ残留物を水20ml中にとる。 固体を過し再び水／エタノール（１：１）混
合物10ml中で撹拌しそして過する。 かくして７―〔α―シン―メトキシイミノ―α
―（２―アミノ―５―クロル―チアゾール―４―
イル）―アセトアミド〕―セフアロスポラン酸
0.92ｇが得られる。 m.p.135〜145℃（分解） IR（KBr）：1770cm-1（β―ラクタム）および
1720cm-1（アセテート吸収帯）。 NMR（DMSO―d6）：δ＝2.0ppm（ｓ，3H，
OCOCH3），δ＝3.85ppm〔231Hz〕（ｓ，3H，＝
NOCH3）およびδ＝9.5ppm（ｄ，1H，NHCO）。 実施例 ５ ７―〔α―シン―メトキシイミノ―α―（２―
アミノ―５―クロル―チアゾール―４―イル）
―アセトアミド〕―セフアロスポラン酸 〔段階 １〕 実施例４〔段階１〕の記載と同様にしてα―シ
ン―エトキシイミノ―α―（２―アミノ―チアゾ
ール―４―イル）―酢酸54ｇから32.1ｇのα―シ
ン―エトキシイミノ―α―（２―アミノ―５―ク
ロル―チアゾール―４―イル）―酢酸×1HCl×
１テトラヒドロフランが得られる。 m.p.106〜108℃（分解）。 〔段階 ２〕 実施例４〔段階２〕の記載と同様にして、段階
１で得られる酸30.7ｇから18.4ｇのα―シン―エ
トキシイミノ―α―（２―アミノ―５―クロル―
チアゾール―４―イル）―酢酸×１メタノールが
得られる。 NMR（DMSO―d6）：δ＝3.15ppm（ｓ，3H，
CH3OH），δ＝1.2ppm（ｔ，3H，OCH2CH3）お
よびδ＝4.15ppm〔250Hz〕（ｑ，2H，
OCH2CH3）。 〔段階 ３〕 実施例４〔段階３〕の記載と同様にして段階２
に記載されているカルボン酸8.4ｇから7.4ｇのα
―シン―エトキシイミノ―α―（２―クロルアセ
チル―アミノ―５―クロル―チアゾール―４―イ
ル）―酢酸が淡黄色油として得られる。 Rf＝0.56（酢酸エチル：イソプロパノール：
H2O＝６：４：３）。 NMR（DMSO―d6）：δ＝1.25ppm（ｔ，3H，
OCH2CH3），δ＝4.15ppm〔248Hz〕（ｑ，2H，
OCH2CH3）およびδ＝4.35ppm（ｓ，2H，
COCH2Cl）。 〔段階 ４〕 実施例４〔段階４〕の記載と同様にして、段階
３で製造されたカルボン酸3.25ｇから1.9ｇの７
―〔α―シン―メトキシイミノ―α―（２―クロ
ルアセチルアミノ―５―クロル―チアゾール―４
―イル）―アセトアミド〕―セフアロスポラン酸
が得られる。 Rf＝0.51（酢酸エチル：イソプロパノール：
H2O＝６：４：３）。 NMR（DMSO―d6）：δ＝1.2ppm（ｔ，3H，
OCH2CH3），δ＝4.1ppm〔250Hz〕（ｑ，2H，
OCH2CH3），δ＝2.05ppm（ｓ，3H，OCOCH3），
δ＝4.4ppm（ｓ，2H，COCH2Cl）およびδ＝
9.85ppm（ｄ，1H，NHCO）。 〔段階 ５〕 実施例４〔段階５〕の記載と同様にして、段階
４で製造された生成物2.8ｇから860mgの７―〔α
―シン―メトキシイミノ―α―（２―アミノ―５
―クロル―チアゾール―４―イル）―アセトアミ
ド〕―セフアロスポラン酸が得られる。 m.p.140〜150℃（分解）。 IR（KBr）：1775cm-1（β―ラクタム）および
1725cm-1（アセテート―Ｏ）。 NMR（DMSO―d6）：δ＝1.25ppm（ｔ，3H，
OCH2CH3），δ＝2.0ppm（ｓ，3H，OCOCH3），
δ＝4.1ppm〔251Hz〕（ｑ，2H，OCH2CH3）およ
びδ＝9.7ppm（ｄ，1H，NHCO）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： （式中、 Ｘは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
    り、 Ｙはメチルまたはハロゲンであり、そして Ａは水素または生理学的に受容される陽イオン
    である） を有する化合物。 ２ 一般式： （式中、 Ｘは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであ
    り、 Ｙはメチルまたはハロゲンであり、そして Ａは水素または生理学的に受容される陽イオン
    である） を有する化合物の製造方法であつて、一般式： （式中、Ａは前記の意味を有する） を有するラクタムを一般式： （式中、 Ｙは前記の意味を有し、そして R1は水素またはアミノ保護基である） を有するカルボン酸またはその活性化誘導体と反
    応させて一般式： （式中、R1，Ｘ，ＹおよびＡは前記の意味を
    有する） を有する化合物を得、そしてR1がアミノ保護基
    の場合はR1を分解することからなる上記方法。
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