JPH026757B2

JPH026757B2 -

Info

Publication number: JPH026757B2
Application number: JP59104759A
Authority: JP
Inventors: Hiroyuki Imaizumi; Takihiro Inaba; Seiji Morita; Takatsune Takeno; Yoshiharu Murotani; Hirohiko Fukuda; Junichi Yoshida; Kyoshi Tanaka; Shuntaro Takano; Isamu Saikawa
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1984-05-25
Filing date: 1984-05-25
Publication date: 1990-02-13
Also published as: HU201034B; DD234272A5; PL145022B1; PL255588A1; AU3375184A; JPS60248691A; ES8603895A1; DD253819A5; IN163562B; ES536633A0; ZA847713B; AU555399B2

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、セフアロスポリン類の製造法、すな
わち抗菌剤として有用な一般式〔式中、R²は低級アルキル基を、R³は水素原子
またはカルボキシル保護基を、R⁴は３位エキソ
メチレン基と炭素−窒素結合する置換されていて
もよい複素環式基を示す。〕で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）ま
たはその塩の製造法、さらに詳しくは、一般式〔式中、R¹は水素原子または置換されていても
よいアルキル、アルアルキル、アリールまたは複
素環式基を示し、R²は前記と同じ意味を有す
る。〕で表わされる化合物（シン異性体）と一般式〔式中、R^3aはカルボキシル保護基を示し、R⁴は
前記と同じ意味を有する。〕で表わされる化合物を、三弗化硼素またはその錯
化合物の存在下に反応させ、必要に応じ、カルボ
キシル保護基を脱離または塩に変換させて、一般
式〔〕で表わされるセフアロスポリン（シン異
性体）またはその塩を得る製造法に関するもので
ある。本発明者らは、既に、一般式〔〕で表わされ
るセフアロスポリン（シン異性体）およびその塩
が抗菌剤として極めて有用な化合物であることを
見出し、先に特許出願した（特開昭57−99592号、
同59−93085号、同59−193893号、同60−4191号、
同60−6694号）。その後、上記一般式〔〕の化合物またはその
塩の製造法について鋭意研究を重ねた結果、一般
式〔〕の化合物（シン異性体）と一般式〔〕
の化合物を三弗化硼素またはその錯化合物の存在
下に反応させ、必要に応じ、カルボキシル保護基
を脱離または塩に変換させることによつて、一般
式〔〕の有用なセフアロスポリン（シン異性
体）またはその塩が高収率にかつ容易に得られる
ことを見出し、ここに本発明を完成した。すなわち、遊離のアミノ基を有する一般式
〔〕の酸アミドまたはモノ置換酸アミドを三弗
化硼素またはその錯化合物の存在下に一般式
〔〕の化合物と反応させることによつて、はじ
めて一般式〔〕のセフアロスポリン（シン異性
体）またはその塩が高収率にかつ容易に得られる
ことを見出したものである。而して、本発明の目的は、優れた抗菌スペクト
ルを有する一般式〔〕のセフアロスポリン（シ
ン異性体）またはその塩の新規製造法を提供する
ことにある。なお、本明細書において、特にことわらない限
り、アルキル基とは、直鎖または分枝鎖状C_1〜14
アルキル、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ドデシルなど；アリー
ルとは、たとえば、フエニル、トリル、ナフチ
ル、インダニルなど；アルアルキルとは、たとえ
ば、ベンジル、フエネチル、４−メチルベンジ
ル、ナフチルメチルなど；アシルとは、C_1〜12ア
シル、たとえば、アセチル、プロピオニル、ｎ−
ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイ
ル、ペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボ
ニル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、テノ
イルなど；ハロゲン原子とは、フツ素、塩素、臭
素、ヨウ素原子などをそれぞれ意味する。また低
級とは、炭素原子数１〜５を意味する。さらに、本明細書で使用されている種々の用語
中、たとえば、アルキル、アリール、アルアルキ
ル、アシル基などの用語がある場合も、特にこと
わらない限り上述の意味を示すものである。一般式〔〕におけるR¹は、水素原子または
置換されていてもよいアルキル、アルアルキル、
アリールまたは複素環式基を意味するが、その複
素環式基としては、具体的には、たとえば、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニリ
ル、ピラジニル、トリアジニルなどの含窒素５員
または６員複素環式基が挙げられる。これらR¹
の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、ニ
トロ基、アルキル基、アリール基、アルコキシ
基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジ
アルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、
アシルオキシ基、アシルアルキル基、カルボキシ
ル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカル
ボニルアルキル基、カルバモイル基、アミノアル
キル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ
−ジアルキルアミノアルキル基、ヒドロキシアル
キル基、ヒドロキシイミノアルキル基、アルコキ
シアルキル基、カルボキシアルキル基、スルホア
ルキル基、スルホ基、スルフアモイルアルキル
基、スルフアモイル基、カルバモイルアルキル
基、カルバモイルアルケニル基、Ｎ−ヒドロキシ
カルバモイルアルキル基などが挙げられ、前記し
たアルキル、アルアルキル、アリールまたは複素
環式基はこれら一種以上の置換基で置換されてい
てもよい。これらの置換基のうち、カルボキシル
基は、後述するR^3aおよびR³のところで説明する
カルボキシル保護基で保護されていてもよい。 R^3aはカルボキシル保護基を、またR³は水素原
子またはカルボキシル保護基を示すが、これらカ
ルボキシル基の保護基としては、従来ペニシリン
およびセフアロスポリン系化合物の分野で、通常
使用されているものが挙げられる。具体的には、
たとえば、アルキル、フタリジル、ジフエニルメ
チル、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシ
メチル、イソブチリルオキシメチル、バレリルオ
キシメチル、１−アセトキシエチル、１−アセト
キシ−ｎ−プロピル、１−ピバロイルオキシエチ
ル、１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピル、ベン
ゾイルオキシメチル、１−ベンゾイルオキシエチ
ル、α−ピバロイルオキシベンジル、α−アセト
キシベンジル基などが挙げられる。つぎに、R⁴は３位エキソメチレン基と炭素−
窒素結合する置換されていてもよい複素環式基を
示すが、その複素環式基としては、たとえば、テ
トラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル基および

【式】（式中、Ｗは隣接する窒素原子およびスルホニル基と
一緒になつて、５員環または６員環を形成する二
価の基を示す。）で表わされる基、たとえば、１，
２，６−チアジアジン−１，１−ジオキシド、イ
ソチアゾリジン−１，１−ジオキシド基などの含
窒素５員または６員複素環式基が挙げられる。さ
らに具体的には、１−（１，２，３，４−テトラ
ゾリル）、２−（１，２，３，４−テトラゾリル）、
１−（１，２，３−トリアゾリル）、２−（１，２，
３−トリアゾリル）、１−（１，２，４−トリアゾ
リル）、４−（１，２，４−トリアゾリル）、２，
３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピ
ラジニル、３，６−ジオキソ−１，２，３，６−
テトラヒドロピリダジニル、６−オキソ−１，６
−ジヒドロピリダジニル、２−オキソ−１，２−
ジヒドロピラジニル、６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリミジニル、２−オキソ−１，２−ジヒド
ロピリミジニル、１，２，６−チアジアジン−
１，１−ジオキシド−２−イル、イソチアゾリジ
ン−１，１−ジオキシド−２−イル基などが挙げ
られる。その複素環式基における置換基としては、R¹
のところで説明した置換基が挙げられる。これら
の置換基のうち、カルボキシル基は、R^3aおよび
R³のところで説明したカルボキシル保護基で保
護されていてもよい。一般式〔〕のセフアロスポリン（シン異性
体）の塩としては、従来ペニシリンおよびセフア
ロスポリン系化合物の分野で周知の塩基性基また
は酸性基における塩が挙げられる。そのような塩
基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸または硫酸などの
鉱酸との塩；シユウ酸、コハク酸、ギ酸、トリク
ロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸などの有機カル
ボン酸との塩；メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエン−２−スル
ホン酸、トルエン−４−スルホン酸、メシチレン
スルホン酸（２，４，６−トリメチルベンゼンス
ルホン酸）などのスルホン酸との塩が挙げられ、
また酸性基における塩としては、たとえば、ナト
リウムまたはカリウムなどのアルカリ金属との
塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカ
リ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリエチル
アミン、トリメチルアミン、アニリン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン、ピリジン、ジシクロヘキシル
アミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられ
る。つぎに、本発明方法の実施態様について説明す
る。本発明の一般式〔〕のセフアロスポリンまた
はその塩は、一般式〔〕の化合物と一般式
〔〕の化合物を、三弗化硼素またはその錯化合
物の存在下に反応させ、必要に応じ、カルボキシ
ル保護基を脱離または塩に変換させることによつ
て得ることができる。一般式〔〕の化合物は、たとえば、７−アミ
ノセフアロスポラン酸を酸の存在下に、通常の三
位変換反応（特開昭57−99592号、同59−93085
号、同59−98089号、同59−193893号、同60−
4191号、同60−6694号など）を行い、その後４位
のカルボキシル基に保護基を導入すれば、容易に
得られる。本発明で使用される三弗化硼素の錯化合物とし
ては、たとえば、三弗化硼素とギ酸エチルまたは
酢酸エチルなどとのカルボン酸エステル錯化合
物；ジエチルエーテルまたはジイソプロピルエー
テルなどとのジアルキルエーテル錯化合物；スル
ホランとのスルホラン錯化合物；アセトニトリル
またはプロピオニトリルなどとのニトリル錯化合
物などが挙げられ、好ましくは、三弗化硼素のス
ルホラン錯化合物、アセトニトリル錯化合物、ジ
エチルエーテル錯化合物および酢酸エチル錯化合
物が挙げられる。また、本発明では有機溶媒を使用して反応を行
うのが好ましく、使用される有機溶媒としては、
たとえば、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロ
プロパンなどのニトロアルカン類；ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテル、アニソール、ジメチルセロソルブなど
のエーテル類；ギ酸エチル、炭酸ジエチル、酢酸
メチル、酢酸エチル、蓚酸ジエチル、クロロ酢酸
エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；塩化メチ
レン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンな
どのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プ
ロピオニトリルなどのニトリル類；スルホランな
どのスルホラン類などが挙げられ、好ましくは、
ニトロアルカン類、エステル類、ニトリル類、ハ
ロゲン化炭化水素類およびスルホランが挙げられ
る。また、所望により、これらの溶媒を二種以上
混合して用いることもできる。さらに、これらの
有機溶媒と三弗化硼素で形成される錯化合物を溶
媒として使用してもよい。一般式〔〕の化合物
の使用量は、一般式〔〕の化合物に対して、通
常0.7〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モルであ
る。また、三弗化硼素およびその錯化合物の使用
量は、一般式〔〕の化合物に対して、通常１〜
３倍モルである。また、本反応は一般に−10〜50
℃で、10分〜20時間で完了する。この反応において、一般式〔〕および〔〕
の化合物および三弗化硼素（または三弗化硼素の
錯化合物）の添加順序は、特に限定されるもので
はないが、好ましくは、一般式〔〕の化合物と
三弗化硼素またはその錯化合物を反応させ、つい
で、一般式〔〕の化合物を反応させるのがよ
い。さらに、一般式〔〕の化合物と三弗化硼素ま
たはその錯化合物と反応させて得られる化合物を
単離し、ついで、これと一般式〔〕の化合物を
反応させることが好ましい。この場合、一般式
〔〕の化合物と三弗化硼素またはその錯化合物
を反応させて得られる化合物の使用量は、一般式
〔〕の化合物に対して、通常１〜２倍モル（一
般式〔〕の化合物にて換算）である。この反応の系内に水分が存在するとβ−ラクタ
ム環の開裂など好ましくない副反応を惹起するこ
とがあるので、反応系内を無水の状態に保つこと
が好ましい。この条件を満足させるために、反応
系内に適当な脱水剤、たとえば、塩化カルシウ
ム、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸カルシウム、
無水硫酸マグネシウム、モレキユラーシーブなど
の脱水剤を添加してもよい。このようにして得られた一般式〔〕のセフア
ロスポリンまたはその塩は、従来公知の方法で単
離精製することができるばかりでなく、必要に応
じ、常法によつてR³がカルボキシル保護基であ
る一般式〔〕の化合物をR³が水素原子である
一般式〔〕の化合物またはその塩に容易に変換
することができる。つぎに、一般式〔〕の化合物の製造法につい
て説明する。この化合物は、たとえば、下に示す
製造法に従つて製造することができる。製造法〔式中、R¹およびR²は前記と同じ意味を有し、
Ｘはハロゲン原子を、Ｚはハロゲン原子または−
OR¹もしくは−SR¹（式中、R¹は前記と同じ意味
を有する。）で表わされる基を示し、はシンま
たはアンチ異性体またはそれらの混合物でもよい
ことを示す。〕 (1) 一般式〔〕の化合物の製造一般式〔〕のニトロソ体は、一般式〔〕
の化合物にニトロソ化剤を反応させることによ
つて得ることができる。この反応は、通常溶媒中で行われ、使用され
る溶媒としては、たとえば、水、酢酸、ベンゼ
ン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ランなどの反応に不活性な溶媒が挙げられる。
また、これらの溶媒を二種以上混合して用いる
こともできる。つぎに、この反応で使用される好ましいニト
ロソ化剤としては、亜硝酸およびその誘導体、
たとえば、塩化ニトロシル、臭化ニトロシルな
どのハロゲン化ニトロシル；亜硝酸ナトリウ
ム、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属
塩；亜硝酸ブチルエステル、亜硝酸ペンチルエ
ステルなどの亜硝酸アルキルエステルなどが挙
げられる。ニトロソ化剤として亜硝酸の塩を使
用する場合には、塩酸、硫酸、ギ酸、酢酸など
の無機もしくは有機の酸の存在下に反応を行う
のが好ましい。また、ニトロソ化剤として亜硝
酸アルキルエステルを使用する場合には、アル
カリ金属アルコキシドのような強塩基の存在下
に行うとよい。このニトロソ化反応は、０℃〜30℃で、10分
〜10時間で完了する。 (2) 一般式〔〕の化合物の製造一般式〔〕の化合物は、一般式〔〕の化
合物にアルキル化剤を反応させることによつて
得ることができる。このアルキル化反応は、常法に従つて行うこ
とができ、通常−20〜60℃で、５分〜10時間で
完了する。ここで使用される溶媒としては、反
応に悪影響を与えない限りいかなる溶媒でもよ
く、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、メタノール、エタノール、クロロホルム、
塩化メチレン、酢酸エチル、酢酸ブチル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、水などが挙げられる。また、こ
れらの溶媒を二種以上混合して用いることもで
きる。また、使用されるアルキル化剤として
は、たとえば、ヨウ化メチル、臭化メチル、ヨ
ウ化エチル、臭化エチルなどのハロゲン化低級
アルキル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、ジア
ゾメタン、ジアゾエタンまたはｐ−トルエンス
ルホン酸メチルなどが挙げられる。アルキル化
剤としてジアゾメタン、ジアゾエタン以外の化
合物を使用する場合には、通常炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの
アルカリ金属の水酸化物、トリエチルアミン、
ピリジンなどの塩基の存在下に反応させるのが
よい。また、一般式〔〕の化合物は、一般式
〔〕の化合物をアンモニアまたは一級アミン
で自体知のアミド化反応を付すことにより得る
こともできる。 (3) 一般式〔〕の化合物の製造一般式〔〕のハロゲン体は、一般式〔〕
の化合物にハロゲン化剤を反応させることによ
つて得ることができる。この反応は、通常溶媒中で行われ、使用され
る溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム
などのハロゲン化炭化水素；酢酸、プロピオン
酸などの有機酸；テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなどのエーテルなどの反応に悪影響を与え
ない溶媒が挙げられる。また、これらの溶媒を
二種以上混合して用いることもできる。このハロゲン化反応は、通常０〜50℃で、30
分〜24時間で完了する。使用されるハロゲン化剤としては、臭素、塩
素などのハロゲン；塩化スルフリルなどのハロ
ゲン化スルフリル；次亜塩素酸、次亜臭素酸、
次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜ハロゲン酸ま
たはその塩；Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−
クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミ
ドなどのＮ−ハロゲン化イミド化合物；ピリジ
ニウムハイドロブロマイド・パーブロマイド、
２−カルボキシエチルトリフエニルホスホニウ
ム・パーブロマイドなどのパーブロマイド化合
物などが挙げられる。 (4) 一般式〔〕の化合物の製造一般式〔〕の化合物は、一般式〔〕の化
合物にチオ尿素で閉環反応させることによつて
得ることができる。この閉環反応は、通常溶媒
中で行われ、使用される溶媒としては、本反応
に悪影響を与えない限りいかなるものでもよ
く、たとえば、水、メタノール、エタノール、
アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピリドンなどが
挙げられる。また、これらの溶媒を二種以上混
合して用いることもできる。また、この反応において、脱酸剤を添加する
と円滑に反応が進行することもあり、使用され
る脱酸剤としては、たとえば、水酸化アルカリ
金属塩、炭酸水素アルカリ金属塩、トリエチル
アミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
などの無機または有機塩基などが挙げられる。反応時間は、通常１〜48時間、好ましくは１
〜10時間である。この閉環反応は、０〜100℃の範囲で行われ、
チオ尿素は、一般式〔〕の化合物に対して、
通常１〜数倍モル使用するのがよい。なお、本反応は、中間体として、一般式

【式】（式中、R¹およびR²は前記と同じ意味を有する。）のチアゾ
リン化合物を経由することが確認された。この
反応において、上述のチアゾリン化合物を単離
し、ついで、脱水反応に付すことによつて、一
般式〔〕のチアゾール化合物を得ることもで
きる。以上のようにして、一般式〔〕のチアゾール
化合物のシン異性体を選択的に、高収率かつ安価
に得ることができる。つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて
説明するが、本発明は、これに限定されるもので
はない。参考例１ (1) アセト酢酸アミド10.1ｇを水35mlに溶解さ
せ、氷冷下、亜硝酸ナトリウム6.9ｇを加えて、
０〜５℃で撹拌下に4N−硫酸25mlを30分を要
して滴下する。滴下終了後、同温度で30分間反
応させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
PH6.0に調整する。不溶物を除去した後、減圧下に水を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル20mlを加えて析出
結晶を取すれば、融点96〜97℃を示す２−ヒ
ドロキシイミノ−３−オキソ酪酸アミド86ｇ
（収率66.2％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝Ｏ 1670 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.26（3H、ｓ、CH₃CO−）、 7.46（1H、bs、

【式】）、 7.62（1H、bs、

【式】）、 12.60（1H、ｓ、＝Ｎ−ＯＨ） (2) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸アミ
ド6.5ｇおよび無水炭酸ナトリウム5.6ｇを20℃
で水20mlに溶解させる。さらに、ジメチル硫酸
6.6ｇを20〜25℃で加えて、同温度で２時間撹
拌する。ついで、析出物を取し、得られた析
出物にメタノール100mlを加えて40〜50℃で30
分間撹拌する。ついで、不溶物を除去した後、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にエタ
ノール20mlを加えて結晶を取すれば、融点
156〜157℃の２−（シン）−メトキシイミノ−３
−オキソ酪酸アミド5.2ｇ（収率72.2％）を得
る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝Ｏ 1700、1670 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.26（3H、ｓ、CH₃CO−）、 3.96（3H、ｓ、−OCH₃）、 7.46（1H、bs、

【式】）、 7.58（1H、bs、

【式】）、 (3) ２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸アミド7.2ｇをテトラヒドロフラン36mlに懸
濁させ、40℃で臭素0.8ｇを撹拌下に加える。
臭素による着色が消失するのを確認した後、25
〜30℃で、さらに臭素7.2ｇを撹拌下に加える。
同温度で１時間反応させた後、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残渣に酢酸エチル50mlおよ
び水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でPH6.0に調整した後、有機層を分取し、飽
和食塩水20mlで洗浄する。ついで、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物にジイソプロピルエー
テル−酢酸エチル（１：１）の混合溶媒20mlを
加えて結晶を取すれば、融点112〜113℃の４
−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−３−
オキソ酪酸アミド9.2ｇ（収率82.1％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝Ｏ 1715、1660 NMR（d₆−DMSO）δ値； 4.02（3H、ｓ、−OCH₃）、 4.58（2H、ｓ、BrCH₂CO−）、 7.72（2H、bs、−CONH₂） (4) ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−
３−オキソ酪酸アミド4.5ｇをエタノール13.5
mlに懸濁させ、チオ尿素1.5ｇを加えて20〜30
℃で１時間反応させる。析出晶を取し、エタ
ノールで洗浄した後、水25mlに懸濁させ、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でPH6.0に調整する。
ついで、結晶を取し、水−メタノール（１：
１）の混合溶媒15mlで再結晶すれば、融点208
〜209℃の２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸アミド
2.9ｇ（収率71.8％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝Ｏ 1665 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.84（3H、ｓ、−OCH₃）、 6.75（1H、ｓ、

【式】）、 7.26（2H、bs、−NH₂）、 7.61（1H、bs、

【式】）、 7.91（1H、bs、

【式】）同様にして、表−１の化合物を得た。

【表】

【表】実施例１ (1) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノ酢酸アミド10.0ｇ
を、三弗化硼素10.2ｇ含むスルホラン20mlおよ
び無水塩化メチレン20mlの混合溶媒中へ加え
る。室温で１時間反応させた後、結晶を取す
る。ついで、結晶を酢酸エチル100mlに懸濁さ
せ、１時間撹拌した後取する。酢酸エチル20
mlで２回洗浄し、乾燥すれば、結晶を14.1ｇ得
る。 IR（KBr）cm^-1；1680、1650、1620、1200〜1000 (2) ピバロイルオキシメチル＝７−アミノ−３−
〔（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール
−２−イル）メチル〕−△³−セフエム−４−カ
ルボキシレート4.10ｇを酢酸エチル41mlに溶解
させ、(1)で得られた結晶3.36ｇを加えて室温で
３時間反応させる。ついで、反応液に水41mlを
加え、炭酸水素ナトリウムでPH4.5に調整する。
有機層を分取し、水20mlで洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、メシチ
レンスルホン酸・２水和物2.4ｇを加えて室温
で１時間反応させる。得られた結晶を取し、
酢酸エチル５mlで洗浄すれば、融点218〜220℃
（分解）を示すピバロイルオキシメチル＝７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾー
ル−２−イル）メチル〕−△³−セフエム−４−
カルボキシレートのメチレンスルホン酸塩7.18
ｇ（収率90.5％）を得る。実施例２ (1) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノ酢酸アミド6.0ｇを
無水塩化メチレン13mlに懸濁させ、15〜20℃で
三弗化硼素2.72ｇを含むスルホラン−無水塩化
メチレン（１：１）の混合溶液10.3mlを加えて
同温度で10分間反応させる。ついで、ピバロイ
ルオキシメチル＝７−アミノ−３−（５−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾール−２−イ
ル）メチル−△³−セフエム−４−カルボキシ
レート4.10ｇを含む無水塩化メチレン溶液13ml
を加えて30〜35℃で２時間30分反応させる。つ
いで、反応液を氷水15ml中へ導入し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でPH5.5に調整する。つ
いで、不溶物を除去した後、有機層を分取し、
飽和食塩水15mlで洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル60mlを加えて溶解
させた後、メシチレンスルホン酸・２水和物
2.36ｇを加えて30分間撹拌し、析出晶を取す
れば、融点218〜220℃（分解）を示すピバロイ
ルオキシメチル＝７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−３−（５−メチル−１，２，
３，４−テトラゾール−２−イル）メチル−△
^３−セフエム−４−カルボキシレートのメシチ
レンスルホン酸塩6.37ｇ（収率80.2％）を得
る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝Ｏ 1782、1745、1680 (2) 表−２に示す反応条件で、上記(1)と同様に反
応を行えば、ピバロイルオキシメチル＝７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾー
ル−２−イル）メチル−△³−セフエム−４−
カルボキシレートのメシチレンスルホン酸塩を
得る。なお、得られたものの物性（融点、IR）
は、上記(1)で得られた化合物の物性と一致し
た。

【表】 (3) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノ酢酸アミドの代わり
に表−３に示す原料化合物を用いて、上記(1)と
同様に反応を行えば、ピバロイルオキシメチル
＝７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミ
ド〕−３−（５−メチル−１，２，３，４−テト
ラゾール−２−イル）メチル−△³−セフエム
−４−カルボキシレートのメシチレンスルホン
酸塩を得る。なお、得られたものの物性（融
点、IR）は上記(1)で得られた化合物の物性と
一致した。

【表】

【表】実施例３ (1) ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノ酢酸アミド6.0ｇを
無水塩化メチレン13mlに懸濁させ、15〜20℃で
三弗化硼素2.72ｇを含むスルホラン−無水塩化
メチレン（１：１）の混合溶液10.3mlを加えて
同温度で10分間反応させる。ついで、ジフエニ
ルメチル＝７−アミノ−３−（５−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−２−イル）メチル
−△³−セフエム−４−カルボキシレート4.62
ｇを含む無水塩化メチレン溶液40mlを加えて30
〜35℃で３時間反応させる。反応液を水50ml中
に導入した後、炭酸水素ナトリウムでPH5.5に
調整する。不溶物を除去した後有機層を分取
し、飽和食塩水20mlで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフイ
ー（和光シリカゲルＣ−200、溶出溶媒：クロ
ロホルム−メタノール）で精製すれば、融点
102〜105℃（分解）を示すジフエニルメチル＝
７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド〕
−３−（５−メチル−１，２，３，４−テトラ
ゾール−２−イル）メチル−△³−セフエム−
４−カルボキシレート4.2ｇ（収率65.1％）を
得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝Ｏ 1778、1720、1660 同様に反応させて、表−４の化合物を得た。

【表】 (2) (1)で得られたジフエニルメチル＝７−〔２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シ
ン）−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５
−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−２
−イル）メチル−△³−セフエム−４−カルボ
キシレート6.45ｇをトリフルオロ酢酸35mlおよ
アニソール10mlの混合溶液に溶解させ、室温で
１時間反応させる。ついで、減圧下に溶媒を留
去し、残留物にジエチルエーテルを加えて、得
られた結晶を取し、ジエチルエーテルで十分
洗浄した後乾燥すれば、融点123〜125℃（分
解）を示す７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（５−メチル−１，２，３，４
−テトラゾール−２−イル）メチル−△³−セ
フエム−４−カルボン酸のトリフルオロ酢酸塩
5.46ｇ（収率92.1％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；〓Ｃ＝Ｏ 1790、1720〜1635 実施例４実施例１、２または３と同様に反応させて、表
−５に示す化合物を65〜85％の収率で得た。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は水素原子または置換されていても
よいアルキル、アルアルキル、アリールまたは複
素環式基を、R²は低級アルキル基を示す。〕で表わされる化合物（シン異性体）と一般式〔式中、R^3aはカルボキシル保護基を、R⁴は３位
エキソメチレン基と炭素−窒素結合する置換され
ていてもよい複素環式基を示す。〕で表わされる化合物を、三弗化硼素またはその錯
化合物の存在下に反応させ、必要に応じ、カルボ
キシル保護基を脱離または塩に変換させることを
特徴とする一般式〔式中、R²およびR⁴は前記と同じ意味を有し、
R³は水素原子またはカルボキシル保護基を示
す。〕で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）ま
たはその塩の製造法。２ R¹が水素原子である特許請求の範囲第１項
記載のセフアロスポリン（シン異性体）またはそ
の塩の製造法。３ R¹が置換されていてもよいアルキル基であ
る特許請求の範囲第１項記載のセフアロスポリン
（シン異性体）またはその塩の製造法。４ R¹が置換されていてもよいアリール基であ
る特許請求の範囲第１項記載のセフアロスポリン
（シン異性体）またはその塩の製造法。５反応を有機溶媒中で行う特許請求の範囲第１
〜４項いずれかの項記載のセフアロスポリン（シ
ン異性体）またはその塩の製造法。６有機溶媒が、ニトロアルカン類、エステル
類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類またはス
ルホランである特許請求の範囲第５項記載のセフ
アロスポリン（シン異性体）またはその塩の製造
法。