JPH0433792B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕 本発明は、２−アミノチアゾール誘導体、さら
に詳しくは、次の一般式 〔式中、R¹は低級アルキル基を示す。〕 で表わされる２−アミノチアゾール誘導体（シン
異性体）に関する。 〔従来の技術〕 本発明者らは、既に、一般式 〔式中、R¹は前記と同じ意味を有し、R²は水
素原子またはカルボキシル保護基を、R³は３位
エキソメチレン基と炭素−窒素結合する置換され
ていてもよい複素環式基を示す。〕 で表わされるセフアロスポリン（シン異性体）お
よびその塩が抗菌剤として極めて有用な化合物で
あることを見出し、特に特許出願した（特開昭57
−99592号、同59−93085号、同59−193893号、同
60−4191号、同60−6694号）。 〔本発明が解決しようとする問題点〕 本発明の目的は、優れた抗菌スペクトルを有す
る一般式〔〕のセフアロスポリン（シン異性
体）またはその塩の有用な中間体である一般式
〔Ｉ〕の新規な化合物（シン異性体）を提供する
ことにある。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を
重ねた結果、遊離のアミノ基を有する一般式
〔Ｉ〕で表わされる２−アミノチアゾール誘導体
（シン異性体）を三弗化硼素またはその錯化合物
の存在下に一般式 〔式中、R²およびR³は前記と同じ意味を有す
る。〕 の化合物と反応させることによつて、はじめて一
般式〔〕のセフアロスポリン（シン異性体）ま
たはその塩が高収率にかつ容易に得られたことを
見出し、本発明を完成するに至つたものである。 以下、本発明を詳細に説明する。 一般式〔Ｉ〕におけるR¹の低級アルキル基と
は直鎖または分枝鎖状C_1〜5アルキル、たとえば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、イソブチル、sec.−ブチル、tert.−
ブチル、ペンチルなどを意味する。 つぎに、一般式〔Ｉ〕の化合物の製造法につい
て説明する。この化合物は、たとえば、下に示す
製造法に従つて製造することができる。 〔式中、R¹は前記と同じ意味を有し、Ｘはハ
ロゲン原子を、はシンまたはアンチ異性体また
はそれらの混合物でもよいことを示す。〕 (1) 一般式〔Ｖ〕の化合物の製造 一般式〔Ｖ〕のニトロソ体は、一般式〔〕の
化合物にニトロソ化剤を反応させることによつて
得ることができる。 この反応は、通常溶媒中で行われ、使用される
溶媒としては、たとえば、水、酢酸、ベンゼン、
メタノール、エタノール、テトラヒドロフランな
どの反応に不活性な溶媒が挙げられる。また、こ
れらの溶媒を二種以上混合して用いることもでき
る。 つぎに、この反応で使用される好ましいニトロ
ソ化剤としては、亜硝酸およびその誘導体、たと
えば、塩化ニトロシル、臭化ニトロシルなどのハ
ロゲン化ニトロシル；亜硝酸ナトリウム、亜硝酸
カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩；亜硝酸ブ
チルエステル、亜硝酸ベンチルエステルなどの亜
硝酸アルキルエステルなどが挙げられる。ニトロ
ソ化剤として亜硝酸の塩を使用する場合には、塩
酸、硫酸、ギ酸、酢酸などの無機酸もしくは有機
酸の存在下に反応を行うのが好ましい。また、ニ
トロソ化剤として亜硝酸アルキルエステルを使用
する場合には、アルカリ金属アルコキシドのよう
な強塩基の存在下に行うとよい。 このニトロソ化反応は、０℃〜30℃で、10分〜
10時間で完了する。 (2) 一般式〔〕の化合物の製造 一般式〔〕の化合物は、一般式〔Ｖ〕の化合
物にアルキル化剤を反応させることによつて得る
ことができる。 このアルキル化反応は、常法に従つて行うこと
ができ、通常−20〜60℃で、５分〜10時間で完了
する。ここで使用される溶媒としては、反応に悪
影響を与えない限りいかなる溶媒でもよく、たと
えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノ
ール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
水などが挙げられる。また、これらの溶媒を二種
以上混合して用いることもできる。また、使用さ
れるアルキル化剤としては、たとえば、ヨウ化メ
チル、臭化メチル、ヨウ化エチル、臭化エチルな
どのハロゲン化低級アルキル、硫酸ジメチル、硫
酸ジエチル、ジアゾメタン、ジアゾエタンまたは
ｐ−トルエンスルホン酸メチルなどが挙げられ
る。アルキル化剤としてジアゾメタン、ジアゾエ
タン以外の化合物を使用する場合には、通常炭酸
サトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の
炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど
のアルカリ金属の水酸化物、トリエチルアミン、
ビリジンなどの塩基の存在下に反応させるのがよ
い。 (3) 一般式〔〕の化合物の製造 一般式〔〕のハロゲン体は、一般式〔〕の
化合物にハロゲン化剤を反応させることによつて
得ることができる。 この反応は、通常溶媒中で行われ、使用される
溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素；酢酸、プロピオン酸など
の有機酸；テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテルなどの反応に悪影響を与えない溶媒が
挙げられる。また、これらの溶媒を二種以上混合
して用いることもできる。 このハロゲン化反応は、通常０〜50℃で、30分
〜24時間で完了する。 使用されるハロゲン化剤としては、臭素、塩素
などのハロゲン；塩化スルフリルなどのハロゲン
化スルフリル；次亜塩素酸、次亜臭素酸、次亜塩
素酸ナトリウムなどの次亜ハロゲン酸またはその
塩；Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスク
シンイミド、Ｎ−ブロモフタルイミドなどのＮ−
ハロゲン化イミド化合物；ピリジニウムハイドロ
ブロマイド・パーブロマイド、２−カルボキシエ
チルトリフエニルホスホニウム・パーブロマイド
などのパーブロマイド化合物などが挙げられる。 (4) 一般式〔Ｉ〕の化合物の製造 一般式〔Ｉ〕の化合物は、一般式〔〕の化合
物にチオ尿素で閉環反応させることによつて得る
ことができる。この閉環反応は、通常溶媒中で行
われ、使用される溶媒としては、本反応に悪影響
を与えない限りいかなるものでもよく、たとえ
ば、水、メタノール、エタノール、アセトン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、Ｎ−メチルピリドンなどが挙げられる。ま
た、これらの溶媒を二種以上混合して用いること
もできる。 また、この反応において、脱酸剤を添加すると
円滑に反応が進行することもあり、使用される脱
酸剤としては、たとえば、水酸化アルカリ金属
塩、炭酸水素アルカリ金属塩、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどの
無機または有機塩基などが挙げられる。 反応時間は、通常１〜48時間、好ましくは１〜
10時間である。 この閉環反応は、０〜100℃の範囲で行われ、
チオ尿素は、一般式〔〕の化合物に対して、通
常１〜数倍モル使用するのがよい。 以上のようにして、一般式〔Ｉ〕のチアゾール
化合物のシン異性体を選択的に、高収率かつ安価
に得ることができる。 〔実施例〕 つぎに、本発明を実施例および参考例を挙げて
説明するが、本発明は、これに限定されるもので
はない。 実施例 １ (1) アセト酢酸アミド10.1ｇを水35mlに溶解さ
せ、氷冷下、亜硝酸ナトリウム6.9ｇを加えて、
０〜５℃で撹拌下に4N硫酸25mlを30分を要し
て滴下する。滴下終了後、同温度で30分間反応
させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH
6.0に調整する。 不溶物を去した後、減圧下に水を留去し、
得られた残留物に酢酸エチル20mlを加えて析出
結晶を取すれば、融点96〜97℃を示す２−ヒ
ドロキシイミノ−３−オキソ酪酸アミド8.6ｇ
（収率66.2％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=p1670 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.26（3H，ｓ，CH₃CO−）， 7.46（1H，bs，

【式】）， 7.62（1H，bs，

【式】）， 12.60（1H，ｓ，＝Ｎ〜OH） (2) ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ酪酸アミ
ド6.5ｇおよび無水炭酸ナトリウム5.6ｇを20℃
で水20mlに溶解させる。さらに、硫酸ジメチル
6.6ｇを20〜25℃で加えて、同温度で２時間撹
拌する。ついで、析出物を取し、得られた析
出物にメタノール100mlを加えて40〜50℃で30
分間撹拌する。ついで、不溶物を去した後、
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にエタ
ノール20mlを加えて結晶を取すれば、融点
156〜157℃の２−（シン）−メトキシイミノ−３
−オキソ酪酸アミド5.2ｇ（収率72.2％）を得
る。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=p1700，1670 NMR（d₆−DMSO）δ値； 2.26（3H，ｓ，CH₃CO−）， 3.96（3H，ｓ，−OCH₃）， 7.46（1H，bs，

【式】）， 7.58（1H，bs，

【式】） (3) ２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソ酪
酸アミド7.2ｇをテトラヒドロフラン36mlに懸
濁させ、40℃で臭素0.8ｇを撹拌下に加える。
臭素による着色が消失するのを確認した後、25
〜30℃で、さらに臭素7.2ｇを撹拌下に加える。
同温度で１時間反応させた後、減圧下に溶媒を
留去する。得られた残渣に酢酸エチル50mlおよ
び水20mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液でPH6.0に調整した後、有機層を分取し、飽
和食塩水20mlで洗浄する。ついで、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物にジイソプロピルエー
テル−酢酸エチル（１：１）の混合溶媒20mlを
加えて結晶を取すれば、融点112〜113℃の４
−プロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−３−
オキソ酪酸アミド9.2ｇ（収率82.1％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=p1715，1660 NMR（d₆−DMSO）δ値； 4.02（3H，ｓ，−OCH₃）， 4.58（2H，ｓ，BrCH₂CO−）， 7.72（2H，bs，−CONH₂） (4) ４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−
３−オキソ酪酸アミド4.5ｇをエタノール13.5
mlに懸濁させ、チオ尿素1.5ｇを加えて20〜30
℃で１時間反応させる。析出晶を取し、エタ
ノールで洗浄した後、水25mlに懸濁させ、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でPH6.0に調整する。
ついで、結晶を取し、水−メタノール（１：
１）の混合溶媒15mlで再結晶すれば、融点208
〜209℃の２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノ酢酸アミド
2.9ｇ（収率71.8％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=p1665 NMR（d₆−DMSO）δ値； 3.84（3H，ｓ，−OCH₃）， 6.75（1H，ｓ，

【式】）， 7.26（2H，bs，−NH₂）， 7.61（1H，bs，

【式】）， 7.91（1H，bs，

【式】） 実施例 ２ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（シン）−メトキシイミノ酢酸アミド10.0ｇを、
三弗化硼素10.2ｇ含むスルホラン20mlおよび無水
塩化メチレン20mlの混合溶媒中へ加える。室温で
１時間反応させた後、結晶を取する。ついで、
結晶を酢酸エチル100mlに懸濁させ、１時間撹拌
した後取する。酢酸エチル20mlで２回洗浄し、
乾燥すれば、結晶を14.1ｇ得る。 IR（KBr）cm^-1；1680，1650，1620，1200〜
1000 参考例 １ ピバロイルオキシメチル＝７−アミノ−３−
（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾール−
２−イル）メチル−Δ³−セフエム−４−カルボ
キシレート4.10ｇを酢酸エチル41mlに溶解させ、
実施例２で得られた結晶を3.36ｇを加えて室温で
３時間反応させる。ついで、反応液に水41mlを加
え、炭酸水素ナトリウムでPH4.5に調整する。有
機層を分取し、水20mlで洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させる。ついで、メシチレンス
ルホン酸・２水和物2.4ｇを加えて室温で１時間
反応させる。得られた結晶を取し、酢酸エチル
５mlで洗浄すれば、融点218〜220℃（分解）を示
すピバロイルオキシメチル＝７−〔２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキ
シイミノアセトアミド〕−３−〔（５−メチル−１，
２，３，４−テトラゾール−２−イル）メチル〕
−Δ³−セフエム−４−カルボキシレートのメシ
チレンスルホン酸塩7.18ｇ（収率90.5％）を得
る。 参考例 ２ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノ酢酸アミド6.0ｇを無水
塩化メチレン13mlに懸濁させ、15〜20℃で三弗化
硼素2.72ｇを含むスルホラン−無水塩化メチレン
（１：１）の混合溶液10.3mlを加えて同温度で10
分間反応させる。ついで、ピバロイルオキシメチ
ル＝７−アミノ−３−（５−メチル−１，２，３，
４−テトラゾール−２−イル）メチル−Δ³−セ
フエム−４−カルボキシレート4.10ｇを含む無水
塩化メチレン溶液13mlを加えて30〜35℃で２時間
30分反応させる。ついで、反応液を氷水15ml中へ
導入し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でPH5.5
に調整する。ついで、不溶物を去した後、有機
層を分取し、飽和食塩水15mlで洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物に酢酸エチル60mlを加え
て溶解させた後、メシチレンスルホン酸・２水和
物2.36ｇを加えて30分間撹拌し、析出晶を取す
れば、融点218〜220℃（分解）を示すピバロイル
オキシメチル＝７−〔２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−（５−メチル−１，２，３，４−
テトラゾール−２−イル）メチル−Δ³−セフエ
ム−４−カルボキシレートのメシチレンスルホン
酸塩6.37ｇ（収率80.2％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_c=p1782，1745，1680

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹は低級アルキル基を示す。〕 で表わされる２−アミノチアゾール誘導体（シン
   異性体）。