JPH0132832B2

JPH0132832B2 -

Info

Publication number: JPH0132832B2
Application number: JP8882381A
Authority: JP
Inventors: Isao Yamatsu; Takeshi Suzuki; Juichi Inai; Shinya Abe; Manabu Murakami
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1981-06-11
Filing date: 1981-06-11
Publication date: 1989-07-10
Also published as: JPS57206691A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は医薬品として有用な新規な６，10，
14，18−テトラメチル−５，９，13，17−ノナデ
カテトラエン−２−イル燐酸エステルに関する。更に詳しく述べれば、一般式〔式中Ｘは式

【式】（式中ｎは１〜２の整数を意味する。）で示される基、または式

【式】で示される基を意味する。〕で表わされる６，10，14，18−テトラメチル−
５，９，13，17−ノナデカテトラエン−２−イル
リン酸エステル若しくはその塩に関する。本発明者等は新規で優れた抗潰瘍効果を有する
化合物を長年鋭意研究を継続してきたが、次に示
す構造式で表わされる６，10，14，18−テトラメチル−
５，９，13，17−ノナデカテトラエン−２−オン
（）が優れた抗潰瘍剤であることを見い出した
（特開昭53−145922号）。そこで更に（）の化合
物の周辺化合物について探索を重ねた結果、上記
（）の化合物の２の位置が水酸基である６，10，
14，18−テトラメチル−５，９，13，17−ノナデ
カテトラエン−２−オール（）の化合物の２の
位置の水酸基を種々のリン酸エステルにすること
によつて有用な薬理活性を有することを見い出し
た。すなわち、本発明化合物は、優れた糖蛋白質代
謝作用を有することを見い出し、本発明を完成し
たものである。本発明化合物は、生体の糖蛋白質合成の促進作
用を有するので、これらの作用に基づく種々の医
薬として有用である。医薬としての具体的な一例を示せば、抗潰瘍剤
として有用な上記の化合物（）が、胃粘膜にお
いて糖蛋白質合成に関与している可能性が高いこ
とから、本発明化合物（）も抗潰瘍剤として有
用である。本発明化合物（）は文献未収載の新規化合物
であるが、代表的な化合物を列挙すれば次のとお
りである。 Γ６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，
17−ノナデカテトラエン−２−イル燐酸エステ
ル Γ６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，
17−ノナデカテトラエン−２−イルピロ燐酸エ
ステル Γ６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，
17−ノナデカテトラエン−２−イルβ−Ｄ−マ
ンノピラノシル燐酸ジエステル上記の化合物において、燐酸エステルは塩を形
成しうるが、本発明においてはこれらの塩をも含
むものである。塩としての代表的なものをあげれ
ば、リチウム塩、アンモニウム塩、ナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩などをあげること
ができる。本発明化合物を製造する方法は種々考えられる
が代表的な方法の一例を示せば次のとおりであ
る。〔製造法１〕一般式（）においてＸが式

〔製造法２〕

一般式（）においてＸが式

【式】で示される基を意味する場合次の構造式で示される６，10，14，18−テトラメチル−５，
９，13，17−ノナデカテトラエン−２−イル２，
３，４，６，−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
マンノピラノシル燐酸ジエステルを常法により加
水分解して脱アセチル化することにより製造する
ことができる。脱アセチル化する方法は常法によ
るが、例えばナトリウムメチラート、ナトリウム
エチラート、酢酸ソーダ、重そうなどでアルカリ
加水分解する方法が一般的である。出発物質として用いる６，10，14，18−テトラ
メチル−５，９，13，17−ノナデカテトラエン−
２−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル
−β−Ｄ−マンノピラノシル燐酸ジエステルは、
例えば２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−マンノピラノシル燐酸エステルと、６，
10，14，18−テトラメチル−５，９，13，17−ノ
ナデカテトラエン−２−オール（）と反応さ
せ、常法によりエステル化させることにより得ら
れる。本発明化合物はいずれも生体の糖蛋白質合成の
促進作用を有することは、実験によつて確認して
いる。すなわち、SD系雄性ラツトの肝マイクロ
ゾームを用いSatoらの方法〔Sato、M.、
Deluca、L.M.and Muto、Y.（1978）J.Nutr.Sci.
Vitaminol.24、９−23〕に準じてマンノシルトラ
ンスフエラーゼ（mannosyl trans ferase）活性
の測定を本発明化合物についておこなつたとこ
ろ、蛋白質へのマンノース転移が約２〜４倍増大
することを見い出したものである。したがつて、本発明化合物は、生体内の糖蛋白
質合成の促進作用に基づく種々の医薬に用いるこ
とができる。糖蛋白質は、例えば脳下垂体、胃粘
膜などのセン様臓器、皮膚、関節、軟骨などの結
合組織、ダ液、胃液、血液などの分泌液などに存
在し、組織の形成物質となつていたり、生体機能
の潤滑作用および保護作用を営んでいたり、免疫
学的および血清学的に重要な役割を果たしている
ものであるが、本発明化合物は上述の如く糖蛋白
質合成の促進作用を有することから、これらの組
織における各種疾患に有効である可能性が高い。最も代表的な具体例を示せば、胃潰瘍、十二指
腸潰瘍などの消化性潰瘍の治療および予防に用い
られる。本発明化合物は毒性が極めて弱いので、
これらの疾患がその性質上連用を余儀なくされる
ことから抗潰瘍剤として極めて有利である。本発明化合物は、疾患の相違、程度などにより
異なるが、通常は成人１日あたり50〜2000mgを経
口若しくは非経口的に投与される。投与剤形とし
ては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤
などがあげられるが、これらは通常の製剤用担体
をもちい、常法により製造することが可能であ
る。次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれ
らのみに限定されることがないことはいうまでも
ない。実施例１６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，
17−ノナデカテトラエン−２−イル燐酸エステ
ル・２リチウム塩および６，10，14，18−テト
ラメチル−５，９，13，17−ノナデカテトラエ
ン−２−イルピロ燐酸エステル・３リチウム塩 (1) ６，10，14，18−テトラメチル−５，９，
13，17−ノナデカテトラエン−２−オールの合
成６，10，14，18−テトラメチル−５，９，
13，17−ノナデカテトラエン−２−オン１ｇを
20mlのメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム60mgを加え、30分間撹拌した。反応液を
氷水に注ぎ、希塩酸を加えて液を酸性とし、ｎ
−ヘキサン50mlで抽出した。抽出液を水洗した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、注状物１ｇを得た。これをシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフイーにより精製し、10％エ
ーテル／ｎ−ヘキサン流出部より無色油状の標
題化合物0.95ｇを得た。質量スペクトル（ｍ／ｅ）：332（M⁺）元素分析値：C₂₃H₄₀OとしてＣＨ理論値（％） 83.06 12.13 実測値（％） 83.12 12.09 NMRスペクトル（δ、CDCl₃）： 1.16（3H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 1.58（9H、ｓ） 1.65（6H、ｓ） 1.2〜1.6（2H） 1.8〜2.3（15H） 3.74（1H、ｔ、ｑ、Ｊ＝６Hz、６Hz） 5.04（4H、ｍ） (2) (1)の方法で得られた６，10，14，18−テトラ
メチル−５，９，13，17−ノナデカテトラエン
−２−オール50ｇとトリクロルアセトニトリル
130ｇの溶液に、室温下、撹拌しながら燐酸・
ビストリエチルアンモニウム塩108ｇのアセト
ニトリル溶液３を４時間で滴下する。更に２時間、撹拌した後、減圧下、40℃で溶
媒を濃縮する。濃縮物にエチルエーテル１を
加え、撹拌しながら希塩酸にて酸性化する。有
機層を分離し、水洗した後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮する。濃縮物をメタノールに溶かし、ジエチルアミ
ノエチル（DEAE）−セルロースの酢酸型でカ
ラムクロマトを行い、0.01〜0.1規定酢酸アン
モニウムのメタノール溶液で溶出すると、燐酸
エステル、ピロリン酸エステルがそれぞれ分離
精製される。これらのエステル各々に水を加
え、希塩酸にて酸性化し、エチルエーテルで抽
出し、水洗した後濃縮する。濃縮物をメタノー
ルに溶かし、これに塩化リチウムのメタノール
溶液を加え、希アンモニア・メタノール液を加
え、中和する。析出した白色結晶を遠沈過
し、メタノールで洗い減圧乾燥して標題化合物
６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，
17−ノナデカテトラエン−２−イル燐酸エステ
ル・２リチウム塩8.5ｇ〔燐分析：（湿式リンモ
リブデン青法による）C₂₃H₃₉O₄PLi₂として理
論値7.30％、実測値7.08％〕および標題化合物
６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，
17−ノナデカテトラエン−２−イルピロ燐酸エ
ステル・３リチウム塩6.2ｇ〔燐分析：（湿式リ
ンモリブデン青法による）C₂₃H₃₉O₇P₂Li₃とし
て理論値12.14％，実測値11.90％〕を得た。実施例２６，10，14，18−テトラメチル−５，９，13，
17−ノナデカテトラエン−２−イルβ−Ｄ−マ
ンノピラノシル燐酸ジエステル (1) ６，10，14，18−テトラメチル−５，９，
13，17−ノナデカテトラエン−２−イル２，
３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
マンノピラノシル燐酸ジエステルの合成２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β
−Ｄ−マンノピラノシル燐酸エステル・２ピリ
ジニウム塩2.0ｇに６，10，14，18−テトラメ
チル−５，９，13，17−ノナデカテトラエン−
２−オール1.0ｇを加える。これに無水トルエ
ンを加え、減圧下トルエンを留去する。次いで
トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロライ
ド1.0ｇを加え、また無水トルエンを加え、留
去し、十分に脱水する。この混合物に無水ピリジン10mlを加え、４日
間、室温にて撹拌する。ついで、メタノール20
mlを加え、室温にて３時間撹拌した後、減圧
下、溶媒を留去する。濃縮物をクロロホルム100mlに溶かし、水洗、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮する。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトにかけ、
５％メタノール・クロロホルム溶液で溶出する
と６，10，14，18−テトラメチル−５，９，
13，17−ノナデカテトラエン−２−イル２，
３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−
マンノピラノシル燐酸ジエステル450mgが得ら
れる。 (2) ６，10，14，18−テトラメチル−５，９，
13，17−ノナデカテトラエン−２−イルβ−Ｄ
−マンノピラノシル燐酸ジエステル上記の(1)の方法で得られた６，10，14，18−
テトラメチル−５，９，13，17−ノナデカテト
ラエン−２−イル２，３，４，６−テトラ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−マンノピラノシル燐酸ジ
エステル450mgを１％ナトリウムメチラート・
メタノール溶液100mlに溶かし、30分間室温で
撹拌する。その後、イオン交換樹脂AG・50W
−X8ピリジン型で中和し、過する。液を濃縮すると標題化合物６，10，14，18
−テトラメチル−５，９，13，17−ノナデカテ
トラエン−２−イルβ−Ｄ−マンノピラノシル
燐酸ジエステル390mgが得られる。 NMRスペクトル（δ、D₂O）： 1.1〜1.4（5H） 1.56（12H、ｓ） 1.63（3H、ｓ） 1.8〜2.3（14H） 3.5〜4.1（6H） 4.30（1H、ｍ） 5.10（4H、bs） 5.44（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ｘは式【式】（式中ｎは１〜２の整数を意味する。）で示される基、または式
【式】で示される基を意味する。〕で表わされる６，10，14，18−テトラメチル−
５，９，13，17−ノナデカテトラエン−２−イル
燐酸エステル若しくはその塩。２６，10，14，18−テトラメチル−５，９，
13，17−ノナデカテトラエン−２−イル燐酸エス
テルである特許請求の範囲第１項記載の化合物若
しくはその塩。３６，10，14，18−テトラメチル−５，９，
13，17−ノナデカテトラエン−２−イルピロ燐酸
エステルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物若しくはその塩。４６，10，14，18−テトラメチル−５，９，
13，17−ノナデカテトラエン−２−イルβ−Ｄ−
マンノピラノシル燐酸ジエステルである特許請求
の範囲第１項記載の化合物若しくはその塩。