JPH0154354B2

JPH0154354B2 -

Info

Publication number: JPH0154354B2
Application number: JP56082828A
Authority: JP
Inventors: Tetsuo Myadera; Masao Sugimura; Teruo Tanaka; Toshihiko Hashimoto; Kimio Iino; Shinichi Sugawara
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1981-05-30
Filing date: 1981-05-30
Publication date: 1989-11-17
Also published as: JPS57197280A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式を有する新規なペネム−３−カルボン酸誘導体お
よびその塩の製造法に関するものである。

上記式中、R¹は水素原子、アルキル基、アル
コキシ基またはR³A−基（式中、R³は水酸基、
アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルスルホ
ニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、ト
リアルキルシリルオキシ基、メルカプト基、アル
キルチオ基、アミノ基またはアシルアミノ基を示
し、Ａはトリフルオロメチル基若しくはフエニル
基で置換されてもよいアルキレン基を示す。）を
表わし、R²は水素原子またはカルボキシル基の
保護基を表わす。）を表わす。

前記一般式(1)において、R¹は好適には水素原
子例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルのよ
うな直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基、
例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシのような直鎖状
若しくは分枝鎖状の低級アルコキシ基またはR³A
−基（式中、R³は水酸基、例えばメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのよう
な低級アルコキシ基、例えばアセトキシ、プロピ
オニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリ
ルオキシのような低級脂肪族アシルオキシ基若し
くはベンジルオキシカルボニルオキシ、ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシのようなアラ
ルキルオキシカルボニルオキシ基などのアシルオ
キシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基、エタ
ンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ
のような低級アルキルスルホニルオキシ基、例え
ばベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ
基、例えばトリメチルシリルオキシ、tert−ブチ
ルジメチルシリルオキシのようなトリ低級アルキ
ルシリルオキシ基、メルカプト基、例えばメチル
チオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロ
ピルチオのような低級アルキルチオ基、アミノ基
または例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソブチリルアミノの
ような低級脂肪族アシルアミノ基を示し、Ａは例
えばメチレン、エチレン、エチリデン、トリメチ
レン、プロピリデン、テトラメチレン、ブチリデ
ン、ペンタメチレン、ペンチリデン、２，２，２
−トリフルオロエチリデン、３，３，３−トリフ
ルオロプロピリデン、ベンジリデンのようなトリ
フルオロメチル基若しくはフエニル基で置換され
てもよいアルキレン基を示す。）であり、R²は好
適には水素原子、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
のような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル
基、例えば２−ヨードエチル、２，２−ジブロモ
エチル、２，２，２−トリクロロエチルのような
ハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチ
ル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イ
ソプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチル、イソ
ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル
基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキ
シメチル、ｎ−ブチルオキシメチル、イソブチリ
ルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルのよう
な低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば１−
メトキシカルボニルオキシエチル、１−エトキシ
カルボニルオキシエチル、１−ｎ−プロポキシカ
ルボニルオキシエチル、１−イソプロポキシカル
ボニルオキシエチル、１−ｎ−ブトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−イソブトキシカルボニルオ
キシエチルのような１−低級アルコキシカルボニ
ルオキシエチル基、例えばベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベ
ンジルのようなアラルキシ基、ベンズヒドリル基
またはフタリジル基である。

さらに、前記一般式(1)における特に好適な化合
物としてはR¹が水素原子、エチル基、α−ヒド
ロキシエチル、α−アセトキシエチル、α−プロ
ピオニルオキシエチル、α−ｎ−ブチリルオキシ
エチル、α−アミノエチル、α−アセチルアミノ
エチル、α−プロピオニルアミノエチル、α−ｎ
−ブチリルアミノエチルのようなα位が水酸基、
アミノ基、炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシ
ルオキシ基若しくは炭素数２乃至４個を有する脂
肪族アシルアミノ基で置換されたエチル基または
メトキシ基であり、R²は水素原子またはピバロ
イルオキシメチル基である化合物をあげることが
できる。

前記一般式(1)で示しているように、化合物(1)は
通常チオール型ではなくチオケトン型をとつている。

なお、前記一般式(1)を有する化合物においては
不斉炭素原子に基く光学異性体および立体異性体
が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で示
されているが、これによつて本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。しかしながら、好適
には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配位す
なわちＲ配位を有する化合物を選択することがで
きる。

また、前記一般式(1)において、R²が水素原子
であるカルボン酸化合物は必要に応じて塩の形に
することができる。そのような塩としては、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグ
ネシウムのような無機金属の塩あるいはアンモニ
ウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロ
ピルアンモニウム、トリエチルアンモニウムのよ
うなアンモニウム塩類をあげることができるが、
好適にはナトリウム塩およびカリウム塩である。

本発明の前記一般式(1)を有する化合物は、すぐ
れた抗菌活性を表わすペネム化合物の重要合成中
間体である。

本発明によつて得られる前記一般式(1)を有する
化合物としては例えば以下に記載する化合物があ
げられる。

(1) ２−チオキソペナム−３−カルボン酸あるい
はそのナトリウム塩若しくはカリウム塩 (2) ２−チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル (3) ６−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−２−チオキソペナム−３−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル (4) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−チオキソ
ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル (5) ６−（１−ヒドロキシエチル）−２−チオキソ
ペナム−３−カルボン酸あるいはそのナトリウ
ム塩若しくはカリウム塩 (6) ６−メトキシ−２−チオキソペナム−３−カ
ルボン酸あるいはナトリウム塩若しくはカリウ
ム塩 (7) ６−エチル−２−チオキソペナム−３−カル
ボン酸あるいはナトリウム塩若しくはカリウム
塩 (8) ６−（１−アセトキシエチル）−２−チオキソ
ペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル (9) ６−（１−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルエチル）−２−チオキソペナム−３−カル
ボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R，6S）配位および（5R，
6R）配位を有する化合物並びに６位置換基のα
位に水酸基、アセトキシ基、アミノ基、アセトア
ミド基のような置換分を有する場合にはその配位
がＲ配位である化合物をあげることができる。

本発明の目的化合物(1)は以下に示す方法によつ
て製造することができる。

上記式中、R¹およびR²は前述したものと同意
義を示し、R⁴は水素原子、アルキル基、アルコ
キシ基またはR⁷A−基（式中、R⁷はアルコキシ
基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基、トリアルキル
シリルオキシ基、アシルチオ基、アルキルチオ基
またはアシルアミノ基を示し、Ａはトリフルオロ
メチル基若しくはフエニル基で置換されてもよい
アルキレン基を示す。）を表わし、R⁵はメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチルのような低級アルキル基を表わ
し、R⁶はカルボキシル基の保護基を表わし、Ｘ
およびＹはハロゲン原子を表わし、Ｂは単結合、
メチル、エチル、プロピルのような低級アルキル
基を置換分として有していてもよいメチレン、エ
チレンのような低級アルキレン基またはｏ−フエ
ニレン基を表わす。ここでR⁴における各置換基
は前述したR¹における対応する基に一致するも
のであつて、水酸基若しくはメルカプト基のいず
れかが保護されているものを含み、R⁶における
カルボキシル基の保護基はR²における対応する
基に一致するものである。

本発明の第１工程は一般式(4)を有する化合物を
製造する工程で、一般式(2)を有する化合物に塩基
存在下、二硫化炭素を反応させた後、一般式(3)を
有する化合物を反応させる工程である。

本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(2)を有する化合物を溶剤の存在下で塩基
で処理した後、二硫化炭素を反応させ、次いで一
般式(3)を有する化合物と反応させることによつて
達成される。反応に使用される溶剤としては本反
応に関与しないものであれば特に限定はないが、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのような
エーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような脂肪酸ジ
アルキルアミド類並びにこれらの有機溶剤の混合
溶剤が好適である。本反応に使用される塩基とし
ては、リチウムジイプロピルアミド、リチウムヘ
キサメチルジシラザンのような塩基をあげること
ができる。反応温度は特に限定はなく、通常は−
78゜乃至−20℃で行うのが好適であり、窒素のよ
うな不活性ガスの雰囲気中で行うことができる。
反応に要する時間は塩基との反応時間は約５分乃
至１時間、二硫化炭素との反応時間は10分乃至２
時間、一般式(3)を有する化合物との反応時間は10
分乃至５時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物(4)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に氷酢酸を加えて反応を終結させた後、酢酸エ
チルのような水と混和しない有機溶剤および水を
加え、有機溶剤層を分取して、希薄炭酸水素ナト
リウム水溶液および水で順次洗浄し、乾燥剤で乾
燥した後、有機溶剤層より溶剤を留去することに
よつて得ることができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグ
ラフイー、カラムクロマトグラフイーなどによつ
て精製することができる。

第２工程は一般式(5)を有する化合物を製造する
工程で、化合物(4)をハロゲン化剤で処理してハロ
ゲン化する工程である。

本工程の反応を実施するにあたつて、反応は前
記一般式(4)を有する化合物を溶剤の存在下でハロ
ゲン化剤と反応させることによつて達成される。
反応に使用されるハロゲン化剤としては特に限定
はないが、塩素、臭素、スルフリルクロリド、ス
ルフリルブロミドが好適なものとしてあげること
ができる。反応に使用される溶剤としては本反応
に関与しないものであれば特に限定はないが、塩
化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２
−ジクロロエタン類が好適である。反応温度は特
に限定はないが、副反応を抑えるために比較的低
温が望ましく、−20℃乃至室温付近で行うのが好
適である。反応に要する時間は主に原料化合物の
種類、反応温度によつて異なるが、約１分乃至１
時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物(5)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より溶媒および過剰の試薬を留去することによ
つて得ることができる。通常、得られた目的化合
物はさらに精製することなしに次の工程の反応に
使用される。

なお、このようにして得られる目的化合物(5)に
おいて、置換基Ｙで表わされるハロゲン原子を公
知の方法によつて他のハロゲン原子に変換するこ
とができる。例えば相当する塩素化合物をエーテ
ル、アセトンのような有機溶剤中で臭化リチウ
ム、ヨウ化カリウムのような無機の臭化物塩また
はヨウ化物塩で処理することによつて、臭素化合
物またはヨウ素化合物にすることができる。

第３工程は本発明の目的化合物である一般式(1)
を有する２−チオキソペナム−３−カルボン酸誘
導体を製造する工程で、一般式(5)を有する化合物
を塩基存在下閉環反応させて一般式(6)を有する化
合物を得て（ａ段階）、次いで所望に応じて得ら
れた化合物(6)を用いてカルボキシル基の保護基
R⁶の除去反応並びにR⁴に含まれるそれぞれ対応
する保護基を除去して水酸基、メルカプト基若し
くはアミノ基を復元する反応に付する工程（ｂ段
階）からなつている。

本工程を実施するにあたつて、はじめの前記一
般式(6)を有するペナム誘導体を製造する反応は、
前記一般式(5)を有する化合物を溶剤中塩基と接触
させることによつて達成される。反応に使用され
る溶剤としては特に限定はないが、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロ
ロエタンのようなハロゲン化炭素類、メタノー
ル、エタノール、プロパノールのようなアルコー
ル類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフランのようなエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
な脂肪酸ジアルキルアミド類、酢酸メチル、酢酸
エチルのようなエステル類並びにこれらの有機溶
剤と水との混合溶剤が好適である。本反応に使用
される塩基としては、チオカボニル結合に対して
求核試薬として働いて、これを開裂するものであ
れば特に限定はないが、例えばメチルアミン、エ
チルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルア
ミンのような脂肪族第一級アミン、例えばアニリ
ン、ｐ−クロロアニリンのようなアリールアミ
ン、例えばベンジルアミン、フエネチルアミンの
ようなアラルキルアミンなどの有機塩基、アンモ
ニア、例えばナトリウムメトキシド−メタノー
ル、ナトリウムエトキシド−エタノール、カリウ
ム−tert−ブトキシド−tert−ブタノールのよう
なアルカリ金属アルコキシド−アルコール、例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、苛性カリ、苛性ソーダのような無機塩基
が好適である。反応温度には限定はないが、通常
は−20℃乃至室温付近で行うのが好適である。反
応に要する時間は主に原料化合物の種類、反応温
度などによつて異なるが約30分乃至12時間であ
る。

反応終了後、本工程の目的化合物(6)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば、反応混
合物より溶剤を留去して後、残留物に水と混和し
ない有機溶剤および水を加え、有機溶剤を分取し
て水で洗浄し、乾燥剤で乾燥した後、有機溶剤層
より溶剤を留去することによつて得ることができ
る。

このようにして得られた化合物(6)は、必要なら
ば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによつて
さらに精製することができる。

ここで得られる化合物(6)が5S配位の異性体で
ある場合には、例えばトルエン、キシレン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
な有機溶剤中で加熱することによつて、容易に
5R配位の異性体に変換することができる。

次いで、得られた化合物(6)は必要に応じて常法
に従つてカルボキシル基の保護基R⁶の除去処理
を行なつて、カルボン酸誘導体に変換することが
できる。保護基の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適には反応は前記一般式(6)
を有する化合物のうちの置換基R⁶がハロゲノア
ルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル基など
の還元処理によつて除去し得る保護基である化合
物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキ
シル基の保護基が例えば２，２−ジブロモエチ
ル、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロ
ゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢酸が
好適であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−ニト
ロベンジルのようなアラルキル基またはベンズヒ
ドリル基である場合には水素およびパラジウム−
炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウム
若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化
物が好適である。反応は溶剤の存在下で行なわ
れ、使用される溶剤としては本反応に関与しない
ものであれば特に限定はないが、メタノール、エ
タノールのようなアルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸のよ
うな脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合
溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃乃至室
温付近であり、反応時間は原料化合物および還元
剤の種類によつて異なるが、通常は５分間乃至12
時間である。

反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反
応の目的化合物は常法に従つて反応混合物から採
取される。例えば反応混合物より析出した不溶物
を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶剤を
留去することによつて得ることができる。

また、化合物(6)において置換基R⁷がアシルオ
キシ基、トリアルキルシリルオキシ基、アシルチ
オ基またはアシルアミノ基である時には所望に応
じて、以下に記載するように常法に従つてそれぞ
れの保護基を除去して対応する水酸基、メルカプ
ト基またはアミノ基である化合物に変換し、次い
で得られた化合物を上述したカルボキシル基の保
護基R⁶の除去反応に付することもできる。

すなわち、前記一般式(1)を有する化合物のう
ち、置換基R³が水酸基を表わす化合物を製造す
る反応は、一般式(6)を有する化合物のうちのR⁷
がアシルオキシ基あるいはトリアルキルシリルオ
キシ基を表わす化合物より水酸基のアシルあるい
はトリアルキルシリル保護基を除去することによ
つて達成される。R⁷がアセトキシのような低級
脂肪族アシルオキシ基である場合には、反応は相
当する化合物(6)を水性溶剤の存在下で塩基で処理
することにより実施することができる。使用され
る溶剤としては通常の加水分解反応に使用される
溶剤であれば特に限定はないが、水あるいは水と
メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールのよ
うなアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類などの有機溶剤と
の混合溶剤が好適である。また、使用される塩基
としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環
に影響を与えないものであれば特に限定はない
が、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれる。反
応温度は特に限定はないが、副反応を抑制するた
めに０℃乃至室温付近が好適である。反応に要す
る時間は原料化合物の種類および反応温度などに
よつて異なるが、通常は１乃至６時間である。さ
らに、上記の置換基R⁷がベンジルオキシカルボ
ニルオキシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシのようなアラルキルオキシカルボ
ニルオキシ基である場合には、反応は相当する化
合物(6)を還元剤と接触させることによつて実施す
ることができる。本反応に使用される還元剤の種
類および反応条件は前述したカルボキシル基の保
護基R⁶であるアラルキル基を除去する場合と同
様であり、従つてカルボキシル基の保護基R⁶も
同時に除去することができる。

また、上記の置換基R⁷がtert−ブチルジメチル
シリルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオ
キシ基である場合には、反応は相当する化合物(6)
をフツ化テトラブチルアンモニウムで処理するこ
とにより実施することができる。使用される溶剤
としては特に限定はないが、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類が好適であ
る。反応は室温付近において10乃至18時間処理す
ることによつて好適に行なわれる。

前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R³がメルカプト基を表わす化合物を製造する反
応は、一般式(6)を有する化合物のうちのR⁷がア
シルチオ基を表わす化合物よりメルカプト基のア
シル保護基を除去することによつて達成される。
アシルチオ基としては、アセチルチオのような低
級脂肪族アシルチオ基が好適であり、反応は相当
する化合物(6)を水性溶剤の存在下で塩基で処理す
ることによつて実施することができる。本反応の
反応条件は前述した水酸基のアシル保護基を除去
する場合と同様である。

前記一般式(1)を有する化合物のうち、置換基
R³がアミノ基を表わす化合物を製造する反応は、
一般式(6)を有する化合物のうちのR⁷がアラルキ
ルオキシカルボニルアミノ基を表わす化合物より
アミノ基のアラルキルオキシカルボニル基を除去
することによつて達成される。アラルキルオキシ
カルボニルアミノ基としては、ベンジルオキシカ
ルボニルアミノあるいはｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルアミノのようなアラルキルオキシカ
ルボニルアミノ基が好適であり、反応は前述した
カルボキシル保護基を除去する場合と同様であ
る。

以上の各種の変換反応を実施した後、各反応の
目的化合物は常法に従つて反応混合物から採取さ
れる。例えば反応混合物より減圧下で溶剤を留去
して後、残留物に水と混和しない有機溶剤および
水を加え、有機溶剤層を分取して水で洗浄し、乾
燥剤で乾燥した後、有機溶剤層より溶剤を留去す
ることによつて得ることができる。

このようにして得られた目的化合物は必要なら
ば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによつて
さらに精製することができ、また得られた化合物
を用いて上述した反応と同様にカルボキシル基の
保護基R⁶の除去反応を実施することもできる。

前記一般式(6)を有する化合物において置換基
R⁴が水素原子以外の置換基を有する化合物で５
位と６位がシス配位である場合には、所望に応じ
て以下に示す方法でトランス異性体に変換するこ
ともできる。

第一工程は一般式(8)を有する化合物を製造する
工程で、化合物(7)をトリフルオロメタンスルホニ
ル化合物で処理してスルホニル化する工程であ
る。

本工程を実施するにあたつて、反応は前記一般
式(7)を有する化合物を溶剤の存在下でトリフルオ
ロメタンスルホニル化合物と反応させることによ
つて達成される。反応に使用されるスルホニル化
剤としてはトリフルオロメタンスルホニルクロラ
イド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物が好
適なものとしてあげることができる。使用される
溶剤としては本反応に関与しなければ特に限定は
なく、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、ジクロロメタン、
クロロホルム、ジクロロエタンのようなハロゲン
化炭化水素類があげられる。本反応は塩基の存在
下で好適に実施されるが、使用される塩基として
はトリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基
が好適である。反応温度は特に限定はないが、−
70゜乃至室温付近が好適である。反応に要する時
間は反応温度などによつて異なるが、通常は10分
乃至５時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物(8)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物に水と混和しない有機溶剤を加え、水洗後、溶
剤を留去することによつて得られる。得られた目
的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、再沈
澱またはクロマトグラフイーなどによつて更に精
製することができる。

第二工程は一般式(9)を有する化合物を製造する
工程で、化合物(8)を熱処理して異性化する工程で
ある。

本工程を実施するにあたつて、反応は前記一般
式(8)を有する化合物を溶剤および少量のハイドロ
キノン存在下で加熱することによつて達成され
る。使用される溶剤としては本反応に関与しなけ
れば特に限定はなく、例えばトルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのよ
うなアミド類があげられる。

反応温度は通常120乃至160℃であり、反応時間
は30分乃至20時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物(9)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば化合物(9)
は反応混合物から溶剤を留去することによつて得
ることができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要な
らば常法例えば再結晶法、カラムクロマトグラフ
イーなどによつて精製することができる。

第三工程は一般式(10)を有する化合物を製造する
工程で、化合物(9)のトリフルオロメタンスルホニ
ル基を除去する工程である。

本工程を実施するにあたつて、反応は前記一般
式(9)を有する化合物を溶剤の存在下で塩基と反応
させることによつて達成される。反応に使用され
る溶剤としては特に限定はないが、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロ
ロエタンのようなハロゲン化炭素類、メタノー
ル、エタノール、プロパノールのようなアルコー
ル類、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフランのようなエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような芳香族炭化水素類、アセト
ン、メチルエチルケトンのようなケトン類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよう
な脂肪酸ジアルキルアミド類、酢酸メチル、酢酸
エチルのようなエステル類並びにこれらの有機溶
剤と水との混合溶剤が好適である。本反応に使用
される塩基としては、チオスルホニル結合に対し
て求核試薬として働いて、これを開裂するもので
あれば特に限定はないが、例えばメチルアミン、
エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチル
アミンのような脂肪族第一級アミン、例えばアニ
リン、ｐ−クロロアニリンのようなアリールアミ
ン、例えばベンジルアミン、フエネチルアミンの
ようなアラルキルアミンなどの有機塩基、アンモ
ニア、例えばナトリウムメトキシド−メタノー
ル、ナトリウムエトキシド−エタノール、カリウ
ム−tert−ブトキシド−tert−ブタノールのよう
なアルカリ金属アルコキシド−アルコール、例え
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、苛性カリ、苛性ソーゾのような無機塩基
が好適である。反応温度には特に限定はないが、
通常は−20℃乃至室温付近で行うのが好適であ
る。反応に要する時間は主に原料化合物の種類、
反応温度などによつて異なるが約30分乃至12時間
である。

反応終了後、本工程の目的化合物(10)は常法に従
つて反応混合物から採取される。例えば反応混合
物より減圧下で溶剤を留去して後、残留物に酢酸
エチル−ヘキサン混合溶剤を加えて析出物を別
し、液より溶剤を留去することによつて得るこ
とができる。

このようにして得られた化合物(10)は、必要なら
ば常法例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラ
フイー、カラムクロマトグラフイーなどによつて
さらに精製することができる。

本発明の方法により製造される一般式(1)を有す
る２−チオキソペナム誘導体は、すぐれた抗菌作
用を有するペネム−３−カルボン酸誘導体を製造
するための重要中間体である。

次に実施例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。

実施例１２−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−
１，３−ジチアン−２−イリデン）−２−（４−
メチルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルヘキサメチルジシラザン（619μ）のテトラ
ヒドロフラン（10ml）溶液にｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液（2.08ml，1.63mmole／ml）を室
温にて加え30分間撹拌する。この溶液を−78℃に
冷却した後、２−（４−メチルチオ−２−アゼチ
ジノン−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル（500mg）のテトラヒドロフラン（10ml）溶
液を加え、20分間撹拌後、二硫化炭素（146μ
），２，２−ジメチルマロン酸ジクロライド
（324mg）を加え、−78℃にて１時間撹拌する。反
応混合液に酢酸（1.5ml）を加えた後、酢酸エチ
ルを加え、水、食塩水の順番で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶剤を減圧下留去し得
られた残渣をカラムクロマトグラフイー（流出溶
剤：ベンゼン−酢酸エチル＝２：１）により精製
すると、338mgの目的化合物が得られる。

赤外線吸収スペクトルν^CHCl3 _naxcm^-1： 1782，1715 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 1.52（3H，ｓ），1.61（3H，ｓ），2.13（3H，ｓ），
3.12（1H，dd，Ｊ＝2.0Hz，15.0Hz），3.37（1H，
dd，Ｊ＝4.0，15.0Hz），5.28（1H，dd，Ｊ＝2.0，
4.0Hz），5.34（2H，ｓ），7.54，8.21（4H，A₂B₂，
Ｊ＝9.0Hz）実施例２２−チオキソペナム−３−カルボン酸ｐ−ニト
ロベンジルエステル２−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−
１，３−ジチアン−２−イリデン）−２−（４−メ
チルチオ−２−オキソアゼチジン−１−イル）酢
酸ｐ−ニトロベンジルエスチル（150mg）のジク
ロロメタン（３ml）溶液に等モルの塩素を含む四
塩化炭素溶液を加え、２−（３，３−ジメチル−
２，４−ジオキソ−１，３−ジチアン−２−イリ
デン）−２−（４−クロロ−２−オキソアゼチジン
−１−イル）酢酸ｐ−ニトロベンジルエステルを
製造する。かくして得られる粗製の４−クロロア
ゼチジノン誘導体をジクロロメタン（２ml）に溶
解し、氷冷撹拌下にトリエチルアミン（47μ）
およびメチルアミンの30％メタノール溶液（98μ
）を加え15分間撹拌する。溶剤を減圧下に留去
し、残渣をカラムクロマトグラフイー（流出溶
剤：酢酸エチル）により精製すると、60mgの目的
化合物が得られる。

赤外線吸収スペクトルν^CHCl3 _naxcm^-1： 1792，1750 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 3.49（1H，dd，Ｊ＝16.3，2.0Hz），3.91（1H，dd，
Ｊ＝16.3，4.0Hz），5.31（2H，ｓ），5.40（1H，
ｓ），5.88（1H，dd，Ｊ＝4.0，2.0Hz），7.50，8.19
（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.0Hz）実施例３２−（１，５−ジオキソ−1.5−ジヒドロ−２，
４−ベンゾジチエピン−３−イリデン）−２−
〔３−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−４−メチルチオ−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル〔３−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シエチル）−４−メチルチオ−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（2.24ｇ）、ヘキサメチルジシラザン（1.99
ml）、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（5.82
ml，1.63mmol／ml）、二硫化炭素（427μ）、フ
タロイルクロライド（750μ）を用い、実施例
１と同様に反応処理後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフイーを用い精製すると（塩化メチレン）、
3.02ｇの目的化合物を得る。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.05（6H，ｓ），0.85（9H，ｓ），1.24（3H，ｄ，Ｊ
＝6.0Hz），2.17（3H，ｓ），3.22（1H，dd，Ｊ＝
2.5，4.0Hz），4.0〜4.5（1H，ｍ），5.18（1H，ｄ，
Ｊ＝2.5Hz），5.28，5.47（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13
Hz），7.5〜8.4（8H，ｍ）実施例４（8R，6S，5S）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−チオキソペナ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル２−（１，５−ジオキソ−１，５−ジヒドロ−
２，４−ベンゾジチエピン−３−イリデン）−２
−〔３−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ
エチル）−４−メチルチオ−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル〕酢酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（3.0ｇ）を実施例２と同様に等モルの塩素を用い
クロル化した後、エーテル（120ml）に溶かし、
アンモニアガスを氷冷下10分間通じる。エーテル
を留去後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗
浄する。溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマト
グラフイーにより精製すると（酢酸エチル溶出）、
1.87ｇの目的化合物を得る。

核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.12（6H，ｓ），0.85（9H，ｓ），1.36（3H，ｄ，Ｊ
＝6.0Hz），3.83（1H，dd，Ｊ＝10，4⁺），4.2付近
（1H，ｍ），5.22（3H，ｓ），5.91（1H，ｄ，Ｊ＝
４Hz），7.40，8.10（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.5Hz）赤外線吸収スペクトルν^CHCl3 _naxcm^-1： 1785，1750，1603，1520，1348 参考例１（5S，6S，8R）−２−トリフルオロメタンスル
ホニルチオ−６−（１−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸
ｐ−ニトロベンジルエステル（5S，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−チオキソペナム
−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（500mg）の塩化メチレン（５ml）溶液に氷冷下ト
リエチルアミン（154μ）、トリフルオロメタン
スルホニルクロリド（187mg）を加え、氷冷下１
時間撹拌する。酢酸エチル、水を適量加え有機層
を分散し、水洗、乾燥後溶剤を留去する。残留物
をシリカゲルローバーカラムで分画精製（展開溶
剤；ベンゼン：酢酸エチル＝97：３）すると、目
的化合物280mg（44％）が得られる。

赤外線吸収スペクトルν^CHCl3 _naxcm^-1： 1785，1690，1605，1350，1320 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.07（3H，ｓ），0.12（3H，ｓ），0.81（9H，ｓ），
1.41（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.85（1H，dd，Ｊ＝
4.0，Ｊ＝10.0Hz），4.10〜4.54（1H，ｍ），5.17，
5.43（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.2Hz），5.68（1H，ｄ，
Ｊ＝4.0Hz），7.57，8.18（4H，A₂B₂，Ｊ＝9.3Hz）参考例２（5R，6S，8R）−２−トリフルオロメタンス
ルホニルチオ−６−（１−tert−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）ペネム−３−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（5S，6S，8R）−２−トリフルオロメタンスル
ホニルチオ−６−（１−tert−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル（360mg）を少量のｐ−
ハイドロキノン存在下キシレン（60ml）中窒素気
流下５時間加熱還流する。冷却後、溶剤を留去
し、残留物をシリカゲルローバーカラムで分画精
製（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝40：１）
すると、目的化合物220mg（61％）が得られる。

赤外線吸収スペクトルν^KBr _naxcm^-1： 1790，1720，1690，1605，1350，1330，1120 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.05（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），0.84（9H，ｓ），
1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.78（1H，dd，Ｊ＝
2.0，Ｊ＝4.0Hz），4.05〜4.45（1H，ｍ），5.20，
5.39（2H，AB−ｑ，Ｊ＝13.5Hz），5.67（1H，ｄ，
Ｊ＝2.0Hz），7.59，8.18（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.4Hz）参考例３（5R，6S，8R）−６−（１−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシエチル）−２−チオキソペナ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル（5R，6S，8R）−２−トリフルオロメタンス
ルホニルチオ−６−（１−tert−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）ペネム−３−カルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル（63mg）を塩化メチレ
ン（１ml）に溶解し、氷冷下トリエチルアミン
（15.1μ）と30％メチルアミン−メタノール溶液
（13.9μ）の塩化メチレン（0.1ml）溶液を加え
た後、同温度で４時間撹拌する。減圧濃縮し酢酸
エチル、水を適量加えて、有機層を分離し、乾
燥、濃縮した残燔渣シリカゲルクロマトカラム
（展開溶剤；ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）で
分画精製すると、目的化合物（10mg）が得られら
る。

赤外線吸収スペクトルν^CHCl3 _naxcm^-1： 1785，1750，1602，1520，1348 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）δ_ppn： 0.05（3H，ｓ），0.07（3H，ｓ），0.86（9H，ｓ），
1.29（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz），3.63（1H，dd，Ｊ＝
2.0，Ｊ＝4.0Hz），4.13〜4.53（1H，ｍ），5.28
（2H，ｓ），5.35（1H，ｓ），5.82（1H，ｄ，Ｊ＝
2.0Hz），7.50，8.22（4H，A₂B₂，Ｊ＝8.7Hz）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R⁴は水素原子、アルキル基、アルコ
キシ基またはR⁷A−基（式中、R⁷はアルコキシ
基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基、トリアルキル
シリルオキシ基、アシルチオ基、アルキルチオ基
またはアシルアミノ基を示し、Ａはトリフルオロ
メチル基若しくはフエニル基で置換されてもよい
アルキレン基を示す。）を表わし、R⁵は低級アル
キル基を表わし、R⁶はカルボキシル基の保護基
を表わす。〕を有する化合物を塩基と処理した後、
二硫化炭素を反応させ、次いで一般式 XCO−Ｂ−COX （式中、Ｂは単結合、低級アルキレン基または
Ｏ−フエニレン基を示し、Ｘはハロゲン原子を表
わす。）を有する化合物を反応させて一般式（式中、R⁴，R⁵，R⁶およびＢは前述のものと
同意義を示す。）を有する化合物を製造し、次い
でこれをハロゲン化剤と反応させて一般式（式中、Ｙはハロゲン原子を表わし、R⁴，R⁶
およびＢは前述のものと同意義を示す。）を有す
る化合物に導いた後、この化合物に塩基を反応さ
せて一般式（式中、R⁴およびR⁶は前述のものと同意義を
示す。）を有する化合物を製造し、次いで所望に
応じて得られた化合物をカルボキシル基の保護基
R⁶の除去反応およびR⁴に含まれるそれぞれ対応
する保護基を除去して水酸基、アミノ基若しくは
メルカプト基を復元する反応に付することを特徴
とする一般式〔式中、R¹は水素原子、アルキル基、アルコ
キシ基またはR³A−基（式中、R³は水酸基、ア
ルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルスルホニ
ルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、トリ
アルキルシリルオキシ基、メルカプト基、アルキ
ルチオ基、アミノ基またはアシルアミノ基を示
し、Ａはトリフルオロメチル基若しくはフエニル
基で置換されてもよいアルキレン基を示す。）を
表わし、R²は水素原子またはカルボキシル基の
保護基を表わす。〕を有する２−チオキソペナム
誘導体及びその塩の製造法。