JPH0135831B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アルドース還元酵素阻害剤およびア
ルドース還元酵素阻害作用を有するチアゾリジン
誘導体に関する。 さらに詳しくは、本発明は、 １ 一般式 〔式中、Ｒは低級アルキル基、水酸基、炭素数
２〜10のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、
低級アシルアミノ基、フツ素原子およびトリフ
ルオロメチル基を示す。〕で表わされるチアゾ
リジン誘導体、 および ２ 一般式（）で表されるチアゾリジン誘導体
を含有してなるアルドース還元酵素阻害剤 に関する。 前記式中、Ｒで示される低級アルキル基として
はたとえばメチル、エチル、ｎ―プロピル、ｉ―
プロピル、ｎ―ブチル、ｉ―ブチルなど、直鎖状
または分枝状の炭素数１〜６のものがあげられ
る。 Ｒで示される炭素数２〜10の低級アルコキシ基
としてはたとえばエトキシ、ｎ―プロポキシ、ｉ
―プロポキシ、ｎ―ブトキシ、ｉ―ブトキシ、ｎ
―ベンチルオキシ、ｎ―ヘキシルオキシ、ｎ―オ
クチルオキシなどがあげられる。さらにＲで示さ
れる低級アシルアミノ基としてはアセチルアミ
ノ、プロピオニルアミノ基など炭素数１〜４のも
のがあげられる。これらの置換基はベンゼン環の
任意の位置に置換しうる。 一般式（）で表わされる本発明の化合物は常
法により、たとえばナトリウム、カリウム、カル
シウム、アンモニウムなど種々のカチオンとの塩
を形成させることができる。 糖尿病性白内障、神経疾患および網膜症等の糖
尿病の慢性症状を予防または軽減する薬物として
ある種のアルドース還元酵素阻害剤が有用である
ことが知られており、一般式（）で表わされる
チアゾリジン誘導体も生体内におけるアルドース
還元酵素の活性を阻害する作用を有するため、生
体内におけるグルコースからソルビトールへの還
元を抑制し、たとえば糖尿病性患者の水晶体、末
梢神経索および腎臓中へのソルビトールの蓄積を
予防または減少せしめ、その結果慢性糖尿病の
積々の合併症を抑制する。本発明のアルドース還
元酵素阻害剤は具体的には人を含む哺乳動物の糖
尿病性白内障、神経疾患および網膜症などの慢性
症状の予防、治療に有用である。 本発明のアルドース還元酵素阻害剤は、化合物
（）をそのまま用いてもよいが、たとえば、錠
剤、顆粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤
などとして経口的に用いられるほか注射剤、ペレ
ツトとして非経口的にまたは点眼用の眼科用溶液
として局所的に投与することができる。 錠剤、顆粒剤、散剤またはカプセル剤は常法に
よつて調製でき、その場合賦形剤としてはたとえ
ばでんぷん、乳糖などを用いることができる。 軟カプセル剤を調製する場合の賦形剤としては
動物性、植物性もしくは鉱物性の薬学的に許容さ
れる無害の油脂を用いることができる。主薬は通
常これらの油脂に溶解され軟カプセルに充填され
る。 注射剤、点眼剤は溶液あるいはけん濁液の形で
調製されうる。本発明の化合物（）は油溶性、
かつ水に難溶性なので、所望により水溶化剤を用
いて水溶液状の注射剤を調製することもできる。
このような水溶化剤としては通常注射液の調製に
用いられる非イオン性界面活性剤の中から適宜の
HLBを有するものを選んで用いることができる。 投与量は成人１人につき通常１日0.2mg〜1000
mgを経口的または非経口的に１〜４回に分けて投
与するのが適当である。また点眼用としては
0.001〜１％の点眼溶液として１日に３〜５回、
１〜数滴を点眼するのが望ましい。 本発明のチアゾリジン誘導体（）は、たとえ
ば一般式 〔式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｘはハロゲン
原子を、Ｚはニトリル基、カルボキシル基、また
はアルコキシカルボニル基を示す。〕で表わされ
る化合物とチオ尿素を反応させて一般式 〔式中、Ｒは前記と同意義であり、Ｙは酸素原子
またはイミノ基を示す。〕で表わされる化合物を
得、ついでこれを加水分解することにより得るこ
とができる。なお化合物（）には下記の式で示
されるように、互変異性体が考えられるが、便宜
上これらを単に化合物（）として表わす。 Ｙが酸素原子のとき Ｙがイミノ基のとき 化合物（）とチオ尿素との反応は通常溶媒中
で行なわれる。該溶媒としては、たとえばメタノ
ール、エタノール、プロパノール、ブタノール、
エチレングリコールモノメチルエーテルなどのア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類の他アセトン、ジメチルスルホキ
シド、スルホラン、ジメチルホルムアミドなどが
あげられる。化合物（）とチオ尿素との接触割
合は特に限定されないが、化合物（）に対して
当モルよりやや過剰のチオ尿素を使用するのがよ
い。好ましくは化合物（）１モルに対し、１〜
２モルである。反応温度、反応時間などの反応条
件は用いられる原料、溶媒などにより異なるが通
常反応は溶媒の沸点もしくは100〜130℃で10分〜
十数時間行なわれる。このようにして難溶性の化
合物（）を得ることができる。この化合物
（）は単離したのちまたは単離することなくつ
ぎの加水分解工程に付される。 加水分解工程は化合物（）を適当な溶媒中
（たとえばスルホランなど）水および鉱酸の存在
下加熱することにより行なわれる。酸の添加量は
通常化合物（）１モルに対し0.1〜10モル、好
ましくは0.2〜３モル、水の添加量は化合物（）
１モルに対し通常大過剰量である。加熱時間は通
常数時間〜十数時間である。 このようにして得られるチアゾリジン誘導体
（）は公知の分離精製手段たとえば濃縮、減圧
濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマト
グラフイーなどにより単離精製することができ
る。 なお原料として用いられる化合物（）はたと
えばつぎのようにして製造することができる。 以下に参考例、実施例および実験例を記載して
本発明をより具体的に説明する。 実施例 １ α―クロロ―α―（３―フルオロフエニル）ア
セトニトリル12.0ｇ、チオ尿素8.1ｇをエタノー
ル100ml中還流下に１時間かきまぜる。2N―塩酸
80mlを加え、さらに24時間還流下に加熱した後、
冷却し、水を加えてクロロホルムで抽出する。水
洗、乾燥（MgSO₄）後、クロロホルムを留去す
ると、５―（３―フルオロフエニル）チアゾリジ
ン―２，４―ジオンの結晶6.1ｇ（40.7％）が得
られる。エーテル―ｎ・ヘキサンから再結晶す
る。淡黄色プリズム晶。m.p.129―130℃。 実施例 ２ α―クロロ―α―（４―フルオロフエニル）酢
酸エチルエステル2.0ｇ、チオ尿素1.0ｇをエタノ
ール30ml中還流下に１時間かきまぜる。2N―塩
酸20mlを加え、さらに15時間還流下に加熱した
後、冷却し、水を加えてクロロホルムで抽出す
る。水洗、乾燥（MgSO₄）後、クロロホルムを
留去すると、５―（４―フルオロフエニル）チア
ゾリジン―２，４―ジオンの結晶900mg（46.1％）
が得られる。エーテル―ｎ・ヘキサンから再結晶
する。無色プリズム晶。m.p.145―146℃。 実施例 ３ (a) α―ブロモ―α―（３―トリフルオロメチル
フエニル）酢酸メチルエステル7.0ｇ、チオ尿
素2.7ｇをエタノール70ml中、還流下に２時間
加熱する。冷却後、減圧下にエタノールを留去
し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出
する結晶を取する。水洗後、乾燥し、２―イ
ミノ―５―（３―トリフルオロメチルフエニ
ル）チアゾリジン―４―オン4.9ｇ（79.0％）
を得る。m.p.245―246℃（dec.） (b) 上で得られた２―イミノ―５―（３―トリフ
ルオロメチルフエニル）チアゾリジン―４―オ
ン4.5ｇをエタノール50ml、2N―塩酸50ml中還
流下に６時間加熱する。冷却後、水を加えて析
出する結晶を取する。水洗後、乾燥し、５―
（３―トリフルオロメチルフエニル）チアゾリ
ジン―２，４―ジオン4.2ｇ（93.3％）を得る。
エーテル―ｎ・ヘキサンから再結晶する。無色
板状晶。m.p.139―140℃。 実施例 ４ 以下同様にして、化合物No.１〜13を含成した。

【表】 実験例 １ チアゾリジン誘導体（）のアルドース還元酵
素活性の阻害作用をS.Haymen et al.、Journal
of Biological Chemistry、Vol.240、877（1965）
およびJin H.Kinoshita et al.、Metabolism、
Vol.28、Nr.4、Suppl １、462（1979）等に記載
された方法に準じて試験した。試験に使用した酵
素は人胎盤からとつた部分的に精製されたアルド
ース還元酵素である。各化合物について得られた
結果は10^-6モルの濃度における酵素活性を阻害％
として表２に示してある。

【表】

【表】 実験例 ２ 主化合物のラツト水晶体培養法による水分流入
抑制効果をH.Obazawa et al.、Invest.
Ophthalmol Vol 13、Nr.3、204（1974）に記載
された方法によつて試験した。 主化合物について得られた結果は10^-6モルの濃
度におけるレンズへの水分流入抑制率（％）とし
て表３に示してある。

【表】 実験例 ３ ７週令の雄性ICRマウス６匹に、５％アラビア
ゴム溶液に懸濁した５―（４―エトキシフエニ
ル）チアゾリジン―２，４―ジオンを1000mg/
Kg／／20ml経口投与し、投与後７日間飼育し観察
した。 〔結果〕 死亡例はなかつた。したがつて、本化合物のマ
ウスにおける経口投与での急性毒性は1000mg/Kg
以上であると言える。 実施例 ５ 本発明の化合物を点眼薬として用いる場合の処
方例を示す。 点眼液 ●ポリビニールアルコール500 500mg ●リン酸第一ナトリウム・２水和物 200mg ●リン酸二ナトリウム・12水和物 500mg ●塩化ナトリウム 750mg ●エデト酸．ジナトリウム塩 20mg ●５―（３―フルオロフエニル）チアゾリジン―
２，４―ジオン 10mg ●塩化ベンザルコニウム ７mg 製精水で全量100mlの溶液とする。 実施例 ６ 本発明の化合物を錠剤として用いる場合の処方
例を示す。 ５―（４―エトキシフエニルル）チアゾリジン
２，４―ジオン 30mg 乳 糖 35mg デン粉 170mg 微結晶セルローズ 30mg ステアレン酸マグネシウム ５mg 全量270mg 常法により混合したのち錠剤とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは低級アルキル基、水酸基、炭素数２
   ―10のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級
   アシルアミノ基、フツ素原子およびトリフルオロ
   メチル基を示す。〕で示されるチアゾリジン誘導
   体。 ２ 一般式 〔式中、Ｒは低級アルキル基、水酸基、炭素数２
   ―10のアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、低級
   アシルアミノ基、フツ素原子およびトリフルオロ
   メチル基を示す。〕で表されるチアゾリジン誘導
   体をを含有してなるアルドース還元酵素阻害剤。