JPS6318588B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なブチルアミド誘導体、さらに詳
しくは一般式〔１〕： 〔式中、R1はモルホリノ基またはピペリジノ
基、R2は低級アルキル基、R3はシクロアルキル
基を示す〕 で表わされるブチルアミド誘導体に関する。
しくは一般式〔１〕： 〔式中、R1はモルホリノ基またはピペリジノ
基、R2は低級アルキル基、R3はシクロアルキル
基を示す〕 で表わされるブチルアミド誘導体に関する。
本発明の化合物は、血小板凝集抑制作用、消炎
作用およびホスホジエステラーゼ阻害作用を有
し、抗血栓剤、消炎剤、抗潰瘍剤および抗喘息剤
として有用である。
作用およびホスホジエステラーゼ阻害作用を有
し、抗血栓剤、消炎剤、抗潰瘍剤および抗喘息剤
として有用である。
上記一般式〔１〕において低級アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert―ブチルなどが包含され、
またシクロアルキル基としては、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど
が包含される。
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert―ブチルなどが包含され、
またシクロアルキル基としては、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど
が包含される。
本発明の代表的な化合物を以下に列挙する。
Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―モルホ
リノブチルアミド Ｎ―ブチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―モルホ
リノブチルアミド Ｎ―ブチル―Ｎ―シクロオクチル―４―モルホ
リノブチルアミド Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―モルホ
リノブチルアミド Ｎ―イソプロピル―Ｎ―シクロヘキシル―４―
モルホリノブチルアミド Ｎ―メチル―Ｎ―シクロプロピル―４―モルホ
リノブチルアミド Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―ピペリ
ジノブチルアミド Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―ピペリ
ジノブチルアミド Ｎ―ブチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―ピペリ
ジノブチルアミド Ｎ―ブチル―Ｎ―シクロオクチル―４―ピペリ
ジノブチルアミド Ｎ―メチル―Ｎ―シクロブチル―４―ピペリジ
ノブチルアミド 本発明の化合物は、種々の方法で製造できる
が、その一例を示せば下記反応式―１に示す方法
が挙げられる。
リノブチルアミド Ｎ―ブチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―モルホ
リノブチルアミド Ｎ―ブチル―Ｎ―シクロオクチル―４―モルホ
リノブチルアミド Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―モルホ
リノブチルアミド Ｎ―イソプロピル―Ｎ―シクロヘキシル―４―
モルホリノブチルアミド Ｎ―メチル―Ｎ―シクロプロピル―４―モルホ
リノブチルアミド Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―ピペリ
ジノブチルアミド Ｎ―エチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―ピペリ
ジノブチルアミド Ｎ―ブチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―ピペリ
ジノブチルアミド Ｎ―ブチル―Ｎ―シクロオクチル―４―ピペリ
ジノブチルアミド Ｎ―メチル―Ｎ―シクロブチル―４―ピペリジ
ノブチルアミド 本発明の化合物は、種々の方法で製造できる
が、その一例を示せば下記反応式―１に示す方法
が挙げられる。
＜反応式 １＞
〔式中、R1，R2，R3は前記に同じ。Ｘは塩素
原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す〕 上記反応式―１に示すように、本発明の化合物
は一般式〔２〕で表わされる化合物と一般式
〔３〕で表わされるハロアミドとを脱ハロゲン化
水素反応に付すことにより製造される。この反応
は通常、塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤とし
て用いて行なわれ、該塩基性化合物としては、例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの
アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリンなどの有機塩基を使用
できる。さらに、一般式〔２〕の化合物自身、脱
ハロゲン化剤としても使用できる。該反応は無溶
媒または適当な溶媒中で行なわれ、溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、エ
チレングリコールなどのアルコール類、ジメチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグライム、ジグライムなどのエーテル類、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの
非プロトン性極性溶媒が挙げられる。また該反応
はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの金属
ヨウ化合物の存在下に行なつてもよい。上記方法
における式〔２〕の化合物とハロアミド誘導体
〔３〕との使用割合はとくに限定されないが、通
常、前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好ま
しくは等モル〜２倍モル量用いるのが望ましい。
また、その反応温度もとくに限定されないが、通
常、室温〜200℃、好ましくは50〜150℃で行なわ
れる。反応時間は通常１〜30時間、好ましくは１
〜15時間である。
原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す〕 上記反応式―１に示すように、本発明の化合物
は一般式〔２〕で表わされる化合物と一般式
〔３〕で表わされるハロアミドとを脱ハロゲン化
水素反応に付すことにより製造される。この反応
は通常、塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤とし
て用いて行なわれ、該塩基性化合物としては、例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸銀などの無機塩基、
ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラートなどの
アルコラート、トリエチルアミン、ピリジン、
Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリンなどの有機塩基を使用
できる。さらに、一般式〔２〕の化合物自身、脱
ハロゲン化剤としても使用できる。該反応は無溶
媒または適当な溶媒中で行なわれ、溶媒として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、エ
チレングリコールなどのアルコール類、ジメチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モ
ノグライム、ジグライムなどのエーテル類、アセ
トン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベン
ゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの
非プロトン性極性溶媒が挙げられる。また該反応
はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの金属
ヨウ化合物の存在下に行なつてもよい。上記方法
における式〔２〕の化合物とハロアミド誘導体
〔３〕との使用割合はとくに限定されないが、通
常、前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好ま
しくは等モル〜２倍モル量用いるのが望ましい。
また、その反応温度もとくに限定されないが、通
常、室温〜200℃、好ましくは50〜150℃で行なわ
れる。反応時間は通常１〜30時間、好ましくは１
〜15時間である。
前記反応式―１における一方の出発原料である
一般式〔２〕の化合物は公知化合物であり、他方
の原料である一般式〔３〕のハロアミド誘導体
〔３〕は一部公知化合物であるが新規化合物を包
含し、例えば下記反応式―２に示す方法で容易に
製造できる。
一般式〔２〕の化合物は公知化合物であり、他方
の原料である一般式〔３〕のハロアミド誘導体
〔３〕は一部公知化合物であるが新規化合物を包
含し、例えば下記反応式―２に示す方法で容易に
製造できる。
＜反応式 ２＞
〔式中、R2，R3およびＸは前記に同じ〕
すなわち公知の一般式〔４〕のカルボン酸と公
知の一般式〔５〕のアミンとを通常のアミド結合
生成反応に付す。該アミド結合生成反応として
は、例えば混合酸無水物法を採用でき、一般式
〔４〕のカルボン酸をアルキルハロカルボン酸と
反応させて混合酸無水物に導き、ついでこれを一
般式〔５〕のアミンと反応させる。
知の一般式〔５〕のアミンとを通常のアミド結合
生成反応に付す。該アミド結合生成反応として
は、例えば混合酸無水物法を採用でき、一般式
〔４〕のカルボン酸をアルキルハロカルボン酸と
反応させて混合酸無水物に導き、ついでこれを一
般式〔５〕のアミンと反応させる。
混合酸無水物法において、使用されるアルキル
ハロカルボン酸としては、クロロ蟻酸メチル、ブ
ロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸
エチル、クロロ蟻酸イソブチルなどが挙げられ
る。混合酸無水物は通常のシヨツテン―バウマン
反応により得られ、これを通常単離することなく
アミン〔５〕と反応させることにより目的とする
ハロアミド誘導体〔３〕が得られる。シヨツテン
―バウマン反応は、該反応に慣用の塩基性化合
物、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ―メチルモ
ルホリンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの無機塩基の存在下に行なわれる。該反応
は−20〜100℃、好ましくは０〜50℃の温度にて、
５分〜10時間、好ましくは５分〜２時間、処理す
ることにより行われる。得られる混合酸無水物と
アミン〔５〕の反応は−20〜150℃、好ましくは
10〜50℃の温度にて、５分〜10時間、好ましくは
５分〜５時間の条件下に行われる。さらに、上記
の混合酸無水物法による反応は、通常、適当な溶
媒中で行われ、溶媒としては、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非
プロトン性極性溶媒が挙げられる。該法における
カルボン酸〔４〕とアルキルハロカルボン酸とア
ミン〔５〕の使用割合は通常等モルづつ使用され
るが、カルボン酸〔４〕に対してアルキルハロカ
ルボン酸およびアミン〔５〕を1.5倍モル程度ま
で使用してもよい。
ハロカルボン酸としては、クロロ蟻酸メチル、ブ
ロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸
エチル、クロロ蟻酸イソブチルなどが挙げられ
る。混合酸無水物は通常のシヨツテン―バウマン
反応により得られ、これを通常単離することなく
アミン〔５〕と反応させることにより目的とする
ハロアミド誘導体〔３〕が得られる。シヨツテン
―バウマン反応は、該反応に慣用の塩基性化合
物、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ―メチルモ
ルホリンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどの無機塩基の存在下に行なわれる。該反応
は−20〜100℃、好ましくは０〜50℃の温度にて、
５分〜10時間、好ましくは５分〜２時間、処理す
ることにより行われる。得られる混合酸無水物と
アミン〔５〕の反応は−20〜150℃、好ましくは
10〜50℃の温度にて、５分〜10時間、好ましくは
５分〜５時間の条件下に行われる。さらに、上記
の混合酸無水物法による反応は、通常、適当な溶
媒中で行われ、溶媒としては、塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭
化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非
プロトン性極性溶媒が挙げられる。該法における
カルボン酸〔４〕とアルキルハロカルボン酸とア
ミン〔５〕の使用割合は通常等モルづつ使用され
るが、カルボン酸〔４〕に対してアルキルハロカ
ルボン酸およびアミン〔５〕を1.5倍モル程度ま
で使用してもよい。
かくして製造される一般式〔１〕の化合物は通
常の分離手段により容易に単離精製できる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、溶媒稀釈
法、蒸留法、再結晶法、液体クロマトグラフイー
などを例示できる。
常の分離手段により容易に単離精製できる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、溶媒稀釈
法、蒸留法、再結晶法、液体クロマトグラフイー
などを例示できる。
つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明する。
らに具体的に説明する。
参考例 １
酢酸エチル400mlにＮ―メチルシクロヘキシル
アミン26mlを加え、外部氷冷して内温を10〜20℃
に保ちながら、撹拌下に、４―クロルブチリルク
ロリド25mlとトリエチルアミン33.5mlを同時に滴
下する。20分間を要して滴下し、その後、室温下
１時間撹拌する。反応後、反応液に水を加えて分
液し、有機層を水、飽和炭酸カリウム水溶液、10
％塩酸、水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。硫酸ナトリウムを去し、母液を濃縮後、
減圧蒸留し、無色液体のＮ―（４―クロロブチリ
ル）―Ｎ―メチルシクロヘキシルアミン41.5ｇを
得る。沸点133〜136℃（２mmＨｇ） 実施例 １ ４―クロル―Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
ブチルアミド10ｇとモルホリン12ｇとを乾燥ベン
ゼン50mlに溶解し、５時間還流を行なう。反応液
をベンゼンでうすめて、水および飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ベンゼンを留
去し、残渣を減圧蒸留して、Ｎ―メチル―Ｎ―シ
クロヘキシル―４―モルホリノブチルアミド8.2
ｇを得る。沸点180〜185℃／0.5mmＨｇ 実施例 ２ 実施例１と同様にしてつぎの化合物を得る。
アミン26mlを加え、外部氷冷して内温を10〜20℃
に保ちながら、撹拌下に、４―クロルブチリルク
ロリド25mlとトリエチルアミン33.5mlを同時に滴
下する。20分間を要して滴下し、その後、室温下
１時間撹拌する。反応後、反応液に水を加えて分
液し、有機層を水、飽和炭酸カリウム水溶液、10
％塩酸、水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。硫酸ナトリウムを去し、母液を濃縮後、
減圧蒸留し、無色液体のＮ―（４―クロロブチリ
ル）―Ｎ―メチルシクロヘキシルアミン41.5ｇを
得る。沸点133〜136℃（２mmＨｇ） 実施例 １ ４―クロル―Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル
ブチルアミド10ｇとモルホリン12ｇとを乾燥ベン
ゼン50mlに溶解し、５時間還流を行なう。反応液
をベンゼンでうすめて、水および飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。ベンゼンを留
去し、残渣を減圧蒸留して、Ｎ―メチル―Ｎ―シ
クロヘキシル―４―モルホリノブチルアミド8.2
ｇを得る。沸点180〜185℃／0.5mmＨｇ 実施例 ２ 実施例１と同様にしてつぎの化合物を得る。
Ｎ―メチル―Ｎ―シクロヘキシル―４―ピペリ
ジノブチルアミド、沸点180〜182℃／２mmＨｇ
ジノブチルアミド、沸点180〜182℃／２mmＨｇ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1はモルホリノ基またはピペリジノ
基、R2は低級アルキル基、R3はシクロアルキル
基を示す〕 で表わされるブチルアミド誘導体。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11044678A JPS5536447A (en) | 1978-09-07 | 1978-09-07 | Butyramide derivative |
| EP80101038A EP0035046B1 (en) | 1978-09-07 | 1980-03-03 | Novel tetrazole derivatives, process for the preparation thereof, and anti-ulcer composition containing the same |
| SU813252574A SU1366057A3 (ru) | 1978-09-07 | 1981-02-25 | Способ получения производных тетразола |
| US06/333,806 US4540703A (en) | 1978-09-07 | 1981-12-23 | Tetrazole derivatives, anti-ulcer composition containing the same and method for treating ulcers |
| US06/609,333 US4663323A (en) | 1978-09-07 | 1984-05-11 | Tetrazole derivatives, anti-ulcer composition containing the same and method for treating ulcers |
| US06/868,595 US4766120A (en) | 1978-09-07 | 1986-05-30 | Tetrazole derivatives, having a further unsaturated heterocyclic ring anti-ulcer composition containing the same and method for treating ulcers |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11044678A JPS5536447A (en) | 1978-09-07 | 1978-09-07 | Butyramide derivative |
| EP80101038A EP0035046B1 (en) | 1978-09-07 | 1980-03-03 | Novel tetrazole derivatives, process for the preparation thereof, and anti-ulcer composition containing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5536447A JPS5536447A (en) | 1980-03-14 |
| JPS6318588B2 true JPS6318588B2 (ja) | 1988-04-19 |
Family
ID=26078687
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11044678A Granted JPS5536447A (en) | 1978-09-07 | 1978-09-07 | Butyramide derivative |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4540703A (ja) |
| EP (1) | EP0035046B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5536447A (ja) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4766120A (en) * | 1978-09-07 | 1988-08-23 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Tetrazole derivatives, having a further unsaturated heterocyclic ring anti-ulcer composition containing the same and method for treating ulcers |
| US4663323A (en) * | 1978-09-07 | 1987-05-05 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Tetrazole derivatives, anti-ulcer composition containing the same and method for treating ulcers |
| CA1209998A (en) * | 1981-03-09 | 1986-08-19 | David J. Gilman | Amide derivatives as histamine h-2 receptor antagonists |
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| US5272167A (en) * | 1986-12-10 | 1993-12-21 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
| WO1991000858A1 (en) * | 1989-07-07 | 1991-01-24 | Schering Corporation | Pharmaceutically active compounds |
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| US5461049A (en) * | 1994-05-27 | 1995-10-24 | Warner-Lambert Company | Amide tetrazole ACAT inhibitors |
| AU730224B2 (en) * | 1996-12-23 | 2001-03-01 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors |
| US5998424A (en) * | 1997-06-19 | 1999-12-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group |
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| WO2005115147A2 (en) * | 2004-05-18 | 2005-12-08 | Merck & Co., Inc. | Hiv reverse transcriptase inhibitors |
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| EP2196453A1 (en) | 2008-12-10 | 2010-06-16 | Cellvir | Novel substituted aryl derivatives, their process of preparation and their therapeutical uses as anti-HIV agents |
| GB201602572D0 (en) * | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Eriksson Leif And Strid Ake And Sirsjö Allan | New compound and uses |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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