JPH0136471B2 - - Google Patents
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- JPH0136471B2 JPH0136471B2 JP56014478A JP1447881A JPH0136471B2 JP H0136471 B2 JPH0136471 B2 JP H0136471B2 JP 56014478 A JP56014478 A JP 56014478A JP 1447881 A JP1447881 A JP 1447881A JP H0136471 B2 JPH0136471 B2 JP H0136471B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
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Description
本発明は式の化合物及び天然産のそのジヒド
ロ同族体を、水素添加することによつて生産され
る低コレステロール血症性生成物に関するもので
ある。 より詳細には、本発明は式 〔式中、Ｗは
ロ同族体を、水素添加することによつて生産され
る低コレステロール血症性生成物に関するもので
ある。 より詳細には、本発明は式 〔式中、Ｗは
【式】又は
【式】（ＭはＨ又は薬学的に許容
しうる塩を形成できるカチオンである）であり、
破線Ａ及びＢは共に二重結合でないか、又はＡと
Ｂのいずれか一方が二重結合である。但し、Ａと
Ｂが共に二重結合でない場合にはパーヒドロナフ
チル環が4aα、8aβ配置である。〕で表わされる化
合物に関する。 これら新規化合物は、低コレステロール生合成
を阻害する勝れた性質を有しており、高コレステ
ロール血症及び過脂肪血症に対し有用である。 高血中コレステロール及びアテローム性動脈硬
化症の間に、何らかの関係があるという可能性の
故に、哺乳動物体中のコレステロールを減少させ
る方法及び物質を発見することに、多くの努力が
費されてきた。これらの方法の１つは、哺乳類の
コレステロールを合成する能力を阻止することで
ある。 最近、遠藤等はペニシリウム（Penicillium）
属の微生物を培養し、その培地から単離すること
により得られる醗酵生産物を記載している（米国
特許第4049495号及び第3983140号）。彼らはその
ものをML236Bと命名し、その構造及び２個の関
連化合物236A及び236Cの構造を決定した。その
構造は、コンパクチンという名であるが、A.G.
Brown、T.G.Smale、T.J.King等〔J.Chem.Soc.
（Perkin）1165頁（1975年）〕によつても決定
された。この化合物は、生体内に於てコレステロ
ール生合成の強力な阻害剤であることが見出され
ている。 より詳細には、Monaghan等（米国特許第
4231938号）は、メチル同族体（式）がアスペ
ルギルス（Aspergillus）属のカビの培養によつ
て形成され、この生成物はコレステロール生合成
のより強力な阻害剤であるということを見出して
いる。 同一培養物から、Albers−Schonberg等（米国
特許出願番号第77807号、1979年９月21日出願）
は構造のジヒドロ同族体を単離している。 またより最近、遠藤（J.Antibiotics、1979年８
月852頁、及び西独公開特許第3006216号）は、完
全に異なる微生物であるモナスカス ルバー
（Monascus ruber）の一菌株の培養により、化
合物と同一の化合物を単離したことを報告して
いる。 我々は、種々の触媒を用いて化合物とを水
素添加すると、ジヒドロ（から）及びテトラヒ
ドロ生成物が得られ、それらのうちのあるもの
（フローシートＡに示してある、及び）は
コレステロール合成の強力な阻害剤であり、ある
ものはそうでないということを見出している。 これら新規化合物は、遠藤、又はMonaghan、
又はAlbers−Schonbergによつて記載されている
醗酵によつて生成されるとは思えない。これらは
薄膜にしても安定な化合物であり、この点に関し
て遠藤によつて記載されている化合物、ML236B
と同じ、或はより勝れたコレステロール合成の強
力な阻害剤である。 本発明の化合物は、動物及び人間に於るアテロ
ーム性動脈硬化症、過脂肪血症及び類似疾病の治
療のための抗高コレステロール血症剤として、高
度に有用である。これらの化合物は、カプセル、
錠剤、注射用調製物等の形にして、経口的又は非
経口的に投与することが可能である。通常経口投
与経路が望ましい。投与量は、導物又は人間の患
者の年令、病状の程度、体重及び他の状態によつ
て変るが、成人に対する毎日の投与量は、３回な
いし４回に分けて与える時約２mgから2000mg（好
ましくは10から100mg）の範囲内である。必要な
らば、より多量の投与を行うことも好ましい。 本発明の化合物は有用な抗カビ作用も有する。
例えば、これらの化合物はペニシリウム種
（Penicillium sp.）アスペルギルス ニガー
（Aspergillus niger）、クラドスポリウム種
（Cladosporium sp.）、コクリオボラスミヤベア
ヌス（Cochliobolus miyabeanus）及びヘルミン
トスポリウム シノドノチス
（Helminthosporium cynodnotis）の菌株を抑制
する為に使用することが可能である。これらに対
して使用する場合、本発明の化合物を適当な調合
剤、粉末、乳化剤、又は水性エタノール等の溶媒
と混合し、保護すべき物体上に噴霧したり、ふり
かけたりする。 本発明の化合物の製造は、フローシートＡに記
述してある。１つの出発物質は、Monaghan等
（米国特許第4321938号）によつて記載されている
醗酵生産物、化合物、である。使用する触媒に
より、この化合物を水素添加して、化合物と
のうちの１つ、又は化合物及びの混合物へと
変換することが可能である。例えば、トルエン中
トリス（トリフエニルホスフイン）クロロロジウ
ムで水素添加することにより、３、４の二重結合
を飽和して化合物を与えるが、エタノール中、
パラジウム／炭酸カルシウムで水素添加すると
4a、５の二重結合を飽和させるだけでなく、３、
４の二重結合の４、4a位への転位をひきおこす
（つまり、共役ジエンへの有効な１、４水素付加
である）。酢酸エチル中、酸化白金で水素添加す
ると、ポリヒドロナフチル環が完全に飽和し、２
種のデカリン異性体の誘導体及びの混合物が
得られる。天然産のジヒドロ化合物、つまり
Albers Schonberg等（米国特許出願番号第77807
号、1979年９月21日出願）によつて記載されてい
る化合物、を酢酸エチル中、パラジウム／炭素
によつて還元すると、ポリヒドロナフタレン環が
完全に飽和し、トランス環融合した構造の化合
物のみ得られる。 反応及び試薬 １ ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族溶媒、好ましくはトルエン中トリス−（トリ
フエニルホスフイン）クロロロジウムを用い、
約大気圧ないし約４気圧、約20−25℃に於ける
水素添加。好ましい条件は、トルエン中約40℃
約２−７気圧である。 ２ C1-3アルカノール、特にエタノール、等の低
級アルカノール中、５％パラジウム／炭酸カル
シウムを用い約20−25℃、約大気圧のもとでの
水素添加。 ３ 酢酸エチル中、酸化白金を用いる大気圧、約
20−25℃での水素添加。 ４ 酢酸エチル中、10％パラジウム／炭素を用い
る20−25℃、大気圧での水素添加。 実施例 １ 6α〔２−（8β−2s−メチルブチリルオキシー2β、
6α−ジメチル−１，２，３，４，６，７，８，
8a−オクタヒドロナフチル−１）エチル〕−4β
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン（） 段階Ａ：化合物の調製 １ 醗酵 アスペルギルス テレウス（Aspergillus
terreus）（ATCCNo.20542）MF−4845（微工研
菌寄第5233号）の凍結乾燥した培養物の試験管
を無菌的に開封し、内容物を以下の組成を有す
る培地約10mlを入れたコブなしの250ml三角フ
ラスコ（シードフラスコ）中で懸濁する。 培 地 コーンスチープリカー ５ｇ トマトペースト 40ｇ オートミール 10ｇ グルコース 10ｇ 微量元素溶液 10ｇ 蒸留水NaOHでPH6.8にする 1000ml 微量元素溶液 FeSO4・7H2O 1000mg MnSO4・4H2O 1000mg CuCl2・2H2O 25mg Cal2・2H2O 100mg H3BO3 56mg （NH4）6Mo7O24・4H2O 19mg ZnSO4・7H2O 200mg 蒸留脱イオン水 1000ml この接種したフラスコを、28℃で220rpmの
シエーカー（振幅２インチ）上24時間培養す
る。次いで、500mlの培地を含有するコブなし
２三角フラスコに、接種混合物からの第１段
階醗酵生育物10mlを接種する。これもまた28℃
で24時間振盪する。 次いで200ガロンのステンレススチール醗酵
槽に、以下の培地485を入れる。 セレロース 4.5％重量／容量 ペプトン化したミルク 2.5％重量／容量 酵母自己消化物 0.25％重量／容量 ポリグリコールp2000 0.25％重量／容量 このPHを7.0に調節する。この培地を121℃で
15分間滅菌する。次いで、上述の第２段階培養
物２を接種し、混合物を28℃に於て85rpmで
12時間、次いで130rpmで84時間培養する。こ
の際通気量は最初の12時間に対しては5cfm、
その後84時間は10cfmにする。 ２ 単離 ａ 抽出 100ガロンの全ブロスを２個合せ、撹はん
しながら濃塩酸800mlを注意して添加するこ
とによりPH4.1の酸性にし、75ガロンの酢酸
エチルを添加して抽出し、更に２時間撹はん
する。 約25ポンドの圭藻過助剤を加え、全スラ
リーをポンプ加圧して24インチフイルタープ
レスを通過させる。更に75ガロンの酢酸エチ
ルを用いて、プレスへのポンプ加圧の向きを
数回変えることにより、圧縮したケーキを洗
い、抽出を続ける。次いで洗液全部をプレス
から取り出し、最初の液と合せる。これを
放置することにより、２層に分離させ、水層
を除去する。酢酸エチル層を、10ガロンの水
で洗い、放置して２層に分離させ、酢酸エチ
ル抽出物を減圧下で濃縮すると約10ガロンの
残渣が残る。 ｂ ラクトン化 更に300ガロンのブロスからの酢酸エチル
抽出物を、上述の抽出物に加え、真空蒸溜に
より液量を約1/30に減らす。約50ガロンのト
ルエンを加え、真空中で32ガロンに濃縮し、
この段階を繰り返し、次いで新しいトルエン
を十分に加えて液量を75ガロンにする。減圧
にすることなく、このものを還流し、２時間
106℃以上の温度に維持する。 次いで、この溶液を真空中で少量に濃縮
し、これを大きなロータリーエバポレーター
により真空中で濃縮して油状残渣物にする。 ｃ シリカゲルのクロマトグラフイー 上記の抽出物に、２ガロンの塩加メチレン
を加えて蒸発させ、他の溶媒を除去し、再び
油状物に濃縮する。 油状残渣を、約５ガロンの酢酸エチル−塩
化メチレン（30／70：容／容）混合液に溶か
し、2.8Kgのシリカゲルを加えてスラリーと
する。 このスラリーを、同一溶媒混合液でつめた
シリカゲルカラム（12インチ×15インチ）の
頂部に、水平な層となるようにのせる。 酢酸エチル−塩化メチレン（40／60：容／
容）により800ml／分の割合で溶出する。10
ガロンの前溶出区分、次いで各４ガロンずつ
の溶出区分を集める。 区分６−10を、真空中濃縮して油状残渣と
し、これを熱酢酸エチルに溶かし、脱色炭で
処理し、熱いうちに過し、冷却する。化合
物の結晶を去し、母液を濃縮して油とす
る。エタノールから再結晶後の結晶物質
（）は融点170−171℃を有する。 段階Ｂ 6α〔２−（8β−２−ｓ−メチルブチリル
オキシ−2β、6β−ジメチル−１，２，３，４，
６，７，８，8a−オクタヒドロナフチル−１）
エチル〕−4β−ヒドロキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（）
の調整 10mlの乾燥トルエン中の、50mgの化合物及び
等モル量のトリス−（トリフイニルホスフイン）−
クロロロジウム（114.35mg、0.1236ミリモル）混
合物を、室温で６日間水素添加する。水素の全吸
収量は、14.6mlである。この混合物を真空中蒸発
乾固する。赤色の液を、硝酸銀処理したシリカ
ゲルの分取用薄層クロマトグラフイーにかけ、10
％酢酸エチル−エーテルの系で２回展開する。化
合物の収量は、22.3mgである。 質量スペクトル（Ｍ／） 406（m+）、304（ｍ−
102）、286（ｍ−102−18）、nmr（CDCl3、300M
Hz） δ 4.37（ｍ、1H）、4.60（ｍ、1H）、5.34（dt、
Ｊ＝2.5Hz、1H）5.41（ｍ、1H） 実施例 ２ 6α〔２−（8β−２−ｓ−メチルブチリルオキシ
−2β，6α−ジメチル−１，２，３，４，６，
７，８，8a−オクタヒドロナフチル−１）エ
チル〕−4β−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（） 80mlのトルエン中の、1.21ｇ（３ミリモル）の
化合物の溶液を、20c.c.のトルエン中の予め還元
しておいたトリス−（トリフエニルホスフイン）−
クロロロジウム1.21ｇに加え、40℃、水素圧2.7
気圧のもとで24時間水素添加する。反応混合物を
真空中で濃縮し、50mlのエーテルに溶かし、脱色
炭で処理、圭藻土過助剤を加えて過し、濃縮
すると油、2.3ｇが得られる。この生成物を、250
ｇのシリカゲルのドライカラム技術によるクロマ
トグラフイーにかけ、30％のアセトン−ヘキサン
で溶出する。このクロマトグラフイーによつて、
単一スポツト区分（Rf0.48）が得られ、その重量
は全部で650mgである。この生成物はuv吸収を示
さず、質量イオン406を与えた。分析値C24H38O5
に対する計算値：Ｃ、70.90；Ｈ、9.42。実測
値：Ｃ、71.17；Ｈ、9.41。この生成物の 13Cnmr
は、このものが所望する化合物と二重結合の異
性体の約９：１の混合物である、ことを示して
いる。アセトン−ヘキサンから結晶化させると、
数回の結晶化の後で、一定の融点（113−115゜）
を示す化合物（針状晶）が得られる。 実施例 ３ 6α〔２−（8β−２−（ｓ）−メチルブチリルオキ
シ−2β、6α−ジメチル−１，２，３，４，６，
７，８，8a−オクタヒドロナフチル−１）エ
チル〕−4β−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（） 10mlの無水エタノール中の80.91mg（0.2ミリモ
ル）の化合物の溶液を等重量の５％pd／
CaCO3の存在下、１モル等量の水素の吸収が観
察されるまで水素添加する。次いで触媒を去
し、液を濃縮乾固する（81mg）。微量の副成物
であるジヒドロ化合物を、分取用薄膜クロマト
グラフイーにより除去、精製すると、１、４還元
生成物（）が72mg得られる。 質量スペクトル（Ｍ／） 406（m+）、304（ｍ−
102）、286（304−H2O） nmr（CDl3、300MHz） δ 3.48（ｍ、1H）、4.64（ｍ、1H）、5.28（dt、
Ｊ＝3.5Hz、１Hz）。5.48（ｍ、1H） 実施例 ４ 6α〔２−（8β−２−（ｓ）−メチルブチリルオキ
シ−2α，6α−ジメチル−１，２，３，４，６，
７，８，8a−オクタヒドロナフチル−１）エ
チル〕−4β−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（）。 10mlの酢酸エチル中の、80.91mg（0.2ミリモ
ル）の化合物の溶液を、当重量の酸化白金の存
在下、１気圧で水素添加する。１時間以内に、正
確に２モル等量の水素が消費される。触媒を去
し、液を濃縮乾固し油とする。シス及びトラン
ス異性体を、シリカゲルプレートの分取用薄層ク
ロマトグラフイー（10％酢酸エチル−エーテル
系、バンドの位置は水を噴霧することにより検
出）によつて分離した。トランス異性体（）
は、シス異性体に比較してより極性のあるスポツ
トとして現れる。単離した量は60mgである。 質量スペクトル（Ｍ／） 480（m+）、323（ｍ−
85）、306（ｍ−102）nmr（CDCl3、300MHz） δ 4.36（巾広い一重線、1H）、 4.59（ｍ、1H）、5.19（dt、Ｊ＝2.5Hz、1H） 実施例 ５ 6α−〔２−（8β−２（ｓ）−メチルブチリルオキ
シ−2α，6β−ジメチル−１，２，３，４，
4aα，５，６，７，８，8a−デカヒドロナフチ
ル−１）エチル〕−4β−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オ
ン（） 段階Ａ：化合物の単離 １ シリカゲルでの再クロマトグラフイー 実施例１の段階Ａで記述したのと同じよう
に、醗酵生産物の追加600ガロンのブロス抽出
物を精製した母液残渣を、実施例１、段階Ａの
濃縮母液と合せ塩化メチレン溶液とする。この
溶液の1/2をとり、もう１度シリカゲルクロマ
トグラフイーを行なう。この１部分をとつて計
算すると、全固型物含量は325ｇである。溶液
を40ｇの脱色炭で処理、過し、ケーキを塩化
メチレンで洗う。液と洗液を合せ、真空中で
濃縮して油状残渣物とする。これを800mlの酢
酸エチル／塩化メチレン（30／70：容／容）中
に再溶解し、225ｇのシリカゲルを加えてスラ
リーとする。スラリーを同一溶媒混合液でつめ
たシリカゲルのカラム（14×36cm）の頂部にの
せる。酢酸エチル／塩化メチレン（40／60：
容／容）で展開する。３の前溶出区を取り除
き、以後800mlずつの区分として集める。 ２ 逆相クロマトグラフイー 上記クロマトグラフイーの区分12からの50ml
を、濃縮して500mlの油とし、これを再び５ml
のアセトニトリルに溶解する。このアセトニト
リル溶液を、分取用逆相液体クロマトグラフイ
ー用カラム充填剤“ボンダパツクC18／ポラシ
ルＢ”（ウオータースアソシエート社、ミルフ
オード マサチユーセツツ01757）を充填した
ステンレススチール、クロマトグラフイーカラ
ム（外径5/8″×長さ６フイート）にかける。カ
ラムを、（容／容）55％アセトニトリル及び45
％0.05Mリン酸アンモニウム、PH３から成る混
合液で溶出する。屈折率検出計によつて、合計
溶出液量が1360ml以後、1700mlまでの間の340
ml分を１つに合わせた。有機溶媒を真空中で除
去し、残つた水溶液を酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチルを真空中で除去すると、120mgの化
合物が得られ、これを濃アセトニトリル溶液か
ら結晶化させると、化合物、融点129−131
℃、が得られる。 段階Ｂ 6α−〔２−（8β−２（ｓ）−メチルブチリ
ルオキシ−2α，6β−ジメチル−１，２，３，
４，4aα，５，６，７，８，8a−デカヒドロ−
ナフチル−１）エチル〕−4β−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−オン（） ５mlの酢酸エチル中の、段階Ａからの化合物
（90mg）の溶液を、90mgの10％pd／炭素の存在
下、24゜、大気圧下で水素添加する。水素の吸収
は速かに完了する。反応混合物をけい藻土過助
剤を用いて過し、真空中で濃縮し、ヘキサン−
アセトンから結晶化させる。融点126−127゜。
TLC（アセトン−ヘキサン30：70）で単一スポツ
トを与えた。Rf0.4。 実施例 ６ 塩 ２mlのエタノール中の、40mgの実施例１の生成
物の溶液に、１mlのNaOH水（10-4モル、１当
量）を加える。室温で１時間後、混合物を真空中
で乾固すると、化合物の遊離酸型のナトリウム
塩が得られる。 同様に、１当量の水酸化カリウムを使用してカ
リウム塩、CaOを使用してカルシウム塩水酸化ア
ンモニウム塩が得られる。他の薬学的に許容され
る塩も、等量の適当な塩を使用することによつて
調製できる。 同様に、実施例３，４，５の生成物も塩で変換
可能である。 以下、表に本発明の化合物のナトリウム塩につ
いてのIC50（nM）の試験結果を示す。
破線Ａ及びＢは共に二重結合でないか、又はＡと
Ｂのいずれか一方が二重結合である。但し、Ａと
Ｂが共に二重結合でない場合にはパーヒドロナフ
チル環が4aα、8aβ配置である。〕で表わされる化
合物に関する。 これら新規化合物は、低コレステロール生合成
を阻害する勝れた性質を有しており、高コレステ
ロール血症及び過脂肪血症に対し有用である。 高血中コレステロール及びアテローム性動脈硬
化症の間に、何らかの関係があるという可能性の
故に、哺乳動物体中のコレステロールを減少させ
る方法及び物質を発見することに、多くの努力が
費されてきた。これらの方法の１つは、哺乳類の
コレステロールを合成する能力を阻止することで
ある。 最近、遠藤等はペニシリウム（Penicillium）
属の微生物を培養し、その培地から単離すること
により得られる醗酵生産物を記載している（米国
特許第4049495号及び第3983140号）。彼らはその
ものをML236Bと命名し、その構造及び２個の関
連化合物236A及び236Cの構造を決定した。その
構造は、コンパクチンという名であるが、A.G.
Brown、T.G.Smale、T.J.King等〔J.Chem.Soc.
（Perkin）1165頁（1975年）〕によつても決定
された。この化合物は、生体内に於てコレステロ
ール生合成の強力な阻害剤であることが見出され
ている。 より詳細には、Monaghan等（米国特許第
4231938号）は、メチル同族体（式）がアスペ
ルギルス（Aspergillus）属のカビの培養によつ
て形成され、この生成物はコレステロール生合成
のより強力な阻害剤であるということを見出して
いる。 同一培養物から、Albers−Schonberg等（米国
特許出願番号第77807号、1979年９月21日出願）
は構造のジヒドロ同族体を単離している。 またより最近、遠藤（J.Antibiotics、1979年８
月852頁、及び西独公開特許第3006216号）は、完
全に異なる微生物であるモナスカス ルバー
（Monascus ruber）の一菌株の培養により、化
合物と同一の化合物を単離したことを報告して
いる。 我々は、種々の触媒を用いて化合物とを水
素添加すると、ジヒドロ（から）及びテトラヒ
ドロ生成物が得られ、それらのうちのあるもの
（フローシートＡに示してある、及び）は
コレステロール合成の強力な阻害剤であり、ある
ものはそうでないということを見出している。 これら新規化合物は、遠藤、又はMonaghan、
又はAlbers−Schonbergによつて記載されている
醗酵によつて生成されるとは思えない。これらは
薄膜にしても安定な化合物であり、この点に関し
て遠藤によつて記載されている化合物、ML236B
と同じ、或はより勝れたコレステロール合成の強
力な阻害剤である。 本発明の化合物は、動物及び人間に於るアテロ
ーム性動脈硬化症、過脂肪血症及び類似疾病の治
療のための抗高コレステロール血症剤として、高
度に有用である。これらの化合物は、カプセル、
錠剤、注射用調製物等の形にして、経口的又は非
経口的に投与することが可能である。通常経口投
与経路が望ましい。投与量は、導物又は人間の患
者の年令、病状の程度、体重及び他の状態によつ
て変るが、成人に対する毎日の投与量は、３回な
いし４回に分けて与える時約２mgから2000mg（好
ましくは10から100mg）の範囲内である。必要な
らば、より多量の投与を行うことも好ましい。 本発明の化合物は有用な抗カビ作用も有する。
例えば、これらの化合物はペニシリウム種
（Penicillium sp.）アスペルギルス ニガー
（Aspergillus niger）、クラドスポリウム種
（Cladosporium sp.）、コクリオボラスミヤベア
ヌス（Cochliobolus miyabeanus）及びヘルミン
トスポリウム シノドノチス
（Helminthosporium cynodnotis）の菌株を抑制
する為に使用することが可能である。これらに対
して使用する場合、本発明の化合物を適当な調合
剤、粉末、乳化剤、又は水性エタノール等の溶媒
と混合し、保護すべき物体上に噴霧したり、ふり
かけたりする。 本発明の化合物の製造は、フローシートＡに記
述してある。１つの出発物質は、Monaghan等
（米国特許第4321938号）によつて記載されている
醗酵生産物、化合物、である。使用する触媒に
より、この化合物を水素添加して、化合物と
のうちの１つ、又は化合物及びの混合物へと
変換することが可能である。例えば、トルエン中
トリス（トリフエニルホスフイン）クロロロジウ
ムで水素添加することにより、３、４の二重結合
を飽和して化合物を与えるが、エタノール中、
パラジウム／炭酸カルシウムで水素添加すると
4a、５の二重結合を飽和させるだけでなく、３、
４の二重結合の４、4a位への転位をひきおこす
（つまり、共役ジエンへの有効な１、４水素付加
である）。酢酸エチル中、酸化白金で水素添加す
ると、ポリヒドロナフチル環が完全に飽和し、２
種のデカリン異性体の誘導体及びの混合物が
得られる。天然産のジヒドロ化合物、つまり
Albers Schonberg等（米国特許出願番号第77807
号、1979年９月21日出願）によつて記載されてい
る化合物、を酢酸エチル中、パラジウム／炭素
によつて還元すると、ポリヒドロナフタレン環が
完全に飽和し、トランス環融合した構造の化合
物のみ得られる。 反応及び試薬 １ ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香
族溶媒、好ましくはトルエン中トリス−（トリ
フエニルホスフイン）クロロロジウムを用い、
約大気圧ないし約４気圧、約20−25℃に於ける
水素添加。好ましい条件は、トルエン中約40℃
約２−７気圧である。 ２ C1-3アルカノール、特にエタノール、等の低
級アルカノール中、５％パラジウム／炭酸カル
シウムを用い約20−25℃、約大気圧のもとでの
水素添加。 ３ 酢酸エチル中、酸化白金を用いる大気圧、約
20−25℃での水素添加。 ４ 酢酸エチル中、10％パラジウム／炭素を用い
る20−25℃、大気圧での水素添加。 実施例 １ 6α〔２−（8β−2s−メチルブチリルオキシー2β、
6α−ジメチル−１，２，３，４，６，７，８，
8a−オクタヒドロナフチル−１）エチル〕−4β
−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン（） 段階Ａ：化合物の調製 １ 醗酵 アスペルギルス テレウス（Aspergillus
terreus）（ATCCNo.20542）MF−4845（微工研
菌寄第5233号）の凍結乾燥した培養物の試験管
を無菌的に開封し、内容物を以下の組成を有す
る培地約10mlを入れたコブなしの250ml三角フ
ラスコ（シードフラスコ）中で懸濁する。 培 地 コーンスチープリカー ５ｇ トマトペースト 40ｇ オートミール 10ｇ グルコース 10ｇ 微量元素溶液 10ｇ 蒸留水NaOHでPH6.8にする 1000ml 微量元素溶液 FeSO4・7H2O 1000mg MnSO4・4H2O 1000mg CuCl2・2H2O 25mg Cal2・2H2O 100mg H3BO3 56mg （NH4）6Mo7O24・4H2O 19mg ZnSO4・7H2O 200mg 蒸留脱イオン水 1000ml この接種したフラスコを、28℃で220rpmの
シエーカー（振幅２インチ）上24時間培養す
る。次いで、500mlの培地を含有するコブなし
２三角フラスコに、接種混合物からの第１段
階醗酵生育物10mlを接種する。これもまた28℃
で24時間振盪する。 次いで200ガロンのステンレススチール醗酵
槽に、以下の培地485を入れる。 セレロース 4.5％重量／容量 ペプトン化したミルク 2.5％重量／容量 酵母自己消化物 0.25％重量／容量 ポリグリコールp2000 0.25％重量／容量 このPHを7.0に調節する。この培地を121℃で
15分間滅菌する。次いで、上述の第２段階培養
物２を接種し、混合物を28℃に於て85rpmで
12時間、次いで130rpmで84時間培養する。こ
の際通気量は最初の12時間に対しては5cfm、
その後84時間は10cfmにする。 ２ 単離 ａ 抽出 100ガロンの全ブロスを２個合せ、撹はん
しながら濃塩酸800mlを注意して添加するこ
とによりPH4.1の酸性にし、75ガロンの酢酸
エチルを添加して抽出し、更に２時間撹はん
する。 約25ポンドの圭藻過助剤を加え、全スラ
リーをポンプ加圧して24インチフイルタープ
レスを通過させる。更に75ガロンの酢酸エチ
ルを用いて、プレスへのポンプ加圧の向きを
数回変えることにより、圧縮したケーキを洗
い、抽出を続ける。次いで洗液全部をプレス
から取り出し、最初の液と合せる。これを
放置することにより、２層に分離させ、水層
を除去する。酢酸エチル層を、10ガロンの水
で洗い、放置して２層に分離させ、酢酸エチ
ル抽出物を減圧下で濃縮すると約10ガロンの
残渣が残る。 ｂ ラクトン化 更に300ガロンのブロスからの酢酸エチル
抽出物を、上述の抽出物に加え、真空蒸溜に
より液量を約1/30に減らす。約50ガロンのト
ルエンを加え、真空中で32ガロンに濃縮し、
この段階を繰り返し、次いで新しいトルエン
を十分に加えて液量を75ガロンにする。減圧
にすることなく、このものを還流し、２時間
106℃以上の温度に維持する。 次いで、この溶液を真空中で少量に濃縮
し、これを大きなロータリーエバポレーター
により真空中で濃縮して油状残渣物にする。 ｃ シリカゲルのクロマトグラフイー 上記の抽出物に、２ガロンの塩加メチレン
を加えて蒸発させ、他の溶媒を除去し、再び
油状物に濃縮する。 油状残渣を、約５ガロンの酢酸エチル−塩
化メチレン（30／70：容／容）混合液に溶か
し、2.8Kgのシリカゲルを加えてスラリーと
する。 このスラリーを、同一溶媒混合液でつめた
シリカゲルカラム（12インチ×15インチ）の
頂部に、水平な層となるようにのせる。 酢酸エチル−塩化メチレン（40／60：容／
容）により800ml／分の割合で溶出する。10
ガロンの前溶出区分、次いで各４ガロンずつ
の溶出区分を集める。 区分６−10を、真空中濃縮して油状残渣と
し、これを熱酢酸エチルに溶かし、脱色炭で
処理し、熱いうちに過し、冷却する。化合
物の結晶を去し、母液を濃縮して油とす
る。エタノールから再結晶後の結晶物質
（）は融点170−171℃を有する。 段階Ｂ 6α〔２−（8β−２−ｓ−メチルブチリル
オキシ−2β、6β−ジメチル−１，２，３，４，
６，７，８，8a−オクタヒドロナフチル−１）
エチル〕−4β−ヒドロキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（）
の調整 10mlの乾燥トルエン中の、50mgの化合物及び
等モル量のトリス−（トリフイニルホスフイン）−
クロロロジウム（114.35mg、0.1236ミリモル）混
合物を、室温で６日間水素添加する。水素の全吸
収量は、14.6mlである。この混合物を真空中蒸発
乾固する。赤色の液を、硝酸銀処理したシリカ
ゲルの分取用薄層クロマトグラフイーにかけ、10
％酢酸エチル−エーテルの系で２回展開する。化
合物の収量は、22.3mgである。 質量スペクトル（Ｍ／） 406（m+）、304（ｍ−
102）、286（ｍ−102−18）、nmr（CDCl3、300M
Hz） δ 4.37（ｍ、1H）、4.60（ｍ、1H）、5.34（dt、
Ｊ＝2.5Hz、1H）5.41（ｍ、1H） 実施例 ２ 6α〔２−（8β−２−ｓ−メチルブチリルオキシ
−2β，6α−ジメチル−１，２，３，４，６，
７，８，8a−オクタヒドロナフチル−１）エ
チル〕−4β−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（） 80mlのトルエン中の、1.21ｇ（３ミリモル）の
化合物の溶液を、20c.c.のトルエン中の予め還元
しておいたトリス−（トリフエニルホスフイン）−
クロロロジウム1.21ｇに加え、40℃、水素圧2.7
気圧のもとで24時間水素添加する。反応混合物を
真空中で濃縮し、50mlのエーテルに溶かし、脱色
炭で処理、圭藻土過助剤を加えて過し、濃縮
すると油、2.3ｇが得られる。この生成物を、250
ｇのシリカゲルのドライカラム技術によるクロマ
トグラフイーにかけ、30％のアセトン−ヘキサン
で溶出する。このクロマトグラフイーによつて、
単一スポツト区分（Rf0.48）が得られ、その重量
は全部で650mgである。この生成物はuv吸収を示
さず、質量イオン406を与えた。分析値C24H38O5
に対する計算値：Ｃ、70.90；Ｈ、9.42。実測
値：Ｃ、71.17；Ｈ、9.41。この生成物の 13Cnmr
は、このものが所望する化合物と二重結合の異
性体の約９：１の混合物である、ことを示して
いる。アセトン−ヘキサンから結晶化させると、
数回の結晶化の後で、一定の融点（113−115゜）
を示す化合物（針状晶）が得られる。 実施例 ３ 6α〔２−（8β−２−（ｓ）−メチルブチリルオキ
シ−2β、6α−ジメチル−１，２，３，４，６，
７，８，8a−オクタヒドロナフチル−１）エ
チル〕−4β−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（） 10mlの無水エタノール中の80.91mg（0.2ミリモ
ル）の化合物の溶液を等重量の５％pd／
CaCO3の存在下、１モル等量の水素の吸収が観
察されるまで水素添加する。次いで触媒を去
し、液を濃縮乾固する（81mg）。微量の副成物
であるジヒドロ化合物を、分取用薄膜クロマト
グラフイーにより除去、精製すると、１、４還元
生成物（）が72mg得られる。 質量スペクトル（Ｍ／） 406（m+）、304（ｍ−
102）、286（304−H2O） nmr（CDl3、300MHz） δ 3.48（ｍ、1H）、4.64（ｍ、1H）、5.28（dt、
Ｊ＝3.5Hz、１Hz）。5.48（ｍ、1H） 実施例 ４ 6α〔２−（8β−２−（ｓ）−メチルブチリルオキ
シ−2α，6α−ジメチル−１，２，３，４，６，
７，８，8a−オクタヒドロナフチル−１）エ
チル〕−4β−ヒドロキシ−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−オン（）。 10mlの酢酸エチル中の、80.91mg（0.2ミリモ
ル）の化合物の溶液を、当重量の酸化白金の存
在下、１気圧で水素添加する。１時間以内に、正
確に２モル等量の水素が消費される。触媒を去
し、液を濃縮乾固し油とする。シス及びトラン
ス異性体を、シリカゲルプレートの分取用薄層ク
ロマトグラフイー（10％酢酸エチル−エーテル
系、バンドの位置は水を噴霧することにより検
出）によつて分離した。トランス異性体（）
は、シス異性体に比較してより極性のあるスポツ
トとして現れる。単離した量は60mgである。 質量スペクトル（Ｍ／） 480（m+）、323（ｍ−
85）、306（ｍ−102）nmr（CDCl3、300MHz） δ 4.36（巾広い一重線、1H）、 4.59（ｍ、1H）、5.19（dt、Ｊ＝2.5Hz、1H） 実施例 ５ 6α−〔２−（8β−２（ｓ）−メチルブチリルオキ
シ−2α，6β−ジメチル−１，２，３，４，
4aα，５，６，７，８，8a−デカヒドロナフチ
ル−１）エチル〕−4β−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オ
ン（） 段階Ａ：化合物の単離 １ シリカゲルでの再クロマトグラフイー 実施例１の段階Ａで記述したのと同じよう
に、醗酵生産物の追加600ガロンのブロス抽出
物を精製した母液残渣を、実施例１、段階Ａの
濃縮母液と合せ塩化メチレン溶液とする。この
溶液の1/2をとり、もう１度シリカゲルクロマ
トグラフイーを行なう。この１部分をとつて計
算すると、全固型物含量は325ｇである。溶液
を40ｇの脱色炭で処理、過し、ケーキを塩化
メチレンで洗う。液と洗液を合せ、真空中で
濃縮して油状残渣物とする。これを800mlの酢
酸エチル／塩化メチレン（30／70：容／容）中
に再溶解し、225ｇのシリカゲルを加えてスラ
リーとする。スラリーを同一溶媒混合液でつめ
たシリカゲルのカラム（14×36cm）の頂部にの
せる。酢酸エチル／塩化メチレン（40／60：
容／容）で展開する。３の前溶出区を取り除
き、以後800mlずつの区分として集める。 ２ 逆相クロマトグラフイー 上記クロマトグラフイーの区分12からの50ml
を、濃縮して500mlの油とし、これを再び５ml
のアセトニトリルに溶解する。このアセトニト
リル溶液を、分取用逆相液体クロマトグラフイ
ー用カラム充填剤“ボンダパツクC18／ポラシ
ルＢ”（ウオータースアソシエート社、ミルフ
オード マサチユーセツツ01757）を充填した
ステンレススチール、クロマトグラフイーカラ
ム（外径5/8″×長さ６フイート）にかける。カ
ラムを、（容／容）55％アセトニトリル及び45
％0.05Mリン酸アンモニウム、PH３から成る混
合液で溶出する。屈折率検出計によつて、合計
溶出液量が1360ml以後、1700mlまでの間の340
ml分を１つに合わせた。有機溶媒を真空中で除
去し、残つた水溶液を酢酸エチルで抽出する。
酢酸エチルを真空中で除去すると、120mgの化
合物が得られ、これを濃アセトニトリル溶液か
ら結晶化させると、化合物、融点129−131
℃、が得られる。 段階Ｂ 6α−〔２−（8β−２（ｓ）−メチルブチリ
ルオキシ−2α，6β−ジメチル−１，２，３，
４，4aα，５，６，７，８，8a−デカヒドロ−
ナフチル−１）エチル〕−4β−ヒドロキシ−
３，４，５，６−テトラヒドロ−2H−ピラン
−２−オン（） ５mlの酢酸エチル中の、段階Ａからの化合物
（90mg）の溶液を、90mgの10％pd／炭素の存在
下、24゜、大気圧下で水素添加する。水素の吸収
は速かに完了する。反応混合物をけい藻土過助
剤を用いて過し、真空中で濃縮し、ヘキサン−
アセトンから結晶化させる。融点126−127゜。
TLC（アセトン−ヘキサン30：70）で単一スポツ
トを与えた。Rf0.4。 実施例 ６ 塩 ２mlのエタノール中の、40mgの実施例１の生成
物の溶液に、１mlのNaOH水（10-4モル、１当
量）を加える。室温で１時間後、混合物を真空中
で乾固すると、化合物の遊離酸型のナトリウム
塩が得られる。 同様に、１当量の水酸化カリウムを使用してカ
リウム塩、CaOを使用してカルシウム塩水酸化ア
ンモニウム塩が得られる。他の薬学的に許容され
る塩も、等量の適当な塩を使用することによつて
調製できる。 同様に、実施例３，４，５の生成物も塩で変換
可能である。 以下、表に本発明の化合物のナトリウム塩につ
いてのIC50（nM）の試験結果を示す。
【表】
表中IC50値は、HMG−CoA還元酵素阻害を５
水準使用して決定した。（詳細はProc.Natl.
Acad.Sci.USA77、3957−3961参照）。 なお、遊離のヒドロキシ酸は実施例１の生成物
を用い実施例６で生産したナトリウム塩を、２ml
のエタノール−水１：１）に再溶解し、10mlの
1N塩酸水に加えると生成し遊離してくる。こう
して遊離したヒドロキシ酸を酢酸エチルで抽出す
る。後者の溶媒を、水で１度洗い、乾燥し、浴温
が30゜を越えないようにして真空中で除去する。
生成したヒドロキシ酸は、放置すると除々にラク
トンにもどる。 同様に、実施例３，４，５の生成物のナトリウ
ム塩も遊離ヒドロキシ酸に変換される。
水準使用して決定した。（詳細はProc.Natl.
Acad.Sci.USA77、3957−3961参照）。 なお、遊離のヒドロキシ酸は実施例１の生成物
を用い実施例６で生産したナトリウム塩を、２ml
のエタノール−水１：１）に再溶解し、10mlの
1N塩酸水に加えると生成し遊離してくる。こう
して遊離したヒドロキシ酸を酢酸エチルで抽出す
る。後者の溶媒を、水で１度洗い、乾燥し、浴温
が30゜を越えないようにして真空中で除去する。
生成したヒドロキシ酸は、放置すると除々にラク
トンにもどる。 同様に、実施例３，４，５の生成物のナトリウ
ム塩も遊離ヒドロキシ酸に変換される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、Ｗは【式】又は 【式】（ＭはＨ又は薬学的に許容 しうる塩を形成できるカチオンである）であり、
破線Ａ及びＢは共に二重結合でないか、又はＡと
Ｂのいずれか一方が二重結合である。但し、Ａと
Ｂが共に二重結合でない場合にはパーヒドロナフ
チル環が4aα、8aβ配置である。〕で表わされる化
合物。 ２ Ｗが【式】である特許請求の範囲 第１項記載の化合物。 ３ Ｗが【式】である特許請求の 範囲第１項記載の化合物。 ４ Ａが二重結合である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ５ Ｂが二重結合である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ６ Ａ及びＢが共に二重結合でない場合に、ナフ
タレン環系がトランス縮合している特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ７ 式 〔式中、Ｗは【式】又は 【式】（ＭはＨ又は薬学的に許容 しうる塩を形成できるカチオンである）であり、
破線Ａ及びＢは共に二重結合でないか、又はＡと
Ｂのいずれか一方が二重結合である。但し、Ａと
Ｂが共に二重結合でない場合にはパーヒドロナフ
チル環が4aα、8aβ配置である。〕で表わされる化
合物の製造方法において、 トリス（トリフエニルホスホニウム）ロジウム
クロリド、パラジウム／炭酸カルシウム及び酸化
白金からなる群から選ばれた触媒の存在下、式 の化合物を水素添加し、必要によりアルカリ条件
下で加水分解する方法。 ８ 該水素添加がトリス（トリフエニルホスホニ
ウム）ロジウムクロリドの存在下で行ない、Ｂが
二重結合である化合物を製造する特許請求の範囲
第７項記載の方法。 ９ 該水素添加がパラジウム／炭酸カルシウムの
存在下で行ない、Ａが二重結合である化合物を製
造する特許請求の範囲第７項記載の方法。 １０ 該水素添加が酸化白金の存在下で行ない、
Ａ、Ｂ共に二重結合でない化合物を製造する特許
請求の範囲第７項記載の方法。 １１ 式 の化合物をパラジウム／チヤコールの存在下で水
素添加する式 の構造を有する化合物の製法。 １２ 薬学的担体、及び式 〔式中、Ｗは【式】又は 【式】（ＭはＨ又は薬学的に許容 しうる塩を形成できるカチオンである）であり、
破線Ａ及びＢは共に二重結合でないか、又はＡと
Ｂのいずれか一方が二重結合である。但し、Ａと
Ｂが共に二重結合でない場合にはパーヒドロナフ
チル環が4aα、8aβ配置である。〕で表わされる化
合物の治療学的有効量を含む、抗高コレステロー
ル血症薬学的組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US11805080A | 1980-02-04 | 1980-02-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS56122374A JPS56122374A (en) | 1981-09-25 |
| JPH0136471B2 true JPH0136471B2 (ja) | 1989-07-31 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1447881A Granted JPS56122374A (en) | 1980-02-04 | 1981-02-04 | Hypocholesterolemic hydrogenation product and its manufacture |
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| Country | Link |
|---|---|
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| JP (1) | JPS56122374A (ja) |
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| DE (1) | DE3170666D1 (ja) |
| DK (1) | DK45981A (ja) |
| ES (1) | ES499078A0 (ja) |
| GR (1) | GR73077B (ja) |
| IE (1) | IE51477B1 (ja) |
| PT (1) | PT72394B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| AU548996B2 (en) | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| JPH0692381B2 (ja) * | 1980-03-31 | 1994-11-16 | 三共株式会社 | Ｍｂ−５３０ａ誘導体 |
| JPS57185274A (en) * | 1981-05-07 | 1982-11-15 | Sankyo Co Ltd | Tetrahydro-mb-530b and its derivative |
| JPS57185276A (en) * | 1981-05-11 | 1982-11-15 | Sankyo Co Ltd | Dihydro-dum-4 and dihydro-isodum-4 and their derivative |
| EP0137445B1 (en) * | 1983-10-11 | 1990-01-03 | Merck & Co. Inc. | Process for c-methylation of 2-methylbutyrates |
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