JPS6366306B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6366306B2 JPS6366306B2 JP57037870A JP3787082A JPS6366306B2 JP S6366306 B2 JPS6366306 B2 JP S6366306B2 JP 57037870 A JP57037870 A JP 57037870A JP 3787082 A JP3787082 A JP 3787082A JP S6366306 B2 JPS6366306 B2 JP S6366306B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- medium
- milliliters
- grams
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungi isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/06—Oxygen as only ring hetero atoms containing a six-membered hetero ring, e.g. fluorescein
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
- C12P7/62—Carboxylic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
- C12R2001/66—Aspergillus
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Botany (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Virology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、アスペルギルス（Aspergillus）属
の培養により得られる低コレステリン血症性生成
物に関連している。更に特異的に記せば、式： の化合物のみならず薬剤的に適当なそのカルボン
酸塩、低級アルキルエステル、置換アルキルエス
テルで、置換基が、フエニル、ジメチルアミノ、
アセチルアミノ、等であるものに関連している。
本発明は又、微生物の培養法及び、上述構造を有
する低コレステリン血症性化合物
（hypcholesteremic compound）を培地から単離
する方法に関連している。これら新化合物はコレ
ステロール生合成を阻害する優良な性質を有して
おり、高コレステリン血症及び過脂肪血症に対し
て有益である。 高濃度の血中コレステロールとアテローム性動
脈硬化症との間に、可能な関連性があるため、ホ
ニユウ類体中におけるコレステロールを減少させ
る物質と方法を見出すために多くの努力がなされ
て来た。これらの方法の一ツは、ホニユウ類の体
中でコレステロールを合成する能力を阻害する方
法である。 近年、エンドー（Endo）等はペニシリウム
（Penicillium）属の培養、培地からの単離により
得られる醗酵生成物について報告している（U.
S.4049495及び3983140）彼らはML236Bと命名
し、関連化合物236A、236Cと共にその構造を決
定した。この構造は、又A.G.ブラウン（A.G.
Brown）、T.C.スメイル（T.C.Smale）、T.J.キン
グ（T.J.King）等によりコンパクチン
（compactin）と命名されて報告された。（ジヤー
ナル ケミカル ソサイテイ（J.Chem.Soc.）
（パーキンＩ）（Parkin Ｉ）11165（1975））。本化
合物は、生体内（invivo）におけるコレステロー
ル生合成の阻害物質である事が発見された。 我々は、エンドー（Endo）等が用いたものと
は異なる微生物、アスペルギルス（Aspergillus）
属の培養によりホニユウ類中のコレステロール生
合成の非常に有効な阻害物である新物質を生産せ
しめ得る事を発見した。我々はさらに、これらの
物質は主として上述の構造、、、、及
び、微量の複数の他の化合物を特徴とする事を発
見した。 本発明の薬剤的に適当な塩とは、ナトリウム、
カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウ
ム、マグネシウム、亜鉛、エチレンジアミン、Ｎ
−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オル
ニチン、クロリン、Ｎ，N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールア
ミン、プロカイン、Ｎ−ベンジル−フエネチルア
ミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン
−1′−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチ
ルアミン、ピペラジン、トリス−（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウ
ム、等のカチオンより製した物を包含する。 本発明の化合物はヒトのアテローム性動脈硬化
症、過脂肪血症、あるいは類似した病気の治療に
おける抗過コレステリン血症剤として非常に有効
である。本化合物は、カプセル、錠剤、注射剤、
等の形で、経口的又は非経口的に投与出来る。経
口的使用が通常では、良好である。投与量は、年
令、症状の厳しさ、体重、患者のその他の状態に
より変量出来るが、大人の１日の投与量は約２ミ
リグラム〜2000ミリグラム（良好な量は２〜100
ミリグラム）の範囲で２回〜４回に分けて投与出
来る。さらに多量投与は必要に応じて良好に用い
る事が出来る。上記化合物は、イヌにおいてイン
ビボで、３週間１日当り４mg／Kgの割合で投与さ
れたが毒性がなく、明らかな有効性を示した。 本発明の化合物は又、有益な抗菌活性を有す
る。例えば、ペニシリウムSP.（Penicillium
SP.）、アスペルギルス ニガー（Aspergillus
niger）、クラドスポリウムsp.（Cladosporium
sp.）コクリオボラス ミヤベオルス
（Cochliobolus miyabeorus）、ヘルミントスポリ
ウム シノドノテイス（Helminthosprium
cynodnotis）等の菌株の制御に用いる事が出来
る。これらの利用のために、本化合物を適当な処
方剤、粉剤、乳化剤、水性エタノールの如き溶
剤、等に混合し、スプレー又は、適応して防制す
べき植物に粉でふりかける。 本発明の形態においては、アスペルギルス
（Aspergillus）属の微生物を培養し、その培地か
ら本発明の上述化合物を得る事を特徴とする、本
発明の化合物の製法に関連している。分類学によ
れば、従来、記述されなかつた微生物として単離
され、同定された本アスペルギルスはメルク社
（Merck and Co.、Inc.、）ラーウエイ
（Rahway）、N.J.のカルチヤーコレクシヨン
（Culture collection）中で、MF−4833として指
定されて来た。その培養菌は、アメリカンタイプ
カルチユアーコレクシヨン（American Type
Culture Collection）、12301パークローンドライ
ブ（Parklawn Drive）、ロツクビル
（Rockville）、マリーランド（Maryland）20852
で永久保管されて来た。受入番号ATCC20541と
して指定されて来た。他の例では、メルクカルチ
ユアーコレクシヨン（Merck Culture
Collection）中でMF−4845として類似微生物が
保管されており、受入番号ATCC20542が与えら
れている。後者の微生物は収量が良い。これらの
使用は本発明の方法と関連して記載されるが上述
菌の変異株を含む他のアスペルギルス
（Aspergillus）属も又新規化合物を生産する能力
がある。これらの使用は本発明の方法を実施する
上で計画される。 MF−4833（FERM−P5232）、MF−4845
（FERM−P5233）（微生物保管委託申請書受理番
号第5232号及び第5233号）の形態的特徴はアスペ
ルギルス属である微生物と判明された。基本的な
権威書“アスペルギリ（Aspergilli）便覧“チヤ
ールズトム（Charles Thom）、ケンネスＢラス
パー（Kenneth B.Rasper）著、ウイリアムスア
ンドウイルキンス（Williams and Wilkins）社
出版、バルチモア（Baltimore）、Md.、1945年）
中に記載された基準を用い既知の種と比較して、
上述の両菌株がアスペルギルス テレウス
（Aspergillus terreus）である事が決定された。 本発明の新規化合物を得るため、これらの微生
物の培養は他の醗酵生成物を生産するために用い
られるような培地中で行なう。このような培地中
には、微生物が同化出来る炭素源、窒素源及び無
機塩を含有する。 一般に、グルコース、フルクトース、マルトー
ス、シユークロース、キシロース、マンニトール
等の糖類の如き炭水化物、オート麦、ライ麦、ト
ウモロコシデンプン、トウモロコシ粉、等の穀類
の如きデンプン、を栄養培地中の同化出来る炭素
源として単一に、あるいは併用して用いる事が出
来る。培地中で用いる炭水化物源の量は培地中の
他の成分に依存しているが、一般には培地量の１
〜６重量パーセントで変量する。これらの炭素源
は、個個に用いる事が出来るし他の炭素源と併用
する事も出来る。一般にタンパク質を含有する物
質を醗酵工程に窒素源として用いる。適当な窒素
源としては、イースト加水分解分、一次イース
ト、大豆粉、綿実粉、カゼイン加水分解物、トウ
モロコシ浸出液（コーンステイープリカー）、デ
イステイラーズソラブルズ（distiller′s
solubles）、トマトペースト等である、窒素源は
単一又は併用して水性培地の0.2〜６重量パーセ
ントの範囲で用いる。 培地中に取り入れる栄養無機塩は、ナトリウ
ム、アンモニウム、カルシウム、フオスフエー
ト、サルフエート、クロライド、カーボネート等
のイオンを得る事の出来る通常の塩類である。
又、コバルト、マンガン、鉄、マグネシウム等の
微量の金属も含む。 実施例中に記述した培地は単に、種々の使用出
来る培地を例示したにすぎず、これを限定するも
のではない。本発明の新規化合物を生産するのに
用いる培地中に用いる炭素源は、デキストロー
ズ、デキストリン、オート麦粉、オート麦微粉、
糖みつ、クエン酸塩、大豆油、グリセロール、麦
芽エキス、タラ肝油、デンプン、エタノール、無
花果（figs）、アスコルビン酸ナトリウム、ラー
ド、等を包含する。窒素源として、ペプトン化
乳、自己分解イースト、イーストRNA、トマト
ペースト、カゼイン、一次イースト、ピーナツツ
粉、デイステイラーズソラブル（distller′s
solubles）トウモロコシ浸出液（コーンステイー
プリカー）、大豆粉、トウモロコシ粉、NZアミ
ン、ビーフエキス、アスパラギン、綿実粉、硫酸
アンモニウム、等を包含する。主たるイオン性物
質としてはCaCO3、KH2PO4、MgSO4・7H2O、
NaCl、及び少量のCaCl2・6H2O、等を含む。微
量のFe、Mn、Mo、Ｂ、Cu、等も含む。 醗酵は、20℃〜37℃で行なうが22℃〜30℃で行
なうのが良好である。アスペルギルス
（Aspergillus）を培養し新規化合物を生産する栄
養培地のPHは、6.0〜8.0に変化出来る。 新化合物は、表面培養及び、浸水培養の両方法
により生産されるが、浸水培養が良好である。小
規模の醗酵においては、適当な栄養培地にアスペ
ルギルス（Aspergillus）培養菌を接種し、これ
を生産培地に移し、28℃で数日間振とう培養を行
なうのが良好である。 醗酵は、培地の滅菌フラスコ中で、１〜２段階
の種の発育工程により開始する。種発育段階の栄
養培地は、炭素及び窒素源を併用出来る。種フラ
スコは、定温のインキユベーター中で28℃２日間
振とうするか、又は、十分に成長するまで振とう
する。生長した種を第二の種培地又は生産培地に
接種するのに用いる。中間の種発育工程を用いる
場合には、本質的に同様の方法で成長させ、生産
培地に接種するために、それを部分的に用いる。
接種したフラスコを一定温度で、数日間振とう
し、インキユベーシヨンが終つたら、フラスコの
含有物を遠心分離又は過する。 大量培養の場合には、撹拌機、培地への通気装
置を付けた適当なタンクで培養するのが良い。こ
の方法によれば、栄養培地をタンク中で作製出
来、120℃まで加熱して滅菌する。冷却後、滅菌
培地に、あらかじめ成長せしめてあつた種を接種
する。醗酵は、28℃で栄養培地を撹拌及び／又は
通気して行なう。新規化合物を生産するこの方法
は、多量の化合物を得るのに特に良好である。 化合物は、培養液から、ラクトン、及びの
形で単離出来る。化合物。のような塩の形で
単離出来る。 化合物及びはNaOHのような塩基で加水
分解して化合物及びのナトリウム塩を得る事
が出来る。薬剤的に適当な他のカチオンによる塩
基を用いると対応する塩を得る。これらの塩を注
意深く酸性にすればヒドロキシ酸、を得る。
、のようなヒドロキシ酸は酸性PHで化合物
及びにそれぞれ変換出来る。化合物及びは
酸性又は塩基性触媒の存在下、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノールと反応せしめ
るか、又は、フエニル−、ジメチルアミノ−、ア
セチルアミノアルカノールと反応せしめると、対
応する化合物及びのエステルを得る。これを
本発明の一部である。 化合物、、特にはクロマトグラフイーの
必要なく、アンモニウム塩の形で都合よく単離出
来る。この単離は都合の良いもので、クロマトグ
ラフイーよりも経済的である。さらに及びの
塩はin vitroでコレステロール生合成阻害及び
抗菌剤としての活性が化合物、及びよりも大
きい。実際ヒドロキシル酸（及びその塩類）は活
性型であると考えられる。さらにこれらの塩は、
特に良好な投与形の一ツである。アンモニウム塩
に加えて、良好な塩としては、テトラメチルアン
モニウム及びエチレン−ジアミン、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、Ｎ−メチル−グルカミ
ン、リジン、アルギニン、オルニチン等の塩であ
る。 化合物（MSD−803）の物理化学的性状は以
下に示す。 １ 融点 170〜171℃ ２ 分子量（マススペクトル） 404 ３ 分子式 C24H36O5 （マススペクトルによる実測値 404、2555 計算値） 404、2563 ４ UVスペクトル（アセトニトリル中） マキ
シマム 230.5nｍ（Ｅ％505.7） 237.5nｍ（Ｅ％576.6） 246nｍ（Ｅ％395.2） ５ 13CNMR化学シフト スペクトルはCDCl3溶液中で測定（0.35ミリ
リツトル中20.1ミリグラム）。化学シフトはテ
トラメチルシランを内部基準として0ppmにし、
これとの比較値。実験条件下で溶媒（CDCl3）
のシグナルは70.0ppmに実現。マススペクトル
データと一致して24個の炭素が観察された。 11.5、13.6、16.0、22.6、24.1、26.6、27.2、
30.5、32.5、32.8、35.9、36.4、37.1、38.4、
41.3、62.4、67.8、76.4、128.4、129.7、131.7、
133.2、170.8、177.2 ６ 1H NMRスペクトル スペクトルはCDCl3中で測定。化学シフトは
内部基準テトラメチルシランを0ppmとしこれ
に比較したppm値で第１図に示してある。 ７ IRスペクトル 赤外線吸収スペクトルは試料をKBrによる
錠剤法を用いて測定第２図に示す。 ８ 旋光度 特異的旋光度〔α〕25 D＝320.7゜は5.30ミリグラ
ム／ミリリツトルCH3CN、溶液中で測定して
決定。この値はナトリウム−Ｄ−波長で測定し
て得られる。 これらのデータ及び他のデータに基ずき、本生
成物の構造は次式に示す如き立体化学構造を有す
るものと推察される。 対応するヒドロキシル酸化合物は次の構造を
有する。 これらの分子における不斉中心の絶対配置はＸ
−線回折により決定された。 化合物（MSD−883）の物理化学的性状は次
のとうりである。 １ 融点 129〜131℃ ２ 分子量 406 ３ 分子式 C24H38C5 マススペクトルによる実測値 406、2706 計算値 406、2719 ４ 1H NMRスペクトル スペクトルはCDCl3中で測定。化学シフトは
内部基準テトラ−メチルシランを0ppmとして、
比較し図３にppmで示してある。 ５ IRスペクトル 赤線吸収スペクトルは試料をKBr錠剤法で
測定し、図４に示してある。 ６ 旋光度 特異的な旋光度〔α〕25 D＝148.6゜は5.23ミリグ
ラム／ミリリツトルCH3CN溶液で決定。この
値はナトリウム−Ｄ−線波長で測定して得られ
る。 ７ 13C NMR化学シフト（CDCl3中） 11.8、14.9、16.5、21.1、23.1、26.2（2C）、
30.9、31.3、33.0、35.7、35.9、37.4、38.5、
38.6、41.9（2C）、62.3、70.1、76.5、131.0、
132.6、171.2、176.7、 これらの値、及び他のデータから、本生成物の
構造は次の化学式を有するて推定される。 対応するヒドロキシル酸化合物は次の構造を
有する。 本発明は次に記述する実施例で例示出来る。 実施例 １ 化合物及びの製造 Ａ 醗酵 MF−4833の凍結乾燥した培養菌の入つてい
るチユーブを無菌的に開管し内容物を、250ミ
リリツトルの水流調節壁のない、エーレンマイ
ヤー（Erlenmeyer）フラスコ（種フラスコ）
中に懸濁させる。このフラスコ中には培地Ａを
20ミリリツトルを入れてある。培地Ａは次の組
成を有する。 培地Ａ トウモロコシ浸出液（CSL） 10グラム トマトペースト 80グラム オート麦粉 20グラム グルコース 20グラム 微量元素混合物No.2 20グラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH6.8に調整。 微量元素混合物No.2 FeSO4・7H2O 1000ミリグラム MnSO4・4H2O 1000ミリグラム CuCl2・2H2O 25ミリグラム CaCl2・2H2O 100ミリグラム H3BO3 56ミリグラム （NH4）6Mo7O24・4H2O 19ミリグラム ZnSO4・7H2O 200ミリグラム 蒸留、脱イオン水 1000ミリリツトル 接種したフラスコを28℃で48時間220rpmで
振とう培養する（２インチ回転）。培地Ｂを500
ミリリツトルを含む２リツトルエーレンマイヤ
ー（水流調節壁のないもの）フラスコ２本に、
種フラスコより各10ミリリツトルずつ成長菌を
接種する。培地Ｂは次の組成を有する。 培地Ｂ トマトペースト 20グラム 一次酵母（イースト） 10グラム CPCデンプン 20グラム CoCl2・6H2O ５ミリグラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHにてPH7.2−7.4に調整。 これらの２ケの接種フラスコを28℃で96時間
インキユベートする。一方のフラスコは撹拌な
しでインキユベートし、他は150rpmミエーカ
ー（２インチ回転）でインキユベートする。96
時間後各フラスコの含有物を、生成物の単離の
ため、別にしておく。 Ｂ 化合物の単離 培養液全体物を20〜30分間遠心分離する。固
形物を抽出のためにとつておく。上澄（PH６〜
８）を950ミリリツトルの容器に入れ150ミリリ
ツトルのXAD−２樹脂を加える。自働抽出機
を用い、あらかじめセツトしておいた予定どう
りに動かして、混合物を２時間撹拌する。培養
液をサイホンで除く。樹脂を200ミリリツトル
の脱イオン水で２回洗浄し洗浄液は捨てる。次
に、混合溶媒；イソプロパノール−エチルアセ
テート−ジクロロメタン25−45−30を加える。
混合物と２時間撹拌する。溶媒−樹脂スラリー
をブフナー（Buchner）ロート又は、焼結ガラ
スロートで過し、樹脂を除去する。培地中の
固形物を100ミリリツトルのアセトンで1/2時間
撹拌し、混合物を遠心分離して上澄をデカント
して取り、上述の液と合併し、15ミリリツト
ルに濃縮する。 Ｃ 化合物の検定 クラインセク（Kleinsek）、ランガサム
（Rangatham）、ポーター（Poter）等によりプ
ロナス（Proc.Nat.Acad.Sci.）74、1431−1435
（1977）に報告された方法で製した酵素を用い、
ベツグ（Beg）、ストニツク（Stonik）、ブルー
ウアー（Brewer）等によりFEBSレターズ
（FEBS Letters）80、123−129（1997）に報告
された方法を用いて、HMG−CoAリダクター
ゼ酵素の阻害物として液を検定する。検定の
陽性（１ミリリツトル中20マイクログラムで90
パーセント以上の阻害作用………IC50が１ミリ
リツトル中に2.3マイクログラムである事）は
HMG−CoAリダクターゼ段階で作用する非常
に有効なコレステロール合成阻害物の存在を示
している。 実施例 ２ 化合物及びの製造 Ａ 醗酵 凍結乾燥させたアスペルギルス種
（Aspergillus sp.）MF−4833の培養管を無菌
的に開管し、含有物を培地C40ミリリツトルを
含む水流調節壁のない250ミリリツトル、エー
レンマイヤーフラスコ（種フラスコNo.1）に
懸濁させる。培地Ｃは次の組成を有する。 培地Ｃ トウモロコシ浸出液（CSL） ５グラム トマトペースト 40グラム オート麦粉 10グラム グルコース 10グラム 微量元素混合物No.2 10グラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH6.8にする。 接種フラスコを28℃で24時間220rpm振とう
機（２インチ回転）でインキユベートする。培
地Ｃを各々40ミリリツトルずつ含む水流調節壁
のない250ミリリツトルエーレンマイヤーフラ
スコ（No.2種フラスコ）８本に、種フラスコ
No.1から各２ミリリツトルずつ成長菌を取つ
て接種する。この８本のNo.2、種フラスコを
28℃で24時間220rpm振とう機（２インチ回転）
でインキユベートする。次に、培地Ｂを各々
500ミリリツトルずつ含む水流調節壁のない２
リツトルエーレンマイヤーフラスコ20本に種フ
ラスコNo.2、８本中より各々14ミリリツトル
ずつ接種する。20本のフラスコを28℃で11日間
撹拌せずに培養する。11日後、20本のフラスコ
の含有物を取る。 Ｂ 抽出 全培養物を（PH6.0）ワーリングブレンダー
中に入れて、混合し、菌体のかたまりを粉砕す
る。これを遠心分離し、上澄デカントする。
過後10リツトルの液を３リツトルのエチルア
セテートで抽出する。1820ミリリツトルの透明
な抽出液を得る。３リツトルのエチルアセテー
トでもう一度抽出し、3350ミリリツトルの透明
な抽出液を得る。培養固形物を２リツトルのメ
タノールで１時間撹拌して抽出し、過して
2100ミリリツトルの液を得る。 抽出物の一部を乾燥し、実施例１(C)の方法に
より検定するために用い、以下の結果を得る。 【表】 Ｃ ゲル過 実施例２(B)の最初の二種の抽出液より得られ
た全固形物を合併し、メタノール中に溶かす。
過して不溶の固形物を除去する。液30ミリ
リツトルをセフアデツクスLH−20をつめたゲ
ル過カラム（2.5センチメートル×200センチ
メートル、980ミリリツトル）に適応し、メタ
ノールを溶媒として用い、分子の大きさに従
い、分画する。屈折率及びUVを用いて検出
し、最良の分画を生物検定により決定する。全固形物（ミリグラム） 活性の単位 分画１−89 106271 分画２−278 1099680 分画３−779 210357 Ｄ 分離及び精製 上述の分画２をウオータース、ボンダパツク
C18／ポラシルＢ（Waters Bondapak C18／
parasil(B)）１グラム中を５倍量のメタノール
を用い、あかじめ通過させて過する。メタノ
ールル溶出液を0.5ミリリツトルに濃縮する。
これを、ウオータースμC18カラム（3.9ミリメ
ートルに30センチメートル）を用い、展開液と
してメタノール：0.05Ｍリン酸アンモニウム、
PH2.9（75：25）でクロマトグラフイーを行な
う。分画をベツクマン分光光度計を用いて分析
し236ナノメーター（ｎｍ）に吸収極大、229n
ｍ、245nｍにシヨルダーを示すものを合併し
て減圧濃縮し、水溶液とする。このものゝPHを
２Ｍ水酸化カリウムで6.5に調節し、活性化合
物をエチルアセテートで抽出する。有機溶媒層
を乾燥し濃縮する。残サを0.3ミリリツトルの
メタノールに溶かし、上述の如くクロマトグラ
フイーを行なう。初めに溶出する活性化合物を
含んだ分画を合併し、濃縮して水溶液とし、こ
れをクロロホルムで抽出する。クロロホルムを
留去し残サをメタールに溶かし、窒素下、溶媒
留去すると、3.5ミリグラムの乾燥生成物を得
る。このものはヒドロキシ酸（化合物）であ
ると同定。第二の化合物を含む溶出分画を合併
し、上述の如くクロロホルムで抽出し、0.87グ
ラムの乾燥生成物を得、ラクトン（化合物）
と同定。 実施例 ３ 化合物及びを製するためのMF−4833の最
良の醗酵方法 アスペルギルス 種（Aspergillus sp.）MF−
4833の凍結乾燥した培養管を無菌的に開管し、含
有物を、40ミリリツトルの培地Ｃを含む、250ミ
リリツトルの水流調節壁のないエーレンマイヤー
フラスコ中に懸濁させる。（種フラスコ）。接種し
たフラスコを28℃で48時間、220rpmシエーカー
（２インチ回転）でインキユベートする。各々40
ミリリツトルの培地Ｄを含む250ミリリツトルの
水流調節壁のないエーレンマイヤーフラスコ２本
中に、上述の種フラスコから成長菌を取り、２ミ
リリツトルずつ接種する。培地Ｄは次の組成を有
する。 培地Ｄ 乳 糖 20グラム デイステイラーズ ソラブル（distiller′s
solubles） 15グラム 自己分解したアースト ５グラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH7.0に調節する。 これらの２本の接種フラスコを28℃で96時間、
150rpmシエーカー（２インチ回転）でインキユ
ベートする。96時間培養後、実施例２(B)の方法に
従い含有物を抽出する。２本のフラスコ中の全生
成物は1450〜2000単位／ミリリツトルである。 実施例 ４ 化合物及びの製造 アスペルギルス（Aspergillus）種（sp.）、
MF4845の凍結乾燥した培養管を無菌的に開管
し、含有物を、40ミリリツトルの培地Ｃを含む水
流調節壁のない250ミリリツトルのエーレンマイ
ヤーフラスコ（種フラスコNo.1）中に懸濁させ
る。接種フラスコを28℃で24−48時間220rpmシ
エーカー（２インチ回転）でインキユベートす
る。本フラスコの一部内容物（約0.5ミリリツト
ル）を培地Ｅを含むスラント管に接種する。培地
Ｅは次の組成を有する。 培地Ｅ イーストエキストラクト ４グラム モルトエキストラクト 10グラム デキストロース ４グラム 寒天粉末 20グラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH7.0に調節する。 接種スラントを室温で11日間インキユベートす
る。これを３〜４ケ月−60℃で保存する。次に、
スラント中の含有菌の１部を40ミリリツトルの培
地Ｃを含む水流調節壁のない250ミリリツトルの
エーレンマイヤーフラスコ（種フラスコNo.2）
中に懸濁させ28℃で24時間220rpmシエーカー
（２インチ回転）を用いてイキユベートする。次
に培地Ｃを40ミリリツトル含む、水流調節壁のな
い250ミリリツトルエーレンマイヤーフラスコ
（種フラスコNo.3）６本に、上述種フラスコNo.2
からの成長菌を各々２ミリリツトルずつ接種す
る。６本の接種フラスコを28℃で48時間220rpm
シエーカ（２インチ回転）でインキユベートす
る。500ミリリツトルの培地Ｆを含む水流調節壁
のない２リツトルエーレンマイヤーフラスコ６本
に、上述種フラスコNo.3中の含有物を接種する。
培地下は次の組成を有する。 培地Ｆ トウモロコシ浸出液（CSL） 15グラム CPCデンプン 20グラム トウモロコシ粉 １グラム 大豆粉 ４グラム グルコース ５グラム 大豆油 2.5グラム （NH4）2SO4 ４グラム KH2PO4 0.3グラム CaCO3 ６グラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH6.7に調節する。 接種フラスコ28℃で撹拌せず11日間インキユベ
ートする。11日後、実施例２(B)の方法で抽出す
る。フラスコ中の全生成物を1231単位／ミリリツ
トルである。 実施例 ５ 化合物及びを生成するためのMF−4845に
よる最良の醗酵方法 アスペルギルス 種（Aspergillus sp.）MF−
4845の凍結乾燥した培養管を無菌的に開管し、含
有物を40ミリリツトルの培地Ｃを含む水流調節盤
のない250ミリリツトルのエーレンマイヤーフラ
スコ（種フラスコ）中に懸濁させる。これを28℃
で30時間220rpmシエーカー（２インチ回転）に
てインキユベートする。培地Ｇを40ミリリツトル
含む水流調節壁のない250ミリリツトルエーレン
マイヤーフラスコ中に上述の種フラスコから成長
菌を２ミリリツトル接種する。培地Ｇは次の組成
を有する。 培地Ｇ デキストロース 45グラム ペプトン化ミルク 24グラム 自己分解イースト 2.5グラム ポリグリコールP2000 2.5ミリリツトル 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH7.0に調節する。 接種フラスコを28℃で120時間220rpmシエーカ
ー（２インチ回転）を用いてインキユベートす
る。120時間培養した後、実施例２(B)の方法に従
い、フラスコの内容物を抽出する。フラスコ中の
全生成物は21500単位／ミリリツトルである。 実施例 ６ Ａ 化合物及びを製するためのMF−4833に
よる大量培養 醗酵工程に用いる培地は以下の組成を有す
る。 トウモロコシ浸出液（GSL） ５グラム トマトペースト 40グラム オート麦粉 10グラム グルコース 10グラム 微量元素溶液 10ミリリツトル 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH6.8に調節する。 微量元素溶液は次の組成を有する。 FeSO4・7H2O １グラム MnSO4・4H2O １グラム CuCl2・2H2O 25ミリグラム CaCl2 100ミリグラム H3BO3 56ミリグラム （NH4）6Mo7O27・4H2O 19ミリグラム ZnSO4・7H2O 200ミリグラム 蒸留水 １リツトル 全て、培地は、微生物を接種する前に無菌性
をチエツクする。 250ミリリツトルの水流調節壁のないエーレ
ンマイヤーフラスコに40ミリリツトルの培地を
入れ、凍結乾燥した微生物MF−4833を接種す
る。28℃で24時間220rpmでロータリーシエー
カーにて振とうする。次に、培地40ミリリツト
ルを含む、フラスコ中に、上述の培養したフラ
スコ中の成長菌を１ミリリツトル入れ、28℃で
24時間振とう培養する。400ミリリツトルの培
地を含有する２リツトルフラスコに第二段階の
培養菌を10ミリリツトル入れ、28℃で24時間振
とうする。 200ガロンのステンレス製培養タンク中に、
501リツトルの以下に記す培地を入れる。 乳 糖 ２パーセント重量／容量 デイステイラーズ ソラブル（distillers
soluble） 1.5パーセント重量／容量 自己分解したイースト
0.5パーセント重量／容量 ポリグリコールP2000
0.25パーセント重量／容量 PHを7.0に調節する。これを121℃で15分間殺
菌する。上述の第三工程の培養物を１リツトル
入れ、28℃で96時間10cfmの空気流量で、
130rpmにてインキユベートする。 Ｂ 化合物の単離 上述のMF−4833の培養全体物110ガロン中
に、約37.5ポンド（lbs）（3/4袋）の珪酸の
過用物質を加え、混合物を18イチフイルタープ
レスを通じて過する。澄明液（PH6.6）に
450ミリリツトルの濃塩酸を注意深く加えてPH
4.0にし、３分の１量の（36ガロン）のエチル
アセテートで撹拌下抽出する。分離後、上層を
取り、水層を再びエチルアセテート（38ガロ
ン）で同様に抽出する。分離後、２ツの抽出物
を合併し、12ガロンの水で洗浄する。エチルア
セテートを30℃以下で減圧濃縮し、１ガロンよ
りやゝ少な目にする。 上述抽出より得た約１ガロン（3800ミリリツ
トル）のエチルアセテートをさらにロータリー
エバポレーターで濃縮（約10ミリメーター、40
℃温浴）してシロツプとする。次に１リツトル
のメチレンクロライドを加えた後、２回濃縮
し、極性溶媒のシロツプを遊離させる。250グ
ラムの乾燥重量固形物を含む300ミリリツトル
油状物を750ミリリツトルのエチルアセテー
ト：メチレンクロライド混合液（30／70；Ｖ／
Ｖ）に溶かし、200グラムのシリカゲルを加え
てスラリーにする。2.5キログラムの同じシリ
カゲルを充てんした、14センチメートル×36セ
ンチメートルカラム（7.5リツトル容量）の上
端部に層にして入れる。（このカラム中には同
一の溶媒混合物でシリカゲルがスラリーで充て
んされている。）同一の溶媒で展開させ、流出
溶媒３リツトルを前溶出物として取り去るまで
展開させる。 エチルアセテート−メチレンクロライド
（50／50；Ｖ／Ｖ）で800ミリリツトルずつ取り
ながら展開し12分画を取る。次に1000パーセン
トエチルアセテートで展開し、７分画取り、さ
らに、100パーセントアセトンで溶出させる。
実施例１で言及した、HMG−CoAリダクター
ゼ阻害における生物活性を分画２〜分画24につ
いて検定する。分画７〜分画11中に活性が認め
られた。最高活性は分画８に見られた。これを
さらに精製するために濃縮して油状物とする。
乾燥重量9.0グラム。 分画８を50ミリリツトルのメチレンクロライ
ド中に入れ粉砕する。これを過すると過物
は4.9グラムである。２−インチ内径、１メー
トルの長さのカラムに、メチレンクロライドで
膨張させ平衡させたセフアデツクスLH−20デ
キストランゲル（フアルマシア社製）を充てん
したものに上述の液をのせる。カラムをメチ
レンクロライドで15ミリリツトル／分の速度で
クロマトグラフイーを行なう。化合物は0.64
〜0.81カラム容量で溶出する。溶媒を留去する
と、0.290グラムのわずかに茶色の残サを得る。
この残サ（213ミリグラム）1.5ミリリツトルの
CH2Cl2−CH3CN（65−35）に溶かす。あらか
じめ充てんされ平衡化されたシリカゲルカラム
（FMロウバー（LOBAR）サイズＢ）に、この
溶液を乗せ５ミリリツトル／分でCH2Cl2−
CH3CN（65−35）で溶出する。235〜360ミリリ
ツトルの溶出分画の溶媒を留去すると121ミリ
グラムの結晶性物質が得られる。融点155−160
℃0.05M、リン酸ナトリウムPH3.0−アセトニ
トリル（45−55）混合物を溶出液とし、２ミリ
リツトル／分の速度で、EMRP18逆相分析カ
ラム（E.メルク社、HIBAR、カタログ
No.906046）に本結晶物質を適応してHPLCを
行なうと、11分に特性UV吸収ピークを示す。 82ミリグラムの本物質を0.6ミリリツトルの
無水エタノールで再結晶し、さらに0.4ミリリ
ツトルの無水エタノールで再結晶してから
P2O5を入れたデシケーター中で一夜乾燥する
と40ミリグラムの白色羽状結晶を得る。上述の
分析用HPLCによれば溶出時間11分に、単一の
ピークを示す。さらに再結晶後融点170−171℃ 生成物はスペクトル等により化合物と同定。
in vitroにおいて、本物品はHMG−CoAリダク
ターゼ検定（実施例１における）では、IC50が
0.01マイクログラム／ミリリツトルである。 実施例 ７ 化合物のアンモニウム塩の直接単離 実施例20Aにおける培養液（100ガロン）を
H3PO4でPH５にする。エチルアセテート（70ガ
ロン）を加え、混合物をはげしく撹拌する。次に
過して菌体を除き、菌体をさらに少量のエチル
アセテートで洗浄して、上述抽出液と合併する。
有機溶媒層を分離し0.2N水酸化ナトリウム溶液
５ガロンを加え、混合物をはげしく撹拌し、次に
放置する。水層を分離し、PH９をH3PO4て、５
に調節する。次に最初２ガロンのヘキサン−エチ
ルアセテート２：１混合液で抽出し、次に１ガロ
ンの同じ溶媒混合物で抽出する。有機溶媒を合併
し、MgSO4で乾燥する。次に乾燥剤を過して
除き、過物を１リツトルの同じヘキサン−エチ
ルアセテート溶液で洗浄する。洗浄液を上述過
と合併し、２リツトルのアセトンで希釈した後、
アンモニアガスを導入しながら撹拌する。ガスが
吸収され結晶性沈殿が出来る。アンモニアが吸収
されなくなると、溶液の色は暗く変り、アンモニ
ア導入を中止する。溶液を過した後、数時間放
置する。粗アンモニウム塩をアセトンで洗浄し無
色結晶とした後空気乾燥する。 粗アンモニウム塩をクロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（80：20：２）混合液、1.5ガ
ロンで再結晶する。不溶性の色のついた物質を
過し、液を当量のアセトン−エーテル１：１溶
液と希釈する。黄かつ色のアンモニウム塩の結晶
を過して得る。（96.5グラム） さらに精製するには、上述化合物70グラムを２
リツトルの熱イソプロパノール−濃アンモニア水
（95：５）で再結晶する。10グラム活性炭を加え、
熱時過する。液を室温にまで冷却し−20℃で
一夜放置する。固形物を過し冷イプロパノール
（−20℃）で洗浄し、次に冷アセトンで洗浄して
から室温でエーテルにて洗浄する。生成物を窒素
ガス下乾燥し60グラムのアンモニウム塩の白色結
晶を得る。 実施例 ８ 化合物の塩 実施例６の生成物40ミリグラムを２ミリリツト
ルのエタノールに溶かし、これに１ミリリツトル
のNaOH水溶液（10-4モル、１当量）を加える。
室温で１時間後混合物を減圧留去して、化合物
のナトリウム塩を得る。 同様にして１当量の水酸化カリウムを用い、カ
リウム塩を製する。 実施例 ９ 化合物のＬ−リジン塩 146ミリグラムのＬ−リジンの、1.5ミリリツト
ル65パーセントエタノール溶液を、440ミリグラ
ムの化合物のアンモニウム塩による11.5ミリリ
ツトル85パーセントエタノール溶液に加える。溶
液を減圧下濃縮し、残サを10ミリリツトルの熱エ
タノール中で粉砕する。これを冷却し過して化
合物のＬ−リジン塩を430ミリグラム得る。融
点178゜−180℃（分解） 元素分析 C30H52N2O8として 計算値 Ｃ；63.65；Ｈ、9.22；Ｎ、4.93 実測値 Ｃ、62.80；Ｈ、91、３；Ｎ、4.83 実施例 10 化合物のＬ−アルギニン塩 実施例９で述べた方法に従い、174ミリグラム
のＬ−アルギニン塩基と化合物のアンモニウム
塩440ミリグラム溶液を混合し、溶媒を減圧下留
去し残サを熱エタノール中で粉砕した後冷却、
過して乾燥すると化合物のＬ−アルギニン塩を
得る。 実施例 11 化合物のＬ−オルニチン塩 実施例９で述べた方法に従い、132ミリグラム
のＬ−オルニチン遊離塩基と化合物のアンモニ
ウム塩440ミリグラム溶液を混合し溶媒を減圧下
留去し、残サを熱エタノール中で粉砕した後冷
却、過して乾燥すると化合物のＬ−オルニチ
ン塩を得る。 実施例 12 化合物のＮ−メチルグルカミン塩 実施例９で述べた方法に従い、1.5ミリリツト
ルの水に195ミリグラムのＮ−メチルグルカミン
を溶かした溶液を、化合物のアンモニウム塩
440ミリグラムの11.5ミリリツトル85パーセント
エタノール溶液を混合する。溶媒を減圧下濃縮
し、化合物のＮ−メチルグルカミン塩を得る。 実施例 13 化合物のエチレンジアミン塩 18グラムの化合物を180ミリリツトルの熱イ
ソプロパノールに溶かし、0.5MのNaOH水溶液
90ミリリツトルと混合する。１時間反応させた
後、180ミリリツトルの水で希釈し、減圧下濃縮
して、イソプロパノールを除去し、氷浴中で冷却
する。これに90ミリリツトルの0.5MHClをゆつ
くり加え、混合物を２×150ミリリツトルのエチ
ルアセテートで抽出する。エチルアセテート層を
100ミリリツトルの水で洗浄し、MgSO4にて乾燥
する。溶媒を低温で減圧下留去する。残サを150
ミリリツトルのエタノールに溶かしこれに３ミリ
リツトルのエチレンジアミンを加える。溶媒を減
圧下留去し、残サを、熱エチルアセテートで粉砕
する。冷却後過し、30ミリリツトルのイソプロ
パノールで再結晶しP2O5上にて減圧乾燥すると、
13.1グラム白色結晶を得る。融点152−153.5℃ 元素分析 （C24H37O6）2 -・（C2H10N2）++として 計算値 Ｃ、66.35；Ｈ、9.35；Ｎ、3.09 実測値 Ｃ、66.08；Ｈ、9.49；Ｎ、3.01 実施例 14 化合物のカルシウム塩 化合物のアンモニウム塩87.9ミリグラムを３
ミリリツトルの水に溶かし加熱撹拌する。7.4ミ
リグラムの分析用Ca（OH）2を加え、混合物をア
ンモニアガスが発生しなくなるまで加熱撹拌す
る。わずかに濁りが残るが、これを遠心分離して
除く。無色上澄を凍結乾燥し、乾燥物質を種々の
溶媒あるいはそれらの混合物で再結晶するのに用
いる。乾燥イソプロパノール中加熱して溶かし、
これを濃縮して室温に冷却すると針状晶を得る。 実施例 15 化合物のテトラメチルアンモニウム塩 １ミリリツトルのCH2Cl2に溶かした34ミリグ
ラムの化合物をメタノール中0.04ミリリツトル
の24パーセントテトラメチル−アモニウムヒドロ
キサイドと反応せしめる。生成物がエーテルによ
り一部結晶として、沈殿する。これを遠心分離し
沈殿物をエーテルで洗浄し、１ミリリツトルのイ
ソプロパノールに５ミリリツトルのエーテル、５
ミリリツトルの低沸点石油エーテルを加えて、再
結晶すると６面体結晶を得る。27ミリグラムを得
る。65パーセント収率。 化合物のテトラメチルアンモニウム塩の
1HNMRスペクトル （６ミリグラム／0.35ミリリツトルCDCl3、25
℃にて300メガヘルツ） 0.83t（３Ｈ、Ｊ＝6.5Hz） 0.84d（３Ｈ、Ｊ＝7.0Hz） 1.02d（３Ｈ、Ｊ＝7.0Hz） 1.05d（３Ｈ、Ｊ＝7.0Hz） 1.24m（〜１Ｈ）；（1.30〜1.80（br.m）） 1.88ddd（１Ｈ、Ｊ＝２、８、15Hz） 1.98dd（１Ｈ、Ｊ＝３、15Hz） 2.16dd（１Ｈ、Ｊ＝8.5、15.5Hz） 2.23m（１Ｈ、不めいりよう） 2.32m（１Ｈ、不めいりよう） 2.37dd（１Ｈ、Ｊ＝３、15.5Hz） 2.40m（〜１Ｈ、不めいりよう） 3.42s（12Ｈ、MeN+） 3.79m（１Ｈ、対称マルテイプレツト） 4.06m（１Ｈ、対称マルテイプレツト） 5.32dt（１Ｈ、Ｊ３Hz） 5.50br.s（１Ｈ） 5.79dd（１Ｈ、Ｊ＝６、10Hz） 5.98d（１Ｈ、Ｊ＝10Hz） 化学シフトは内部標準TMSからの低磁場ppm
で示してある。 カツコ内の結合定数はヘルツである。Ｓ＝シン
グレツト、ｄ＝ダブレツト、ｔ＝トリプレツト、
ｍ＝マルテイプレツト。 実施例 16 化合物のアンモニウム塩 実施例13で述べた方法に従い、化合物をヒド
ロキシ酸、化合物に変換し、エチルアセテート
で抽出し、MgSO4で乾燥してから、これを過
し、無水アンモニアと、撹拌下、反応させ、冷却
してアンモニウム塩の沈殿を得る。 実施例 17 ヒドロキシ酸、化合物の製造 実施例７で製したナトリウム塩を２ミリリツト
ルのエタノール−水（１：１）に溶かし10ミリリ
ツトルの0.1N塩酸を加え遊離のヒドロキシ酸を
エチルアセテートで抽出する。エチルアセテート
を水洗し乾燥して30℃以下で減圧留去する。ヒド
ロキシ酸は放置するとゆつくりとラクトンにもど
る。 実施例 18 化合物 化合物のエチレンジエミン塩453ミリグラム
を80パーセントエタノール６ミリリツトルに溶か
す。氷浴中で冷却し、１ミリリツトルの１ＭHCl
と反応せしめ、減圧下留去してエタノールを除
く。さらに３ミリリツトルの水と処理して２×５
ミリリツトルのエチルアセテートで抽出し、氷浴
中冷却しながら水洗し、抽出物をMgSO4で乾燥
する。減圧下、溶媒留去するとヒドロキシ酸の無
色油付物を得る。 CDCl3中における 13C−nmrスペクトル（190
ミリグラム／ミリリツトル）は表に示すようにヒ
ドロキシ酸残基から６番号の炭素までの化学シフ
トが存在する。放置するとヒドロキシ酸はゆつく
りラクトンにもどる。 【表】 分子の残りの炭素スペクトルは閉環によりわず
かに変化する。 実施例 19 化合物のエチルエステル 化合物（MSD−803）500ミリグラム（1.24
ミリモル）の20ミリリツトルエタノール懸濁液を
窒素ギス下室温で撹拌する。金属ナトリウムの小
片（約１ミリグラム）を加える。15分後さらに金
属ナトリウムを加える。反応30分後均一反応混合
物をエーテルで希釈し、水洗しさらに、飽和食塩
水で洗浄した後乾燥する、（MgSO4）、溶媒を留
去すると、ワツクス状固体を得る。ホワツトマン
パターシル（Whatman partasil）10パツクカラ
ム（4.6センチメートル×25センチメートル）を
用い10パーセントイソプロパノール／ヘキサンを
溶媒とし６ミリリツトル／分によりTPLC分析に
よればエチルエステルMSD−803の混合物である
事を示す。（77：23）、本混合物は、シリカゲル
（230〜400メツシユ）を用い、３パーセントエタ
ール／メチレン−クロライドで溶出し、圧力クロ
マトグラフイーにより分離する。エステルを含む
分画を合併し、留去すると358ミリグラム（66パ
ーセント）の無色固形物を得る。融点、67℃。 本物質の１部をヘキサンで再結晶すると白色針
状晶を得る。融点66.5〜68.5℃ 元素分析 C26H42O6として 計算値 Ｃ、69.30；Ｈ、9.40 実測値 Ｃ、69.22；Ｈ、9.58 同様にして、当量のメタノール、プロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノー
ル、アミルアルコール、イソアミルアルコール、
２−ジメチルアミノエタノール、ベンジルアルコ
ール、フエネタノール、２−アセトアミドエタノ
ール、等を用いると、対応するエステルが得られ
る。 実施例 20 化合物及びの製造 Ａ 醗酵 凍結乾燥した培養菌MF−4845のチユーブを
無菌的に開管し、含有物を10ミリリツトルの培
地を含む水流調節壁のない250ミリリツトルの
エーレンマイヤーフラスコに入れる。（種フラ
スコ）培地は次の組成を有する。 培 地 トウモロコシ浸出液（CSL） ５グラム トマトペースト 40グラム オート麦粉 10グラム グルコール 10グラム 微量元素溶液 10グラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH6.8に調節する。 微量元素溶液 FeSO4・7H2O 1000ミリグラム MnSO4・4H2O 1000ミリグラム CuCl2・2H2O 25ミリグラム CaCl2・2H2O 100ミリグラム H3BO3 56ミリグラム （NH4）6Mo7O24・4H2O 19ミリグラム ZnSO4・7H2O 200ミリグラム 蒸留脱イオン水 1000ミリリツトル 接種したフラスコを28℃で24時間220rpmシ
エーカー（２インチ回転）にてインキユベート
する。500ミリリツトルの培地を含む水流調節
壁のない２リツトルのエーレンマイヤースラス
コに、第１段階の成長菌を10ミリリツトル接種
する。これを再び28℃で24時間振とうする。 200ガロンのステンレススチール製タンクに、
485リツトルの以下に示す培地を入れる。 セレロース 4.5パーセント重量／容量 ペプトン化乳 2.5パーセント重量／容量 自己分解イースト 0.25パーセント重量／容量 ポリグリコールP2000
0.25パーセント重量／容量 このPHを7.0に調節する。これを121℃で15分
間殺菌する上述の第二段階培養菌を１リツトル
接種する。混合物を28℃で85rpmにて12時間、
130rpmで84時間、空気と導入しながら（5cfm
で12時間、10cfmで84時間）インキユベートす
る。 Ｂ 単離 １ 抽出 100ガロンの全培養物二基分を合併し、800
ミリリツトルの濃塩酸を注意深く加えてPH
4.1とする。これに75ガロンのエチルアセテ
ートを加えて２時間撹拌して抽出する。 25ポンドの硅そう土を加え、全スラリーを
24インチのフイルタープレスを用いて、圧縮
過する。過した固形物にさらに、75ガロ
ンのエチルアセテートで洗浄する。この操作
を４回くり返す。全洗浄溶媒を最初の液と
合併する。二層の液を放置し、水層を除
く。エチルアセテートを10ガロンの脱イオン
水で洗浄し、各層を分離し、エチルアセテー
トを減圧下、濃縮して約10ガロンにする。 ２ ラクトン化 （抽出物中の化合物を化合物にラクト
ン化するため以下に示す共沸処理を行なう。） さらに300ガロンの全培養物のエチルアセ
テート抽出物を上述抽出物と合併する。これ
を真空蒸留により30ガロンにする。これに50
ガロンのトルエンを加え、32ガロンにまで減
圧濃縮する。この操作をくり返した後、新し
いトルエンを加えて75ガロンにする。このも
のを２時間、106℃以上で還流し、溶液を減
圧下濃縮して少量にし、さらに大型ロータリ
ーエバポレーターで減圧濃縮する。 ３ シリカゲルによるクロマトグラフイー 上で得た抽出物にメチレンクロライドを２
ガロン加え、他の溶媒を除くため、フラツシ
ユ留去して抽状物とする。 油状物を５ガロンのエチルアセテート−メ
チレンクロライド（30／70；Ｖ／Ｖ）混合物
に溶かす。これに2.8キログラムのシリカゲ
ルを加えてスラリーとし12インチ×50インチ
のシリカゲルカラムに同じ溶媒を、入れ、こ
の上部にスラリーを置く。 エチルアセテート−メチレンクロライド
（40／60；Ｖ／Ｖ）で800ミリリツトル／分の
速度で展開する。初めに10ガロン、続いて４
ガロンずつ分取する。 分画６−10を減圧下濃縮して油状残サと
し、これを熱エチルアセテートに溶かし脱色
炭で処理する。これを熱時過し冷却する。
MSD803（化合物）を取し、母液を濃縮
して、さらにクロマトグラフイーを行なう。 ４ シリカゲルによる再クロマトグラフイー さらに600ガロンの培養物から抽出された
抽出物より得られる上述の母液残サを、メチ
レン−クロライド中上述母液残サと合併す
る。この溶液の半分でシリカゲルクロマトグ
ラフイーを行なう。この溶液の１部を取り、
換算すると、含有している全固形物の量は
325グラムである。溶液を40グラムの脱色炭
で処理し、過する。過した固形物をメチ
レンクロライドで洗浄して過し、両液を
合併し、水洗してから減圧濃縮すると油状残
サを得る。これを再び、800ミリリツトルの
エチルアセテート−メチレンクロライド
（30／30；Ｖ／Ｖ）に溶かし、225グラムのシ
リカゲルでスラリーにする。同じ溶媒で充て
んした14×36センチメートルのシリカゲルカ
ラムの上部に、このスラリーを置く。エチル
アセテート−メチレンクロライド（40／40；
Ｖ／Ｖ）で展開する。初め３リツトルを取り
続いて800ミリリツトルずつ分取する。 ５ 逆相クロマトグラフイー 上述クロマトグラフイーの分画12の40ミリ
リツトルを濃縮して500ミリグラムの油状物
を得る。これを５ミリリツトルアセトニトリ
ル中に溶かし、プレパラテイブ液体クロマト
グラフイーカラム用充てん物“ボンダパツク
C18／ポラシルＢ（Bondapak C18／Porasil
Ｂ）”（ウオータース社、ミルフオード、マサ
チユーセツツ州、01757）（Waters
Associates、Inc.、Milford、Mass.01757）
で充てんした外径5/8径インチ、長さ６フイ
ートのステンレススチール製カラムに適応す
る。カラムは55パーセントアセトニトリル45
パーセント0.05Mアンモニウムホスフエート
PH３（Ｖ／Ｖ）の混合物で展開する。1360ミ
リリツトル〜1700ミリリツトルの溶出液を合
併する。これは屈折率計を検出を用いて行な
う。有機溶媒を減圧下留去し残つた水溶液を
エチル−アセテートで抽出する。エチルアセ
テートを減圧下留去すると、120ミリグラム
の表記化合物を得る。ニトリルから結晶化
し、結晶MSD883（化合物）を得る。融点
129−131℃。 実施例 21 化合物及びの単離変法 実施例７で述べたようにして1100ガロンの培養
から単離した粗アンモニウム塩を（20−Ｂ−２）
で述べたように水に溶かし、濃塩酸でPH３にして
からトルエンで抽出し、２時間還流する事によつ
てラクトン化する。減圧濃縮して少量とし、化合
物を少量の化合物との混合物とともに得る。
これを過して乾燥する。 12基の培養タンクより制られた上述の物質を合
併し、101ポンドのエタノールで再結晶し、過
して、さらにエタノールで洗浄する。洗浄液を合
併し、上述の過母液と合併し、減圧濃縮して３
ガロンとする。析出する化合物を過する。
過母液を以下のように処理する。 母液を減圧濃縮してエタノールを除き、アセト
ニトリルを加え、過して不溶物を除く。100ミ
リリツトルのアセトニトリル溶液を、あらかじめ
１リツトルのアセトニトリルで洗浄した逆相Ｃ−
18充てん物200ミリリツトル中を通過させる。合
併した液を濃縮し全量360ミリリツトルのクロ
マトグラフ用溶媒（60アセトニトリル−40水、
Ｖ／Ｖ）に溶かし、微量の不溶物を除く。１部を
取つて留去した後の固形物から換算すると全固形
は15.3グラム含有する。 上述溶液160ミリリツトルをウオータース、
Prep500システムで、Ｃ−18逆相充てん物（ウオ
ータース社、シリカゲルにオクタデシルをコーチ
ングしたもの）をつめた、カートリツジカラム５
×30センチメートルを２本用いてクロマトグラフ
イーを行なう。溶媒として、アセトニトリル−
水、60−40（Ｖ／Ｖ）を用い、室温で、130ミリリ
ツトル／分流出速度にて屈折計を検出器に用いて
行なう。最初の3900ミリリツトルは不純物が含有
し、これを除き、化合物のピークは3900〜5850
ミリリツトルの間で得られる。5850〜6500ミリリ
ツトルの分画を合併し、再クロマトグラフイー用
にとつておく。最後のピークが純化合物に相当
する。6500〜8450ミリリツトルの分画を取り、濃
縮して３グラムの油状物を得る。 この濃縮物の半分（約1.5グラム）を取り化合
物のアンモニウム塩としてクロマトグラフイー
を行なうために用いる。すなわち、約1.5グラム
を熱メタノールに撹拌下溶かし、すぐに十分量の
１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、PHを10.5〜11.0
に保つ。このためには3.5〜3.8ミリリツトルのア
ルカリが必要である。30分間放置後、溶液を過
し不溶物を除く。液を、１インチ×34インチの
300〜325メツシユ混合XAD−２樹脂（スチレン
−ジビニルベンゼン共重合体）カラム中を23パー
セントアセトニトリル−77パーセント0.1N水酸
化アンモニウム混合液で、２ミリリツトル／分の
速度にて、40℃で圧力下、クロマトグラフイーを
行なう。20ミリリツトルずつ分画には不純物及び
化合物の塩、を含む。分画45−61を取り減圧濃
縮する。残サの水溶液を凍結乾燥して化合物の
アンモニウム塩を得る。重量0.72グラム。 実施例 22 化合物の塩 実施例20の生成物40ミリグラムの２ミリリツト
ルエタノール溶液に、１ミリリツトルのNaOH
水溶液（10-4モル：１当量）を加える。室温で１
時間後、混合物を減圧下乾固し、化合物のナト
リウム塩を得る。 同様にして、１当量の水酸化カリウムを用いて
カリウム塩を得る。1/2当量のCaOを用いるとカ
ルシウム塩が得られる。 実施例９〜12及び14で述べた方法を用い、化合
物のアンモニウム塩の代りに当量の化合物の
アンモニウム塩を用い、化合物のレーリジン、
Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチン、Ｎ−メチル−
グルカミン、カルシウム塩をそれぞれ得る。 実施例13、15、16で述べた方法を用い、化合物
の代りに当量の化合物を用いると、それぞれ
化合物のエチレジアミン、テトラメチルアンモ
ニウム、及びアンモニウム塩を得る。 実施例 23 ヒドロキシ酸、化合物の製造 実施例22で製したナトリウム塩を２ミリリツト
ルのエタノール−水（１：１）混合液に溶かし10
ミリリツトルの0.1塩酸中に加える。遊離のヒド
ロキシ酸をエチルアセテートで抽出する。エチル
アセテートを水洗し、乾燥して30℃以下の浴温で
減圧留去する。出来たヒドロキシ酸は放置すると
ゆつくりとラクトンにもどる。 実施例 24 ヒドロキシ酸、化合物の製造 221ミリグラムの化合物のアンモニウム塩を
4.5ミリリツトルの65パーセントエタノールに溶
かす。氷で冷却し0.5ミリリツトルの1MHClを加
えてPH３にする。これを低温にてロータリーエバ
ポレーターで濃縮し約２ミリリツトルにする。こ
れに２ミリリツトルの水を加え、２×３ミリリツ
トルのエチルアセテートで抽出する。これを１ミ
リリツトルの水で洗浄し、溶液を氷浴中で冷却す
る。抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去
すると無色油状物のヒドロキシ酸を得る。 CDCl3中のＣ−nmrスペクトルは分子中のヒド
ロキシ酸の最初の６番号までの炭素の化学シフト
が次表に示すとおりである。放置すると、このヒ
ドロキシ酸はゆつくりとラクトにもどる。 【表】 分子中の残りの炭素のスペクトルにおいて、閉
環すると、わずかに化学シフトが変化する。 実施例 25 化合物のエチルエステル 実施例19で述べた方法に従い、そこで用いた
1.24ミリモルの化合物の代りに当量の実施例20
で得た化合物を用い、化合物のエチルエステ
ルを得る。 同様にしてメチル、プロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、アミル、イソアミル、２−ジ
メチルアミノエチル、ベンジル、フエネチル、２
−アセトアミドエチル、等のエステルを得る。 実施例 26 Ａ HMG補酵素Ａリダクターゼのin vitroにお
ける阻害 ベツグ（Beg）等の方法（FEBSレターズ、
（FEBS Letters）、80、123（1977））をわずか
に変え、基質との反応を始める前に、５分間酵
素を阻害物とインキユベートする。 本発明の新規化合物の如き、効力ある阻害物
を用い、単に阻害物−基質混合物に酵素を加え
る基本法では直線的な、反応速度論が得られな
い。 この変法を用い、化合物のナトリウム塩は
HMG−CoAリダクターゼを阻害するIC50は2.7
×10-9Mであり、ちなみにML−236Bでは5.4
×10-9Mである。 Ｂ in vitroでのコレステロール合成阻害（化合
物） ホルツマン（Holtzman）オスラツトに生理
食塩水中の５パーセントエマルホワー
（Emulphor）又はエマルホワ（Emulphor）中
の検定化合物を胃管内に投与する。１時間後、
80マイクロキユーリーの 14Cアセテート／キロ
グラムを腹腔内（IP）注射する。50分後、ラ
ツトを投し、 14Cコレステロールをステロール
合成の尺度として決定する。 投与、ミリグラム／キログラム パーセト阻害 0.15 38 0.6 51 1.2 70 実施例 27 培養細胞中のコレステロール合成阻害物として
の、、及びML−236Bの比較 マウスＬ−Ｍ細胞中での 14C酢酸から 14C−ス
テロール生合成の程度を測定するA.W.アルバー
ト（A.W.Alberts）等の方法（ジヤーナル・バイ
オロジカルケミストリー（J.Biol.Chem.）249、
5241（1974））を改良して行なう。10マイクロリツ
トルのDMSO中の検定化合物を５マイクロキユ
ーリーの 14Cアセテートと共に単層培養細胞中に
加える。細胞ケン化し、 14C−ステロールを抽出
したシリカゲルで石油エーテル−ジエチルエーテ
ル−酢酸（75：25：１）を用いて薄層クロマトグ
ラフイーで単離する。プレート上の 14C−ステロ
ールを含む部位は、I2で着色し、 14C含量は液体
シンチレーシヨンカウンターで決定する。 改良法を用いると化合物はHMG−CoAリダ
クターゼ阻害におけるIC50が17nMで、化合物
では22nM、ML−236Bは46nMである。 本発明の技術的実施態様は次の通りである。 １ アスペルギルス テレウス（Aspergillus
terreus）属の微生物と栄養培地を醗酵せしめ、
生成物を単離する事を特徴とする式： の化合物の製法。 ２ アスペルギルス テレウス（Aspergillus
terreus）属の微生物と栄養培地を醗酵せしめ
生成物を単離せしめることを特徴とする特許請
求の範囲第１項の式： の化合物の製法。 ３ 微生物が、アメリカンタイプカルチヤーコレ
クシヨン〔A.T.C.C（American Type Culture
Collection）〕に受入番号第20541号及び第
20542号で寄託されているものである特許請求
の範囲第２項の方法。 ４ 単離が醗酵混合物を溶媒で抽出し、次にクロ
マトグラフイーを行う事を特徴としている特許
請求の範囲第２項の方法。 ５ アスペルギルス テレウス（Aspergillus
terreus）属の微生物と栄養培地を醗酵せしめ、
生成物を単離する事を特徴とする式： の化合物の製法。 ６ 微生物がアメリカンタイプカルチヤーコレク
シヨ（American Type Culture Collection）
の受入番号第20541号及び第20542号で寄託され
ているものである特許請求の範囲第５項の方
法。 ７ 単離が、醗酵混合物を溶媒で抽出し、次にク
ロマトグラフイーを行う事を特徴としている特
許請求の範囲第５項の方法。 ８ 式： より選んだ化合物。 ９ 式： より選んだ化合物、又は、製薬的に適当なその
塩あるいは低級アルキルエステル、置換低級ア
ルキルエステルでその置換基がフエニル、ジメ
チルアミン、アセチルアミンであるもの。 10 カチオンが、アンモニア、エチレンジアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニ
ン又はオルニチンである特許請求の範囲第９項
の化合物における製薬的に適当な塩。 11 特許請求の範囲第９項の化合物のアンモニ
ウム塩。 12 特許請求の範囲第９項の化合物のアンモニ
ウム塩。 13 特許請求の範囲第９項の化合物の低級アルキ
ルエステル及び置換低級アルキルエステル。 14 特許請求の範囲第９項の化合物のエチルエ
ステル。 15 特許請求の範囲第９項の化合物のエチルエ
ステル。 16 式を有する特許請求の範囲第８項の化合
物。 17 式を有する特許請求の範囲第８項の化合
物。 18 式を有する特許請求の範囲第９項の化合
物。 19 式を有する特許請求の範囲第９項の化合
物。 20 製剤担体及び有効量の式： より選んだ化合物からことを特徴とする薬剤組
成物。 21 製剤担体及び有効量の式： より選んだ化合物、あるいは、製剤的に適当な
塩、又は低級アルキルエステル、置換低級アル
キルエステルでその置換基が、フエニル、ジメ
チルアミノ、アセチルアミノのもの、からなる
ことを特徴とする薬剤組成物。 22 カチオンがアンモニア、エチレンジアミン、
Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、
又は、オルニチンから由来する薬剤的な適当な
塩を化合物とする特許請求の範囲第２１項の組
成物。 ２３ 化合物のアンモニウム塩を化合物とする
特許請求の範囲第２１項の組成物。 24 化合物のアンモニウム塩を化合物とする特
許請求の範囲第２１項の組成物。 25 化合物が低級アルキルエステル又は置換低級
アルキルエステルである特許請求の範囲第２１
項の組成物。 26 化合物のエチルエステルを化合物とする特
許請求の範囲第２１項の組成物。 27 化合物のエチルエステルを化合物とする特
許請求の範囲第２１項の組成物。 28 化合物が式、を有するものである特許請求
の範囲第２０項の組成物。 29 化合物が式を有するものである特許請求の
範囲第２０項の組成物。 30 化合物が式、を有するものである特許請求
の範囲第２１項の組成物。 31 化合物が式を有するものである特請求の範
囲第２１項の組成物。
の培養により得られる低コレステリン血症性生成
物に関連している。更に特異的に記せば、式： の化合物のみならず薬剤的に適当なそのカルボン
酸塩、低級アルキルエステル、置換アルキルエス
テルで、置換基が、フエニル、ジメチルアミノ、
アセチルアミノ、等であるものに関連している。
本発明は又、微生物の培養法及び、上述構造を有
する低コレステリン血症性化合物
（hypcholesteremic compound）を培地から単離
する方法に関連している。これら新化合物はコレ
ステロール生合成を阻害する優良な性質を有して
おり、高コレステリン血症及び過脂肪血症に対し
て有益である。 高濃度の血中コレステロールとアテローム性動
脈硬化症との間に、可能な関連性があるため、ホ
ニユウ類体中におけるコレステロールを減少させ
る物質と方法を見出すために多くの努力がなされ
て来た。これらの方法の一ツは、ホニユウ類の体
中でコレステロールを合成する能力を阻害する方
法である。 近年、エンドー（Endo）等はペニシリウム
（Penicillium）属の培養、培地からの単離により
得られる醗酵生成物について報告している（U.
S.4049495及び3983140）彼らはML236Bと命名
し、関連化合物236A、236Cと共にその構造を決
定した。この構造は、又A.G.ブラウン（A.G.
Brown）、T.C.スメイル（T.C.Smale）、T.J.キン
グ（T.J.King）等によりコンパクチン
（compactin）と命名されて報告された。（ジヤー
ナル ケミカル ソサイテイ（J.Chem.Soc.）
（パーキンＩ）（Parkin Ｉ）11165（1975））。本化
合物は、生体内（invivo）におけるコレステロー
ル生合成の阻害物質である事が発見された。 我々は、エンドー（Endo）等が用いたものと
は異なる微生物、アスペルギルス（Aspergillus）
属の培養によりホニユウ類中のコレステロール生
合成の非常に有効な阻害物である新物質を生産せ
しめ得る事を発見した。我々はさらに、これらの
物質は主として上述の構造、、、、及
び、微量の複数の他の化合物を特徴とする事を発
見した。 本発明の薬剤的に適当な塩とは、ナトリウム、
カリウム、アルミニウム、カルシウム、リチウ
ム、マグネシウム、亜鉛、エチレンジアミン、Ｎ
−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、オル
ニチン、クロリン、Ｎ，N′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールア
ミン、プロカイン、Ｎ−ベンジル−フエネチルア
ミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン
−1′−イル−メチルベンズイミダゾール、ジエチ
ルアミン、ピペラジン、トリス−（ヒドロキシメ
チル）アミノメタン、テトラメチルアンモニウ
ム、等のカチオンより製した物を包含する。 本発明の化合物はヒトのアテローム性動脈硬化
症、過脂肪血症、あるいは類似した病気の治療に
おける抗過コレステリン血症剤として非常に有効
である。本化合物は、カプセル、錠剤、注射剤、
等の形で、経口的又は非経口的に投与出来る。経
口的使用が通常では、良好である。投与量は、年
令、症状の厳しさ、体重、患者のその他の状態に
より変量出来るが、大人の１日の投与量は約２ミ
リグラム〜2000ミリグラム（良好な量は２〜100
ミリグラム）の範囲で２回〜４回に分けて投与出
来る。さらに多量投与は必要に応じて良好に用い
る事が出来る。上記化合物は、イヌにおいてイン
ビボで、３週間１日当り４mg／Kgの割合で投与さ
れたが毒性がなく、明らかな有効性を示した。 本発明の化合物は又、有益な抗菌活性を有す
る。例えば、ペニシリウムSP.（Penicillium
SP.）、アスペルギルス ニガー（Aspergillus
niger）、クラドスポリウムsp.（Cladosporium
sp.）コクリオボラス ミヤベオルス
（Cochliobolus miyabeorus）、ヘルミントスポリ
ウム シノドノテイス（Helminthosprium
cynodnotis）等の菌株の制御に用いる事が出来
る。これらの利用のために、本化合物を適当な処
方剤、粉剤、乳化剤、水性エタノールの如き溶
剤、等に混合し、スプレー又は、適応して防制す
べき植物に粉でふりかける。 本発明の形態においては、アスペルギルス
（Aspergillus）属の微生物を培養し、その培地か
ら本発明の上述化合物を得る事を特徴とする、本
発明の化合物の製法に関連している。分類学によ
れば、従来、記述されなかつた微生物として単離
され、同定された本アスペルギルスはメルク社
（Merck and Co.、Inc.、）ラーウエイ
（Rahway）、N.J.のカルチヤーコレクシヨン
（Culture collection）中で、MF−4833として指
定されて来た。その培養菌は、アメリカンタイプ
カルチユアーコレクシヨン（American Type
Culture Collection）、12301パークローンドライ
ブ（Parklawn Drive）、ロツクビル
（Rockville）、マリーランド（Maryland）20852
で永久保管されて来た。受入番号ATCC20541と
して指定されて来た。他の例では、メルクカルチ
ユアーコレクシヨン（Merck Culture
Collection）中でMF−4845として類似微生物が
保管されており、受入番号ATCC20542が与えら
れている。後者の微生物は収量が良い。これらの
使用は本発明の方法と関連して記載されるが上述
菌の変異株を含む他のアスペルギルス
（Aspergillus）属も又新規化合物を生産する能力
がある。これらの使用は本発明の方法を実施する
上で計画される。 MF−4833（FERM−P5232）、MF−4845
（FERM−P5233）（微生物保管委託申請書受理番
号第5232号及び第5233号）の形態的特徴はアスペ
ルギルス属である微生物と判明された。基本的な
権威書“アスペルギリ（Aspergilli）便覧“チヤ
ールズトム（Charles Thom）、ケンネスＢラス
パー（Kenneth B.Rasper）著、ウイリアムスア
ンドウイルキンス（Williams and Wilkins）社
出版、バルチモア（Baltimore）、Md.、1945年）
中に記載された基準を用い既知の種と比較して、
上述の両菌株がアスペルギルス テレウス
（Aspergillus terreus）である事が決定された。 本発明の新規化合物を得るため、これらの微生
物の培養は他の醗酵生成物を生産するために用い
られるような培地中で行なう。このような培地中
には、微生物が同化出来る炭素源、窒素源及び無
機塩を含有する。 一般に、グルコース、フルクトース、マルトー
ス、シユークロース、キシロース、マンニトール
等の糖類の如き炭水化物、オート麦、ライ麦、ト
ウモロコシデンプン、トウモロコシ粉、等の穀類
の如きデンプン、を栄養培地中の同化出来る炭素
源として単一に、あるいは併用して用いる事が出
来る。培地中で用いる炭水化物源の量は培地中の
他の成分に依存しているが、一般には培地量の１
〜６重量パーセントで変量する。これらの炭素源
は、個個に用いる事が出来るし他の炭素源と併用
する事も出来る。一般にタンパク質を含有する物
質を醗酵工程に窒素源として用いる。適当な窒素
源としては、イースト加水分解分、一次イース
ト、大豆粉、綿実粉、カゼイン加水分解物、トウ
モロコシ浸出液（コーンステイープリカー）、デ
イステイラーズソラブルズ（distiller′s
solubles）、トマトペースト等である、窒素源は
単一又は併用して水性培地の0.2〜６重量パーセ
ントの範囲で用いる。 培地中に取り入れる栄養無機塩は、ナトリウ
ム、アンモニウム、カルシウム、フオスフエー
ト、サルフエート、クロライド、カーボネート等
のイオンを得る事の出来る通常の塩類である。
又、コバルト、マンガン、鉄、マグネシウム等の
微量の金属も含む。 実施例中に記述した培地は単に、種々の使用出
来る培地を例示したにすぎず、これを限定するも
のではない。本発明の新規化合物を生産するのに
用いる培地中に用いる炭素源は、デキストロー
ズ、デキストリン、オート麦粉、オート麦微粉、
糖みつ、クエン酸塩、大豆油、グリセロール、麦
芽エキス、タラ肝油、デンプン、エタノール、無
花果（figs）、アスコルビン酸ナトリウム、ラー
ド、等を包含する。窒素源として、ペプトン化
乳、自己分解イースト、イーストRNA、トマト
ペースト、カゼイン、一次イースト、ピーナツツ
粉、デイステイラーズソラブル（distller′s
solubles）トウモロコシ浸出液（コーンステイー
プリカー）、大豆粉、トウモロコシ粉、NZアミ
ン、ビーフエキス、アスパラギン、綿実粉、硫酸
アンモニウム、等を包含する。主たるイオン性物
質としてはCaCO3、KH2PO4、MgSO4・7H2O、
NaCl、及び少量のCaCl2・6H2O、等を含む。微
量のFe、Mn、Mo、Ｂ、Cu、等も含む。 醗酵は、20℃〜37℃で行なうが22℃〜30℃で行
なうのが良好である。アスペルギルス
（Aspergillus）を培養し新規化合物を生産する栄
養培地のPHは、6.0〜8.0に変化出来る。 新化合物は、表面培養及び、浸水培養の両方法
により生産されるが、浸水培養が良好である。小
規模の醗酵においては、適当な栄養培地にアスペ
ルギルス（Aspergillus）培養菌を接種し、これ
を生産培地に移し、28℃で数日間振とう培養を行
なうのが良好である。 醗酵は、培地の滅菌フラスコ中で、１〜２段階
の種の発育工程により開始する。種発育段階の栄
養培地は、炭素及び窒素源を併用出来る。種フラ
スコは、定温のインキユベーター中で28℃２日間
振とうするか、又は、十分に成長するまで振とう
する。生長した種を第二の種培地又は生産培地に
接種するのに用いる。中間の種発育工程を用いる
場合には、本質的に同様の方法で成長させ、生産
培地に接種するために、それを部分的に用いる。
接種したフラスコを一定温度で、数日間振とう
し、インキユベーシヨンが終つたら、フラスコの
含有物を遠心分離又は過する。 大量培養の場合には、撹拌機、培地への通気装
置を付けた適当なタンクで培養するのが良い。こ
の方法によれば、栄養培地をタンク中で作製出
来、120℃まで加熱して滅菌する。冷却後、滅菌
培地に、あらかじめ成長せしめてあつた種を接種
する。醗酵は、28℃で栄養培地を撹拌及び／又は
通気して行なう。新規化合物を生産するこの方法
は、多量の化合物を得るのに特に良好である。 化合物は、培養液から、ラクトン、及びの
形で単離出来る。化合物。のような塩の形で
単離出来る。 化合物及びはNaOHのような塩基で加水
分解して化合物及びのナトリウム塩を得る事
が出来る。薬剤的に適当な他のカチオンによる塩
基を用いると対応する塩を得る。これらの塩を注
意深く酸性にすればヒドロキシ酸、を得る。
、のようなヒドロキシ酸は酸性PHで化合物
及びにそれぞれ変換出来る。化合物及びは
酸性又は塩基性触媒の存在下、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノールと反応せしめ
るか、又は、フエニル−、ジメチルアミノ−、ア
セチルアミノアルカノールと反応せしめると、対
応する化合物及びのエステルを得る。これを
本発明の一部である。 化合物、、特にはクロマトグラフイーの
必要なく、アンモニウム塩の形で都合よく単離出
来る。この単離は都合の良いもので、クロマトグ
ラフイーよりも経済的である。さらに及びの
塩はin vitroでコレステロール生合成阻害及び
抗菌剤としての活性が化合物、及びよりも大
きい。実際ヒドロキシル酸（及びその塩類）は活
性型であると考えられる。さらにこれらの塩は、
特に良好な投与形の一ツである。アンモニウム塩
に加えて、良好な塩としては、テトラメチルアン
モニウム及びエチレン−ジアミン、ナトリウム、
カリウム、カルシウム、Ｎ−メチル−グルカミ
ン、リジン、アルギニン、オルニチン等の塩であ
る。 化合物（MSD−803）の物理化学的性状は以
下に示す。 １ 融点 170〜171℃ ２ 分子量（マススペクトル） 404 ３ 分子式 C24H36O5 （マススペクトルによる実測値 404、2555 計算値） 404、2563 ４ UVスペクトル（アセトニトリル中） マキ
シマム 230.5nｍ（Ｅ％505.7） 237.5nｍ（Ｅ％576.6） 246nｍ（Ｅ％395.2） ５ 13CNMR化学シフト スペクトルはCDCl3溶液中で測定（0.35ミリ
リツトル中20.1ミリグラム）。化学シフトはテ
トラメチルシランを内部基準として0ppmにし、
これとの比較値。実験条件下で溶媒（CDCl3）
のシグナルは70.0ppmに実現。マススペクトル
データと一致して24個の炭素が観察された。 11.5、13.6、16.0、22.6、24.1、26.6、27.2、
30.5、32.5、32.8、35.9、36.4、37.1、38.4、
41.3、62.4、67.8、76.4、128.4、129.7、131.7、
133.2、170.8、177.2 ６ 1H NMRスペクトル スペクトルはCDCl3中で測定。化学シフトは
内部基準テトラメチルシランを0ppmとしこれ
に比較したppm値で第１図に示してある。 ７ IRスペクトル 赤外線吸収スペクトルは試料をKBrによる
錠剤法を用いて測定第２図に示す。 ８ 旋光度 特異的旋光度〔α〕25 D＝320.7゜は5.30ミリグラ
ム／ミリリツトルCH3CN、溶液中で測定して
決定。この値はナトリウム−Ｄ−波長で測定し
て得られる。 これらのデータ及び他のデータに基ずき、本生
成物の構造は次式に示す如き立体化学構造を有す
るものと推察される。 対応するヒドロキシル酸化合物は次の構造を
有する。 これらの分子における不斉中心の絶対配置はＸ
−線回折により決定された。 化合物（MSD−883）の物理化学的性状は次
のとうりである。 １ 融点 129〜131℃ ２ 分子量 406 ３ 分子式 C24H38C5 マススペクトルによる実測値 406、2706 計算値 406、2719 ４ 1H NMRスペクトル スペクトルはCDCl3中で測定。化学シフトは
内部基準テトラ−メチルシランを0ppmとして、
比較し図３にppmで示してある。 ５ IRスペクトル 赤線吸収スペクトルは試料をKBr錠剤法で
測定し、図４に示してある。 ６ 旋光度 特異的な旋光度〔α〕25 D＝148.6゜は5.23ミリグ
ラム／ミリリツトルCH3CN溶液で決定。この
値はナトリウム−Ｄ−線波長で測定して得られ
る。 ７ 13C NMR化学シフト（CDCl3中） 11.8、14.9、16.5、21.1、23.1、26.2（2C）、
30.9、31.3、33.0、35.7、35.9、37.4、38.5、
38.6、41.9（2C）、62.3、70.1、76.5、131.0、
132.6、171.2、176.7、 これらの値、及び他のデータから、本生成物の
構造は次の化学式を有するて推定される。 対応するヒドロキシル酸化合物は次の構造を
有する。 本発明は次に記述する実施例で例示出来る。 実施例 １ 化合物及びの製造 Ａ 醗酵 MF−4833の凍結乾燥した培養菌の入つてい
るチユーブを無菌的に開管し内容物を、250ミ
リリツトルの水流調節壁のない、エーレンマイ
ヤー（Erlenmeyer）フラスコ（種フラスコ）
中に懸濁させる。このフラスコ中には培地Ａを
20ミリリツトルを入れてある。培地Ａは次の組
成を有する。 培地Ａ トウモロコシ浸出液（CSL） 10グラム トマトペースト 80グラム オート麦粉 20グラム グルコース 20グラム 微量元素混合物No.2 20グラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH6.8に調整。 微量元素混合物No.2 FeSO4・7H2O 1000ミリグラム MnSO4・4H2O 1000ミリグラム CuCl2・2H2O 25ミリグラム CaCl2・2H2O 100ミリグラム H3BO3 56ミリグラム （NH4）6Mo7O24・4H2O 19ミリグラム ZnSO4・7H2O 200ミリグラム 蒸留、脱イオン水 1000ミリリツトル 接種したフラスコを28℃で48時間220rpmで
振とう培養する（２インチ回転）。培地Ｂを500
ミリリツトルを含む２リツトルエーレンマイヤ
ー（水流調節壁のないもの）フラスコ２本に、
種フラスコより各10ミリリツトルずつ成長菌を
接種する。培地Ｂは次の組成を有する。 培地Ｂ トマトペースト 20グラム 一次酵母（イースト） 10グラム CPCデンプン 20グラム CoCl2・6H2O ５ミリグラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHにてPH7.2−7.4に調整。 これらの２ケの接種フラスコを28℃で96時間
インキユベートする。一方のフラスコは撹拌な
しでインキユベートし、他は150rpmミエーカ
ー（２インチ回転）でインキユベートする。96
時間後各フラスコの含有物を、生成物の単離の
ため、別にしておく。 Ｂ 化合物の単離 培養液全体物を20〜30分間遠心分離する。固
形物を抽出のためにとつておく。上澄（PH６〜
８）を950ミリリツトルの容器に入れ150ミリリ
ツトルのXAD−２樹脂を加える。自働抽出機
を用い、あらかじめセツトしておいた予定どう
りに動かして、混合物を２時間撹拌する。培養
液をサイホンで除く。樹脂を200ミリリツトル
の脱イオン水で２回洗浄し洗浄液は捨てる。次
に、混合溶媒；イソプロパノール−エチルアセ
テート−ジクロロメタン25−45−30を加える。
混合物と２時間撹拌する。溶媒−樹脂スラリー
をブフナー（Buchner）ロート又は、焼結ガラ
スロートで過し、樹脂を除去する。培地中の
固形物を100ミリリツトルのアセトンで1/2時間
撹拌し、混合物を遠心分離して上澄をデカント
して取り、上述の液と合併し、15ミリリツト
ルに濃縮する。 Ｃ 化合物の検定 クラインセク（Kleinsek）、ランガサム
（Rangatham）、ポーター（Poter）等によりプ
ロナス（Proc.Nat.Acad.Sci.）74、1431−1435
（1977）に報告された方法で製した酵素を用い、
ベツグ（Beg）、ストニツク（Stonik）、ブルー
ウアー（Brewer）等によりFEBSレターズ
（FEBS Letters）80、123−129（1997）に報告
された方法を用いて、HMG−CoAリダクター
ゼ酵素の阻害物として液を検定する。検定の
陽性（１ミリリツトル中20マイクログラムで90
パーセント以上の阻害作用………IC50が１ミリ
リツトル中に2.3マイクログラムである事）は
HMG−CoAリダクターゼ段階で作用する非常
に有効なコレステロール合成阻害物の存在を示
している。 実施例 ２ 化合物及びの製造 Ａ 醗酵 凍結乾燥させたアスペルギルス種
（Aspergillus sp.）MF−4833の培養管を無菌
的に開管し、含有物を培地C40ミリリツトルを
含む水流調節壁のない250ミリリツトル、エー
レンマイヤーフラスコ（種フラスコNo.1）に
懸濁させる。培地Ｃは次の組成を有する。 培地Ｃ トウモロコシ浸出液（CSL） ５グラム トマトペースト 40グラム オート麦粉 10グラム グルコース 10グラム 微量元素混合物No.2 10グラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH6.8にする。 接種フラスコを28℃で24時間220rpm振とう
機（２インチ回転）でインキユベートする。培
地Ｃを各々40ミリリツトルずつ含む水流調節壁
のない250ミリリツトルエーレンマイヤーフラ
スコ（No.2種フラスコ）８本に、種フラスコ
No.1から各２ミリリツトルずつ成長菌を取つ
て接種する。この８本のNo.2、種フラスコを
28℃で24時間220rpm振とう機（２インチ回転）
でインキユベートする。次に、培地Ｂを各々
500ミリリツトルずつ含む水流調節壁のない２
リツトルエーレンマイヤーフラスコ20本に種フ
ラスコNo.2、８本中より各々14ミリリツトル
ずつ接種する。20本のフラスコを28℃で11日間
撹拌せずに培養する。11日後、20本のフラスコ
の含有物を取る。 Ｂ 抽出 全培養物を（PH6.0）ワーリングブレンダー
中に入れて、混合し、菌体のかたまりを粉砕す
る。これを遠心分離し、上澄デカントする。
過後10リツトルの液を３リツトルのエチルア
セテートで抽出する。1820ミリリツトルの透明
な抽出液を得る。３リツトルのエチルアセテー
トでもう一度抽出し、3350ミリリツトルの透明
な抽出液を得る。培養固形物を２リツトルのメ
タノールで１時間撹拌して抽出し、過して
2100ミリリツトルの液を得る。 抽出物の一部を乾燥し、実施例１(C)の方法に
より検定するために用い、以下の結果を得る。 【表】 Ｃ ゲル過 実施例２(B)の最初の二種の抽出液より得られ
た全固形物を合併し、メタノール中に溶かす。
過して不溶の固形物を除去する。液30ミリ
リツトルをセフアデツクスLH−20をつめたゲ
ル過カラム（2.5センチメートル×200センチ
メートル、980ミリリツトル）に適応し、メタ
ノールを溶媒として用い、分子の大きさに従
い、分画する。屈折率及びUVを用いて検出
し、最良の分画を生物検定により決定する。全固形物（ミリグラム） 活性の単位 分画１−89 106271 分画２−278 1099680 分画３−779 210357 Ｄ 分離及び精製 上述の分画２をウオータース、ボンダパツク
C18／ポラシルＢ（Waters Bondapak C18／
parasil(B)）１グラム中を５倍量のメタノール
を用い、あかじめ通過させて過する。メタノ
ールル溶出液を0.5ミリリツトルに濃縮する。
これを、ウオータースμC18カラム（3.9ミリメ
ートルに30センチメートル）を用い、展開液と
してメタノール：0.05Ｍリン酸アンモニウム、
PH2.9（75：25）でクロマトグラフイーを行な
う。分画をベツクマン分光光度計を用いて分析
し236ナノメーター（ｎｍ）に吸収極大、229n
ｍ、245nｍにシヨルダーを示すものを合併し
て減圧濃縮し、水溶液とする。このものゝPHを
２Ｍ水酸化カリウムで6.5に調節し、活性化合
物をエチルアセテートで抽出する。有機溶媒層
を乾燥し濃縮する。残サを0.3ミリリツトルの
メタノールに溶かし、上述の如くクロマトグラ
フイーを行なう。初めに溶出する活性化合物を
含んだ分画を合併し、濃縮して水溶液とし、こ
れをクロロホルムで抽出する。クロロホルムを
留去し残サをメタールに溶かし、窒素下、溶媒
留去すると、3.5ミリグラムの乾燥生成物を得
る。このものはヒドロキシ酸（化合物）であ
ると同定。第二の化合物を含む溶出分画を合併
し、上述の如くクロロホルムで抽出し、0.87グ
ラムの乾燥生成物を得、ラクトン（化合物）
と同定。 実施例 ３ 化合物及びを製するためのMF−4833の最
良の醗酵方法 アスペルギルス 種（Aspergillus sp.）MF−
4833の凍結乾燥した培養管を無菌的に開管し、含
有物を、40ミリリツトルの培地Ｃを含む、250ミ
リリツトルの水流調節壁のないエーレンマイヤー
フラスコ中に懸濁させる。（種フラスコ）。接種し
たフラスコを28℃で48時間、220rpmシエーカー
（２インチ回転）でインキユベートする。各々40
ミリリツトルの培地Ｄを含む250ミリリツトルの
水流調節壁のないエーレンマイヤーフラスコ２本
中に、上述の種フラスコから成長菌を取り、２ミ
リリツトルずつ接種する。培地Ｄは次の組成を有
する。 培地Ｄ 乳 糖 20グラム デイステイラーズ ソラブル（distiller′s
solubles） 15グラム 自己分解したアースト ５グラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH7.0に調節する。 これらの２本の接種フラスコを28℃で96時間、
150rpmシエーカー（２インチ回転）でインキユ
ベートする。96時間培養後、実施例２(B)の方法に
従い含有物を抽出する。２本のフラスコ中の全生
成物は1450〜2000単位／ミリリツトルである。 実施例 ４ 化合物及びの製造 アスペルギルス（Aspergillus）種（sp.）、
MF4845の凍結乾燥した培養管を無菌的に開管
し、含有物を、40ミリリツトルの培地Ｃを含む水
流調節壁のない250ミリリツトルのエーレンマイ
ヤーフラスコ（種フラスコNo.1）中に懸濁させ
る。接種フラスコを28℃で24−48時間220rpmシ
エーカー（２インチ回転）でインキユベートす
る。本フラスコの一部内容物（約0.5ミリリツト
ル）を培地Ｅを含むスラント管に接種する。培地
Ｅは次の組成を有する。 培地Ｅ イーストエキストラクト ４グラム モルトエキストラクト 10グラム デキストロース ４グラム 寒天粉末 20グラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH7.0に調節する。 接種スラントを室温で11日間インキユベートす
る。これを３〜４ケ月−60℃で保存する。次に、
スラント中の含有菌の１部を40ミリリツトルの培
地Ｃを含む水流調節壁のない250ミリリツトルの
エーレンマイヤーフラスコ（種フラスコNo.2）
中に懸濁させ28℃で24時間220rpmシエーカー
（２インチ回転）を用いてイキユベートする。次
に培地Ｃを40ミリリツトル含む、水流調節壁のな
い250ミリリツトルエーレンマイヤーフラスコ
（種フラスコNo.3）６本に、上述種フラスコNo.2
からの成長菌を各々２ミリリツトルずつ接種す
る。６本の接種フラスコを28℃で48時間220rpm
シエーカ（２インチ回転）でインキユベートす
る。500ミリリツトルの培地Ｆを含む水流調節壁
のない２リツトルエーレンマイヤーフラスコ６本
に、上述種フラスコNo.3中の含有物を接種する。
培地下は次の組成を有する。 培地Ｆ トウモロコシ浸出液（CSL） 15グラム CPCデンプン 20グラム トウモロコシ粉 １グラム 大豆粉 ４グラム グルコース ５グラム 大豆油 2.5グラム （NH4）2SO4 ４グラム KH2PO4 0.3グラム CaCO3 ６グラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH6.7に調節する。 接種フラスコ28℃で撹拌せず11日間インキユベ
ートする。11日後、実施例２(B)の方法で抽出す
る。フラスコ中の全生成物を1231単位／ミリリツ
トルである。 実施例 ５ 化合物及びを生成するためのMF−4845に
よる最良の醗酵方法 アスペルギルス 種（Aspergillus sp.）MF−
4845の凍結乾燥した培養管を無菌的に開管し、含
有物を40ミリリツトルの培地Ｃを含む水流調節盤
のない250ミリリツトルのエーレンマイヤーフラ
スコ（種フラスコ）中に懸濁させる。これを28℃
で30時間220rpmシエーカー（２インチ回転）に
てインキユベートする。培地Ｇを40ミリリツトル
含む水流調節壁のない250ミリリツトルエーレン
マイヤーフラスコ中に上述の種フラスコから成長
菌を２ミリリツトル接種する。培地Ｇは次の組成
を有する。 培地Ｇ デキストロース 45グラム ペプトン化ミルク 24グラム 自己分解イースト 2.5グラム ポリグリコールP2000 2.5ミリリツトル 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH7.0に調節する。 接種フラスコを28℃で120時間220rpmシエーカ
ー（２インチ回転）を用いてインキユベートす
る。120時間培養した後、実施例２(B)の方法に従
い、フラスコの内容物を抽出する。フラスコ中の
全生成物は21500単位／ミリリツトルである。 実施例 ６ Ａ 化合物及びを製するためのMF−4833に
よる大量培養 醗酵工程に用いる培地は以下の組成を有す
る。 トウモロコシ浸出液（GSL） ５グラム トマトペースト 40グラム オート麦粉 10グラム グルコース 10グラム 微量元素溶液 10ミリリツトル 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH6.8に調節する。 微量元素溶液は次の組成を有する。 FeSO4・7H2O １グラム MnSO4・4H2O １グラム CuCl2・2H2O 25ミリグラム CaCl2 100ミリグラム H3BO3 56ミリグラム （NH4）6Mo7O27・4H2O 19ミリグラム ZnSO4・7H2O 200ミリグラム 蒸留水 １リツトル 全て、培地は、微生物を接種する前に無菌性
をチエツクする。 250ミリリツトルの水流調節壁のないエーレ
ンマイヤーフラスコに40ミリリツトルの培地を
入れ、凍結乾燥した微生物MF−4833を接種す
る。28℃で24時間220rpmでロータリーシエー
カーにて振とうする。次に、培地40ミリリツト
ルを含む、フラスコ中に、上述の培養したフラ
スコ中の成長菌を１ミリリツトル入れ、28℃で
24時間振とう培養する。400ミリリツトルの培
地を含有する２リツトルフラスコに第二段階の
培養菌を10ミリリツトル入れ、28℃で24時間振
とうする。 200ガロンのステンレス製培養タンク中に、
501リツトルの以下に記す培地を入れる。 乳 糖 ２パーセント重量／容量 デイステイラーズ ソラブル（distillers
soluble） 1.5パーセント重量／容量 自己分解したイースト
0.5パーセント重量／容量 ポリグリコールP2000
0.25パーセント重量／容量 PHを7.0に調節する。これを121℃で15分間殺
菌する。上述の第三工程の培養物を１リツトル
入れ、28℃で96時間10cfmの空気流量で、
130rpmにてインキユベートする。 Ｂ 化合物の単離 上述のMF−4833の培養全体物110ガロン中
に、約37.5ポンド（lbs）（3/4袋）の珪酸の
過用物質を加え、混合物を18イチフイルタープ
レスを通じて過する。澄明液（PH6.6）に
450ミリリツトルの濃塩酸を注意深く加えてPH
4.0にし、３分の１量の（36ガロン）のエチル
アセテートで撹拌下抽出する。分離後、上層を
取り、水層を再びエチルアセテート（38ガロ
ン）で同様に抽出する。分離後、２ツの抽出物
を合併し、12ガロンの水で洗浄する。エチルア
セテートを30℃以下で減圧濃縮し、１ガロンよ
りやゝ少な目にする。 上述抽出より得た約１ガロン（3800ミリリツ
トル）のエチルアセテートをさらにロータリー
エバポレーターで濃縮（約10ミリメーター、40
℃温浴）してシロツプとする。次に１リツトル
のメチレンクロライドを加えた後、２回濃縮
し、極性溶媒のシロツプを遊離させる。250グ
ラムの乾燥重量固形物を含む300ミリリツトル
油状物を750ミリリツトルのエチルアセテー
ト：メチレンクロライド混合液（30／70；Ｖ／
Ｖ）に溶かし、200グラムのシリカゲルを加え
てスラリーにする。2.5キログラムの同じシリ
カゲルを充てんした、14センチメートル×36セ
ンチメートルカラム（7.5リツトル容量）の上
端部に層にして入れる。（このカラム中には同
一の溶媒混合物でシリカゲルがスラリーで充て
んされている。）同一の溶媒で展開させ、流出
溶媒３リツトルを前溶出物として取り去るまで
展開させる。 エチルアセテート−メチレンクロライド
（50／50；Ｖ／Ｖ）で800ミリリツトルずつ取り
ながら展開し12分画を取る。次に1000パーセン
トエチルアセテートで展開し、７分画取り、さ
らに、100パーセントアセトンで溶出させる。
実施例１で言及した、HMG−CoAリダクター
ゼ阻害における生物活性を分画２〜分画24につ
いて検定する。分画７〜分画11中に活性が認め
られた。最高活性は分画８に見られた。これを
さらに精製するために濃縮して油状物とする。
乾燥重量9.0グラム。 分画８を50ミリリツトルのメチレンクロライ
ド中に入れ粉砕する。これを過すると過物
は4.9グラムである。２−インチ内径、１メー
トルの長さのカラムに、メチレンクロライドで
膨張させ平衡させたセフアデツクスLH−20デ
キストランゲル（フアルマシア社製）を充てん
したものに上述の液をのせる。カラムをメチ
レンクロライドで15ミリリツトル／分の速度で
クロマトグラフイーを行なう。化合物は0.64
〜0.81カラム容量で溶出する。溶媒を留去する
と、0.290グラムのわずかに茶色の残サを得る。
この残サ（213ミリグラム）1.5ミリリツトルの
CH2Cl2−CH3CN（65−35）に溶かす。あらか
じめ充てんされ平衡化されたシリカゲルカラム
（FMロウバー（LOBAR）サイズＢ）に、この
溶液を乗せ５ミリリツトル／分でCH2Cl2−
CH3CN（65−35）で溶出する。235〜360ミリリ
ツトルの溶出分画の溶媒を留去すると121ミリ
グラムの結晶性物質が得られる。融点155−160
℃0.05M、リン酸ナトリウムPH3.0−アセトニ
トリル（45−55）混合物を溶出液とし、２ミリ
リツトル／分の速度で、EMRP18逆相分析カ
ラム（E.メルク社、HIBAR、カタログ
No.906046）に本結晶物質を適応してHPLCを
行なうと、11分に特性UV吸収ピークを示す。 82ミリグラムの本物質を0.6ミリリツトルの
無水エタノールで再結晶し、さらに0.4ミリリ
ツトルの無水エタノールで再結晶してから
P2O5を入れたデシケーター中で一夜乾燥する
と40ミリグラムの白色羽状結晶を得る。上述の
分析用HPLCによれば溶出時間11分に、単一の
ピークを示す。さらに再結晶後融点170−171℃ 生成物はスペクトル等により化合物と同定。
in vitroにおいて、本物品はHMG−CoAリダク
ターゼ検定（実施例１における）では、IC50が
0.01マイクログラム／ミリリツトルである。 実施例 ７ 化合物のアンモニウム塩の直接単離 実施例20Aにおける培養液（100ガロン）を
H3PO4でPH５にする。エチルアセテート（70ガ
ロン）を加え、混合物をはげしく撹拌する。次に
過して菌体を除き、菌体をさらに少量のエチル
アセテートで洗浄して、上述抽出液と合併する。
有機溶媒層を分離し0.2N水酸化ナトリウム溶液
５ガロンを加え、混合物をはげしく撹拌し、次に
放置する。水層を分離し、PH９をH3PO4て、５
に調節する。次に最初２ガロンのヘキサン−エチ
ルアセテート２：１混合液で抽出し、次に１ガロ
ンの同じ溶媒混合物で抽出する。有機溶媒を合併
し、MgSO4で乾燥する。次に乾燥剤を過して
除き、過物を１リツトルの同じヘキサン−エチ
ルアセテート溶液で洗浄する。洗浄液を上述過
と合併し、２リツトルのアセトンで希釈した後、
アンモニアガスを導入しながら撹拌する。ガスが
吸収され結晶性沈殿が出来る。アンモニアが吸収
されなくなると、溶液の色は暗く変り、アンモニ
ア導入を中止する。溶液を過した後、数時間放
置する。粗アンモニウム塩をアセトンで洗浄し無
色結晶とした後空気乾燥する。 粗アンモニウム塩をクロロホルム−メタノール
−濃アンモニア水（80：20：２）混合液、1.5ガ
ロンで再結晶する。不溶性の色のついた物質を
過し、液を当量のアセトン−エーテル１：１溶
液と希釈する。黄かつ色のアンモニウム塩の結晶
を過して得る。（96.5グラム） さらに精製するには、上述化合物70グラムを２
リツトルの熱イソプロパノール−濃アンモニア水
（95：５）で再結晶する。10グラム活性炭を加え、
熱時過する。液を室温にまで冷却し−20℃で
一夜放置する。固形物を過し冷イプロパノール
（−20℃）で洗浄し、次に冷アセトンで洗浄して
から室温でエーテルにて洗浄する。生成物を窒素
ガス下乾燥し60グラムのアンモニウム塩の白色結
晶を得る。 実施例 ８ 化合物の塩 実施例６の生成物40ミリグラムを２ミリリツト
ルのエタノールに溶かし、これに１ミリリツトル
のNaOH水溶液（10-4モル、１当量）を加える。
室温で１時間後混合物を減圧留去して、化合物
のナトリウム塩を得る。 同様にして１当量の水酸化カリウムを用い、カ
リウム塩を製する。 実施例 ９ 化合物のＬ−リジン塩 146ミリグラムのＬ−リジンの、1.5ミリリツト
ル65パーセントエタノール溶液を、440ミリグラ
ムの化合物のアンモニウム塩による11.5ミリリ
ツトル85パーセントエタノール溶液に加える。溶
液を減圧下濃縮し、残サを10ミリリツトルの熱エ
タノール中で粉砕する。これを冷却し過して化
合物のＬ−リジン塩を430ミリグラム得る。融
点178゜−180℃（分解） 元素分析 C30H52N2O8として 計算値 Ｃ；63.65；Ｈ、9.22；Ｎ、4.93 実測値 Ｃ、62.80；Ｈ、91、３；Ｎ、4.83 実施例 10 化合物のＬ−アルギニン塩 実施例９で述べた方法に従い、174ミリグラム
のＬ−アルギニン塩基と化合物のアンモニウム
塩440ミリグラム溶液を混合し、溶媒を減圧下留
去し残サを熱エタノール中で粉砕した後冷却、
過して乾燥すると化合物のＬ−アルギニン塩を
得る。 実施例 11 化合物のＬ−オルニチン塩 実施例９で述べた方法に従い、132ミリグラム
のＬ−オルニチン遊離塩基と化合物のアンモニ
ウム塩440ミリグラム溶液を混合し溶媒を減圧下
留去し、残サを熱エタノール中で粉砕した後冷
却、過して乾燥すると化合物のＬ−オルニチ
ン塩を得る。 実施例 12 化合物のＮ−メチルグルカミン塩 実施例９で述べた方法に従い、1.5ミリリツト
ルの水に195ミリグラムのＮ−メチルグルカミン
を溶かした溶液を、化合物のアンモニウム塩
440ミリグラムの11.5ミリリツトル85パーセント
エタノール溶液を混合する。溶媒を減圧下濃縮
し、化合物のＮ−メチルグルカミン塩を得る。 実施例 13 化合物のエチレンジアミン塩 18グラムの化合物を180ミリリツトルの熱イ
ソプロパノールに溶かし、0.5MのNaOH水溶液
90ミリリツトルと混合する。１時間反応させた
後、180ミリリツトルの水で希釈し、減圧下濃縮
して、イソプロパノールを除去し、氷浴中で冷却
する。これに90ミリリツトルの0.5MHClをゆつ
くり加え、混合物を２×150ミリリツトルのエチ
ルアセテートで抽出する。エチルアセテート層を
100ミリリツトルの水で洗浄し、MgSO4にて乾燥
する。溶媒を低温で減圧下留去する。残サを150
ミリリツトルのエタノールに溶かしこれに３ミリ
リツトルのエチレンジアミンを加える。溶媒を減
圧下留去し、残サを、熱エチルアセテートで粉砕
する。冷却後過し、30ミリリツトルのイソプロ
パノールで再結晶しP2O5上にて減圧乾燥すると、
13.1グラム白色結晶を得る。融点152−153.5℃ 元素分析 （C24H37O6）2 -・（C2H10N2）++として 計算値 Ｃ、66.35；Ｈ、9.35；Ｎ、3.09 実測値 Ｃ、66.08；Ｈ、9.49；Ｎ、3.01 実施例 14 化合物のカルシウム塩 化合物のアンモニウム塩87.9ミリグラムを３
ミリリツトルの水に溶かし加熱撹拌する。7.4ミ
リグラムの分析用Ca（OH）2を加え、混合物をア
ンモニアガスが発生しなくなるまで加熱撹拌す
る。わずかに濁りが残るが、これを遠心分離して
除く。無色上澄を凍結乾燥し、乾燥物質を種々の
溶媒あるいはそれらの混合物で再結晶するのに用
いる。乾燥イソプロパノール中加熱して溶かし、
これを濃縮して室温に冷却すると針状晶を得る。 実施例 15 化合物のテトラメチルアンモニウム塩 １ミリリツトルのCH2Cl2に溶かした34ミリグ
ラムの化合物をメタノール中0.04ミリリツトル
の24パーセントテトラメチル−アモニウムヒドロ
キサイドと反応せしめる。生成物がエーテルによ
り一部結晶として、沈殿する。これを遠心分離し
沈殿物をエーテルで洗浄し、１ミリリツトルのイ
ソプロパノールに５ミリリツトルのエーテル、５
ミリリツトルの低沸点石油エーテルを加えて、再
結晶すると６面体結晶を得る。27ミリグラムを得
る。65パーセント収率。 化合物のテトラメチルアンモニウム塩の
1HNMRスペクトル （６ミリグラム／0.35ミリリツトルCDCl3、25
℃にて300メガヘルツ） 0.83t（３Ｈ、Ｊ＝6.5Hz） 0.84d（３Ｈ、Ｊ＝7.0Hz） 1.02d（３Ｈ、Ｊ＝7.0Hz） 1.05d（３Ｈ、Ｊ＝7.0Hz） 1.24m（〜１Ｈ）；（1.30〜1.80（br.m）） 1.88ddd（１Ｈ、Ｊ＝２、８、15Hz） 1.98dd（１Ｈ、Ｊ＝３、15Hz） 2.16dd（１Ｈ、Ｊ＝8.5、15.5Hz） 2.23m（１Ｈ、不めいりよう） 2.32m（１Ｈ、不めいりよう） 2.37dd（１Ｈ、Ｊ＝３、15.5Hz） 2.40m（〜１Ｈ、不めいりよう） 3.42s（12Ｈ、MeN+） 3.79m（１Ｈ、対称マルテイプレツト） 4.06m（１Ｈ、対称マルテイプレツト） 5.32dt（１Ｈ、Ｊ３Hz） 5.50br.s（１Ｈ） 5.79dd（１Ｈ、Ｊ＝６、10Hz） 5.98d（１Ｈ、Ｊ＝10Hz） 化学シフトは内部標準TMSからの低磁場ppm
で示してある。 カツコ内の結合定数はヘルツである。Ｓ＝シン
グレツト、ｄ＝ダブレツト、ｔ＝トリプレツト、
ｍ＝マルテイプレツト。 実施例 16 化合物のアンモニウム塩 実施例13で述べた方法に従い、化合物をヒド
ロキシ酸、化合物に変換し、エチルアセテート
で抽出し、MgSO4で乾燥してから、これを過
し、無水アンモニアと、撹拌下、反応させ、冷却
してアンモニウム塩の沈殿を得る。 実施例 17 ヒドロキシ酸、化合物の製造 実施例７で製したナトリウム塩を２ミリリツト
ルのエタノール−水（１：１）に溶かし10ミリリ
ツトルの0.1N塩酸を加え遊離のヒドロキシ酸を
エチルアセテートで抽出する。エチルアセテート
を水洗し乾燥して30℃以下で減圧留去する。ヒド
ロキシ酸は放置するとゆつくりとラクトンにもど
る。 実施例 18 化合物 化合物のエチレンジエミン塩453ミリグラム
を80パーセントエタノール６ミリリツトルに溶か
す。氷浴中で冷却し、１ミリリツトルの１ＭHCl
と反応せしめ、減圧下留去してエタノールを除
く。さらに３ミリリツトルの水と処理して２×５
ミリリツトルのエチルアセテートで抽出し、氷浴
中冷却しながら水洗し、抽出物をMgSO4で乾燥
する。減圧下、溶媒留去するとヒドロキシ酸の無
色油付物を得る。 CDCl3中における 13C−nmrスペクトル（190
ミリグラム／ミリリツトル）は表に示すようにヒ
ドロキシ酸残基から６番号の炭素までの化学シフ
トが存在する。放置するとヒドロキシ酸はゆつく
りラクトンにもどる。 【表】 分子の残りの炭素スペクトルは閉環によりわず
かに変化する。 実施例 19 化合物のエチルエステル 化合物（MSD−803）500ミリグラム（1.24
ミリモル）の20ミリリツトルエタノール懸濁液を
窒素ギス下室温で撹拌する。金属ナトリウムの小
片（約１ミリグラム）を加える。15分後さらに金
属ナトリウムを加える。反応30分後均一反応混合
物をエーテルで希釈し、水洗しさらに、飽和食塩
水で洗浄した後乾燥する、（MgSO4）、溶媒を留
去すると、ワツクス状固体を得る。ホワツトマン
パターシル（Whatman partasil）10パツクカラ
ム（4.6センチメートル×25センチメートル）を
用い10パーセントイソプロパノール／ヘキサンを
溶媒とし６ミリリツトル／分によりTPLC分析に
よればエチルエステルMSD−803の混合物である
事を示す。（77：23）、本混合物は、シリカゲル
（230〜400メツシユ）を用い、３パーセントエタ
ール／メチレン−クロライドで溶出し、圧力クロ
マトグラフイーにより分離する。エステルを含む
分画を合併し、留去すると358ミリグラム（66パ
ーセント）の無色固形物を得る。融点、67℃。 本物質の１部をヘキサンで再結晶すると白色針
状晶を得る。融点66.5〜68.5℃ 元素分析 C26H42O6として 計算値 Ｃ、69.30；Ｈ、9.40 実測値 Ｃ、69.22；Ｈ、9.58 同様にして、当量のメタノール、プロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノー
ル、アミルアルコール、イソアミルアルコール、
２−ジメチルアミノエタノール、ベンジルアルコ
ール、フエネタノール、２−アセトアミドエタノ
ール、等を用いると、対応するエステルが得られ
る。 実施例 20 化合物及びの製造 Ａ 醗酵 凍結乾燥した培養菌MF−4845のチユーブを
無菌的に開管し、含有物を10ミリリツトルの培
地を含む水流調節壁のない250ミリリツトルの
エーレンマイヤーフラスコに入れる。（種フラ
スコ）培地は次の組成を有する。 培 地 トウモロコシ浸出液（CSL） ５グラム トマトペースト 40グラム オート麦粉 10グラム グルコール 10グラム 微量元素溶液 10グラム 蒸留水 1000ミリリツトル NaOHでPH6.8に調節する。 微量元素溶液 FeSO4・7H2O 1000ミリグラム MnSO4・4H2O 1000ミリグラム CuCl2・2H2O 25ミリグラム CaCl2・2H2O 100ミリグラム H3BO3 56ミリグラム （NH4）6Mo7O24・4H2O 19ミリグラム ZnSO4・7H2O 200ミリグラム 蒸留脱イオン水 1000ミリリツトル 接種したフラスコを28℃で24時間220rpmシ
エーカー（２インチ回転）にてインキユベート
する。500ミリリツトルの培地を含む水流調節
壁のない２リツトルのエーレンマイヤースラス
コに、第１段階の成長菌を10ミリリツトル接種
する。これを再び28℃で24時間振とうする。 200ガロンのステンレススチール製タンクに、
485リツトルの以下に示す培地を入れる。 セレロース 4.5パーセント重量／容量 ペプトン化乳 2.5パーセント重量／容量 自己分解イースト 0.25パーセント重量／容量 ポリグリコールP2000
0.25パーセント重量／容量 このPHを7.0に調節する。これを121℃で15分
間殺菌する上述の第二段階培養菌を１リツトル
接種する。混合物を28℃で85rpmにて12時間、
130rpmで84時間、空気と導入しながら（5cfm
で12時間、10cfmで84時間）インキユベートす
る。 Ｂ 単離 １ 抽出 100ガロンの全培養物二基分を合併し、800
ミリリツトルの濃塩酸を注意深く加えてPH
4.1とする。これに75ガロンのエチルアセテ
ートを加えて２時間撹拌して抽出する。 25ポンドの硅そう土を加え、全スラリーを
24インチのフイルタープレスを用いて、圧縮
過する。過した固形物にさらに、75ガロ
ンのエチルアセテートで洗浄する。この操作
を４回くり返す。全洗浄溶媒を最初の液と
合併する。二層の液を放置し、水層を除
く。エチルアセテートを10ガロンの脱イオン
水で洗浄し、各層を分離し、エチルアセテー
トを減圧下、濃縮して約10ガロンにする。 ２ ラクトン化 （抽出物中の化合物を化合物にラクト
ン化するため以下に示す共沸処理を行なう。） さらに300ガロンの全培養物のエチルアセ
テート抽出物を上述抽出物と合併する。これ
を真空蒸留により30ガロンにする。これに50
ガロンのトルエンを加え、32ガロンにまで減
圧濃縮する。この操作をくり返した後、新し
いトルエンを加えて75ガロンにする。このも
のを２時間、106℃以上で還流し、溶液を減
圧下濃縮して少量にし、さらに大型ロータリ
ーエバポレーターで減圧濃縮する。 ３ シリカゲルによるクロマトグラフイー 上で得た抽出物にメチレンクロライドを２
ガロン加え、他の溶媒を除くため、フラツシ
ユ留去して抽状物とする。 油状物を５ガロンのエチルアセテート−メ
チレンクロライド（30／70；Ｖ／Ｖ）混合物
に溶かす。これに2.8キログラムのシリカゲ
ルを加えてスラリーとし12インチ×50インチ
のシリカゲルカラムに同じ溶媒を、入れ、こ
の上部にスラリーを置く。 エチルアセテート−メチレンクロライド
（40／60；Ｖ／Ｖ）で800ミリリツトル／分の
速度で展開する。初めに10ガロン、続いて４
ガロンずつ分取する。 分画６−10を減圧下濃縮して油状残サと
し、これを熱エチルアセテートに溶かし脱色
炭で処理する。これを熱時過し冷却する。
MSD803（化合物）を取し、母液を濃縮
して、さらにクロマトグラフイーを行なう。 ４ シリカゲルによる再クロマトグラフイー さらに600ガロンの培養物から抽出された
抽出物より得られる上述の母液残サを、メチ
レン−クロライド中上述母液残サと合併す
る。この溶液の半分でシリカゲルクロマトグ
ラフイーを行なう。この溶液の１部を取り、
換算すると、含有している全固形物の量は
325グラムである。溶液を40グラムの脱色炭
で処理し、過する。過した固形物をメチ
レンクロライドで洗浄して過し、両液を
合併し、水洗してから減圧濃縮すると油状残
サを得る。これを再び、800ミリリツトルの
エチルアセテート−メチレンクロライド
（30／30；Ｖ／Ｖ）に溶かし、225グラムのシ
リカゲルでスラリーにする。同じ溶媒で充て
んした14×36センチメートルのシリカゲルカ
ラムの上部に、このスラリーを置く。エチル
アセテート−メチレンクロライド（40／40；
Ｖ／Ｖ）で展開する。初め３リツトルを取り
続いて800ミリリツトルずつ分取する。 ５ 逆相クロマトグラフイー 上述クロマトグラフイーの分画12の40ミリ
リツトルを濃縮して500ミリグラムの油状物
を得る。これを５ミリリツトルアセトニトリ
ル中に溶かし、プレパラテイブ液体クロマト
グラフイーカラム用充てん物“ボンダパツク
C18／ポラシルＢ（Bondapak C18／Porasil
Ｂ）”（ウオータース社、ミルフオード、マサ
チユーセツツ州、01757）（Waters
Associates、Inc.、Milford、Mass.01757）
で充てんした外径5/8径インチ、長さ６フイ
ートのステンレススチール製カラムに適応す
る。カラムは55パーセントアセトニトリル45
パーセント0.05Mアンモニウムホスフエート
PH３（Ｖ／Ｖ）の混合物で展開する。1360ミ
リリツトル〜1700ミリリツトルの溶出液を合
併する。これは屈折率計を検出を用いて行な
う。有機溶媒を減圧下留去し残つた水溶液を
エチル−アセテートで抽出する。エチルアセ
テートを減圧下留去すると、120ミリグラム
の表記化合物を得る。ニトリルから結晶化
し、結晶MSD883（化合物）を得る。融点
129−131℃。 実施例 21 化合物及びの単離変法 実施例７で述べたようにして1100ガロンの培養
から単離した粗アンモニウム塩を（20−Ｂ−２）
で述べたように水に溶かし、濃塩酸でPH３にして
からトルエンで抽出し、２時間還流する事によつ
てラクトン化する。減圧濃縮して少量とし、化合
物を少量の化合物との混合物とともに得る。
これを過して乾燥する。 12基の培養タンクより制られた上述の物質を合
併し、101ポンドのエタノールで再結晶し、過
して、さらにエタノールで洗浄する。洗浄液を合
併し、上述の過母液と合併し、減圧濃縮して３
ガロンとする。析出する化合物を過する。
過母液を以下のように処理する。 母液を減圧濃縮してエタノールを除き、アセト
ニトリルを加え、過して不溶物を除く。100ミ
リリツトルのアセトニトリル溶液を、あらかじめ
１リツトルのアセトニトリルで洗浄した逆相Ｃ−
18充てん物200ミリリツトル中を通過させる。合
併した液を濃縮し全量360ミリリツトルのクロ
マトグラフ用溶媒（60アセトニトリル−40水、
Ｖ／Ｖ）に溶かし、微量の不溶物を除く。１部を
取つて留去した後の固形物から換算すると全固形
は15.3グラム含有する。 上述溶液160ミリリツトルをウオータース、
Prep500システムで、Ｃ−18逆相充てん物（ウオ
ータース社、シリカゲルにオクタデシルをコーチ
ングしたもの）をつめた、カートリツジカラム５
×30センチメートルを２本用いてクロマトグラフ
イーを行なう。溶媒として、アセトニトリル−
水、60−40（Ｖ／Ｖ）を用い、室温で、130ミリリ
ツトル／分流出速度にて屈折計を検出器に用いて
行なう。最初の3900ミリリツトルは不純物が含有
し、これを除き、化合物のピークは3900〜5850
ミリリツトルの間で得られる。5850〜6500ミリリ
ツトルの分画を合併し、再クロマトグラフイー用
にとつておく。最後のピークが純化合物に相当
する。6500〜8450ミリリツトルの分画を取り、濃
縮して３グラムの油状物を得る。 この濃縮物の半分（約1.5グラム）を取り化合
物のアンモニウム塩としてクロマトグラフイー
を行なうために用いる。すなわち、約1.5グラム
を熱メタノールに撹拌下溶かし、すぐに十分量の
１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、PHを10.5〜11.0
に保つ。このためには3.5〜3.8ミリリツトルのア
ルカリが必要である。30分間放置後、溶液を過
し不溶物を除く。液を、１インチ×34インチの
300〜325メツシユ混合XAD−２樹脂（スチレン
−ジビニルベンゼン共重合体）カラム中を23パー
セントアセトニトリル−77パーセント0.1N水酸
化アンモニウム混合液で、２ミリリツトル／分の
速度にて、40℃で圧力下、クロマトグラフイーを
行なう。20ミリリツトルずつ分画には不純物及び
化合物の塩、を含む。分画45−61を取り減圧濃
縮する。残サの水溶液を凍結乾燥して化合物の
アンモニウム塩を得る。重量0.72グラム。 実施例 22 化合物の塩 実施例20の生成物40ミリグラムの２ミリリツト
ルエタノール溶液に、１ミリリツトルのNaOH
水溶液（10-4モル：１当量）を加える。室温で１
時間後、混合物を減圧下乾固し、化合物のナト
リウム塩を得る。 同様にして、１当量の水酸化カリウムを用いて
カリウム塩を得る。1/2当量のCaOを用いるとカ
ルシウム塩が得られる。 実施例９〜12及び14で述べた方法を用い、化合
物のアンモニウム塩の代りに当量の化合物の
アンモニウム塩を用い、化合物のレーリジン、
Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチン、Ｎ−メチル−
グルカミン、カルシウム塩をそれぞれ得る。 実施例13、15、16で述べた方法を用い、化合物
の代りに当量の化合物を用いると、それぞれ
化合物のエチレジアミン、テトラメチルアンモ
ニウム、及びアンモニウム塩を得る。 実施例 23 ヒドロキシ酸、化合物の製造 実施例22で製したナトリウム塩を２ミリリツト
ルのエタノール−水（１：１）混合液に溶かし10
ミリリツトルの0.1塩酸中に加える。遊離のヒド
ロキシ酸をエチルアセテートで抽出する。エチル
アセテートを水洗し、乾燥して30℃以下の浴温で
減圧留去する。出来たヒドロキシ酸は放置すると
ゆつくりとラクトンにもどる。 実施例 24 ヒドロキシ酸、化合物の製造 221ミリグラムの化合物のアンモニウム塩を
4.5ミリリツトルの65パーセントエタノールに溶
かす。氷で冷却し0.5ミリリツトルの1MHClを加
えてPH３にする。これを低温にてロータリーエバ
ポレーターで濃縮し約２ミリリツトルにする。こ
れに２ミリリツトルの水を加え、２×３ミリリツ
トルのエチルアセテートで抽出する。これを１ミ
リリツトルの水で洗浄し、溶液を氷浴中で冷却す
る。抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去
すると無色油状物のヒドロキシ酸を得る。 CDCl3中のＣ−nmrスペクトルは分子中のヒド
ロキシ酸の最初の６番号までの炭素の化学シフト
が次表に示すとおりである。放置すると、このヒ
ドロキシ酸はゆつくりとラクトにもどる。 【表】 分子中の残りの炭素のスペクトルにおいて、閉
環すると、わずかに化学シフトが変化する。 実施例 25 化合物のエチルエステル 実施例19で述べた方法に従い、そこで用いた
1.24ミリモルの化合物の代りに当量の実施例20
で得た化合物を用い、化合物のエチルエステ
ルを得る。 同様にしてメチル、プロピル、ブチル、イソブ
チル、ｔ−ブチル、アミル、イソアミル、２−ジ
メチルアミノエチル、ベンジル、フエネチル、２
−アセトアミドエチル、等のエステルを得る。 実施例 26 Ａ HMG補酵素Ａリダクターゼのin vitroにお
ける阻害 ベツグ（Beg）等の方法（FEBSレターズ、
（FEBS Letters）、80、123（1977））をわずか
に変え、基質との反応を始める前に、５分間酵
素を阻害物とインキユベートする。 本発明の新規化合物の如き、効力ある阻害物
を用い、単に阻害物−基質混合物に酵素を加え
る基本法では直線的な、反応速度論が得られな
い。 この変法を用い、化合物のナトリウム塩は
HMG−CoAリダクターゼを阻害するIC50は2.7
×10-9Mであり、ちなみにML−236Bでは5.4
×10-9Mである。 Ｂ in vitroでのコレステロール合成阻害（化合
物） ホルツマン（Holtzman）オスラツトに生理
食塩水中の５パーセントエマルホワー
（Emulphor）又はエマルホワ（Emulphor）中
の検定化合物を胃管内に投与する。１時間後、
80マイクロキユーリーの 14Cアセテート／キロ
グラムを腹腔内（IP）注射する。50分後、ラ
ツトを投し、 14Cコレステロールをステロール
合成の尺度として決定する。 投与、ミリグラム／キログラム パーセト阻害 0.15 38 0.6 51 1.2 70 実施例 27 培養細胞中のコレステロール合成阻害物として
の、、及びML−236Bの比較 マウスＬ−Ｍ細胞中での 14C酢酸から 14C−ス
テロール生合成の程度を測定するA.W.アルバー
ト（A.W.Alberts）等の方法（ジヤーナル・バイ
オロジカルケミストリー（J.Biol.Chem.）249、
5241（1974））を改良して行なう。10マイクロリツ
トルのDMSO中の検定化合物を５マイクロキユ
ーリーの 14Cアセテートと共に単層培養細胞中に
加える。細胞ケン化し、 14C−ステロールを抽出
したシリカゲルで石油エーテル−ジエチルエーテ
ル−酢酸（75：25：１）を用いて薄層クロマトグ
ラフイーで単離する。プレート上の 14C−ステロ
ールを含む部位は、I2で着色し、 14C含量は液体
シンチレーシヨンカウンターで決定する。 改良法を用いると化合物はHMG−CoAリダ
クターゼ阻害におけるIC50が17nMで、化合物
では22nM、ML−236Bは46nMである。 本発明の技術的実施態様は次の通りである。 １ アスペルギルス テレウス（Aspergillus
terreus）属の微生物と栄養培地を醗酵せしめ、
生成物を単離する事を特徴とする式： の化合物の製法。 ２ アスペルギルス テレウス（Aspergillus
terreus）属の微生物と栄養培地を醗酵せしめ
生成物を単離せしめることを特徴とする特許請
求の範囲第１項の式： の化合物の製法。 ３ 微生物が、アメリカンタイプカルチヤーコレ
クシヨン〔A.T.C.C（American Type Culture
Collection）〕に受入番号第20541号及び第
20542号で寄託されているものである特許請求
の範囲第２項の方法。 ４ 単離が醗酵混合物を溶媒で抽出し、次にクロ
マトグラフイーを行う事を特徴としている特許
請求の範囲第２項の方法。 ５ アスペルギルス テレウス（Aspergillus
terreus）属の微生物と栄養培地を醗酵せしめ、
生成物を単離する事を特徴とする式： の化合物の製法。 ６ 微生物がアメリカンタイプカルチヤーコレク
シヨ（American Type Culture Collection）
の受入番号第20541号及び第20542号で寄託され
ているものである特許請求の範囲第５項の方
法。 ７ 単離が、醗酵混合物を溶媒で抽出し、次にク
ロマトグラフイーを行う事を特徴としている特
許請求の範囲第５項の方法。 ８ 式： より選んだ化合物。 ９ 式： より選んだ化合物、又は、製薬的に適当なその
塩あるいは低級アルキルエステル、置換低級ア
ルキルエステルでその置換基がフエニル、ジメ
チルアミン、アセチルアミンであるもの。 10 カチオンが、アンモニア、エチレンジアミ
ン、Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニ
ン又はオルニチンである特許請求の範囲第９項
の化合物における製薬的に適当な塩。 11 特許請求の範囲第９項の化合物のアンモニ
ウム塩。 12 特許請求の範囲第９項の化合物のアンモニ
ウム塩。 13 特許請求の範囲第９項の化合物の低級アルキ
ルエステル及び置換低級アルキルエステル。 14 特許請求の範囲第９項の化合物のエチルエ
ステル。 15 特許請求の範囲第９項の化合物のエチルエ
ステル。 16 式を有する特許請求の範囲第８項の化合
物。 17 式を有する特許請求の範囲第８項の化合
物。 18 式を有する特許請求の範囲第９項の化合
物。 19 式を有する特許請求の範囲第９項の化合
物。 20 製剤担体及び有効量の式： より選んだ化合物からことを特徴とする薬剤組
成物。 21 製剤担体及び有効量の式： より選んだ化合物、あるいは、製剤的に適当な
塩、又は低級アルキルエステル、置換低級アル
キルエステルでその置換基が、フエニル、ジメ
チルアミノ、アセチルアミノのもの、からなる
ことを特徴とする薬剤組成物。 22 カチオンがアンモニア、エチレンジアミン、
Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン、
又は、オルニチンから由来する薬剤的な適当な
塩を化合物とする特許請求の範囲第２１項の組
成物。 ２３ 化合物のアンモニウム塩を化合物とする
特許請求の範囲第２１項の組成物。 24 化合物のアンモニウム塩を化合物とする特
許請求の範囲第２１項の組成物。 25 化合物が低級アルキルエステル又は置換低級
アルキルエステルである特許請求の範囲第２１
項の組成物。 26 化合物のエチルエステルを化合物とする特
許請求の範囲第２１項の組成物。 27 化合物のエチルエステルを化合物とする特
許請求の範囲第２１項の組成物。 28 化合物が式、を有するものである特許請求
の範囲第２０項の組成物。 29 化合物が式を有するものである特許請求の
範囲第２０項の組成物。 30 化合物が式、を有するものである特許請求
の範囲第２１項の組成物。 31 化合物が式を有するものである特請求の範
囲第２１項の組成物。
第１図は本願発明の化合物の 1HNMRスペ
クトル図である。第２図は前記化合物のIRス
ペトル図である。第３図は本願発明の化合物の
1HNMRスペクトル図である。第４図は前記化
合物のIRスペクトル図である。
クトル図である。第２図は前記化合物のIRス
ペトル図である。第３図は本願発明の化合物の
1HNMRスペクトル図である。第４図は前記化
合物のIRスペクトル図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ アスペルギルス属の微生物と栄養培地を醗酵
せしめ、生成物を単離する事を特徴とする式： （式中、Ｒは【式】又は 【式】を示す）の化合物の製法。 ２ 微生物が、アスペルギルス テレウスMF−
4833（微工研菌寄第5232号）及びMF−4845（微工
研菌寄第5233号）である特許請求の範囲第１項の
方法。 ３ 単離が醗酵混合物を溶媒で抽出し、次にクロ
マトグラフイーを行なう事を特徴としている特許
請求の範囲第１項の方法。 ４ 式： （式中、Ｒは【式】又は 【式】を示す） の化合物、又は、製薬的に適当なその塩又は、低
級アルキルエステル、又は置換低級アルキルエス
テルでその置換基がフエニル、ジメチルアミノ、
アセチルアミノであるもの。 ５ カチオンが、アンモニア、エチレンジアミン
Ｎ−メチルグルカミン、リジン、アルギニン又は
オルニチンである特許請求の範囲第４項の化合物
の製薬的に適当な塩。 ６ 化合物が式 のアモニウム塩である特許請求の範囲第４項記載
の化合物。 ７ 化合物が式 のエチルエステルである特許請求の範囲第４項記
載の化合物。 ８ 製剤担体及び有効量の式： （式中、Ｒは【式】又は 【式】を示す）の化合物、又は、 製剤的に適当な塩、又は低級アルキルエステル、
又は、置換低級アルキルエステルでその置換基
が、フエニル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ
のもの、からなることを特徴とする低コレステリ
ン血症用及び抗過脂肪血症用薬剤組成物。 ９ 化合物が式 のアンモニウム塩である特許請求の範囲第８項記
載の組成物。 １０ 化合物が式 のエチルエステルである特許請求の範囲第８項記
載の組成物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/048,946 US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1979-06-15 | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57163374A JPS57163374A (en) | 1982-10-07 |
| JPS6366306B2 true JPS6366306B2 (ja) | 1988-12-20 |
Family
ID=21957296
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55081281A Expired JPS5816875B2 (ja) | 1979-06-15 | 1980-06-16 | 低コレステリン血症性醗酵生成物及びその製法 |
| JP57037870A Granted JPS57163374A (en) | 1979-06-15 | 1982-03-10 | Hypocholesterolemic fermentation product and manufacture |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55081281A Expired JPS5816875B2 (ja) | 1979-06-15 | 1980-06-16 | 低コレステリン血症性醗酵生成物及びその製法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4231938A (ja) |
| JP (2) | JPS5816875B2 (ja) |
| KR (1) | KR830002438B1 (ja) |
| BG (1) | BG61205B2 (ja) |
| NO (1) | NO1994002I1 (ja) |
| ZA (1) | ZA803545B (ja) |
Families Citing this family (497)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4294846A (en) * | 1979-09-21 | 1981-10-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation |
| US4351844A (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-28 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation |
| PT72394B (en) * | 1980-02-04 | 1982-09-06 | Merck & Co Inc | Process for preparing dihydro and tetrahydromevinoline hypocholesterolimics |
| US4282155A (en) * | 1980-02-04 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| AU548996B2 (en) | 1980-02-04 | 1986-01-09 | Merck & Co., Inc. | Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives |
| US4293496A (en) * | 1980-02-04 | 1981-10-06 | Merck & Co., Inc. | 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones |
| JPH0692381B2 (ja) * | 1980-03-31 | 1994-11-16 | 三共株式会社 | Ｍｂ−５３０ａ誘導体 |
| JPS56150037A (en) * | 1980-04-22 | 1981-11-20 | Sankyo Co Ltd | Hydronaphthalene compound |
| US4420491A (en) * | 1980-05-28 | 1983-12-13 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
| US4450171A (en) * | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4432996A (en) * | 1980-11-17 | 1984-02-21 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation |
| US4343814A (en) * | 1980-11-17 | 1982-08-10 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products |
| JPS57144279A (en) * | 1981-03-02 | 1982-09-06 | Sankyo Co Ltd | Dihydro ml-236b and dihydro mb-530b and derivative thereof |
| US4387242A (en) * | 1981-08-21 | 1983-06-07 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation |
| US4376863A (en) * | 1981-08-21 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesterolemic fermentation products |
| US4503072A (en) * | 1982-12-22 | 1985-03-05 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| US4582915A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-15 | Merck & Co., Inc. | Process for C-methylation of 2-methylbutyrates |
| US4584389A (en) * | 1983-10-11 | 1986-04-22 | Merck & Co., Inc. | Processes for preparing 6(R)-[2-[8(S)(2,2-dimethylbutyryloxy)-2(S),6(S)-dimethyl-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahydronaphthyl-1(S)]ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one |
| US4950775A (en) * | 1985-10-11 | 1990-08-21 | University Of California | Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof |
| US5208258A (en) * | 1985-10-11 | 1993-05-04 | The Regents Of The University Of California | Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof |
| US4738982A (en) * | 1986-04-28 | 1988-04-19 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4940727A (en) * | 1986-06-23 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
| USRE36481E (en) * | 1986-06-23 | 2000-01-04 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| US5116870A (en) * | 1986-06-23 | 1992-05-26 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA reductase inhibitors |
| JPS6334525U (ja) * | 1986-08-26 | 1988-03-05 | ||
| US4678806A (en) * | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
| US4845237A (en) * | 1987-04-15 | 1989-07-04 | Merck & Co., Inc. | Acylation process for the synthesis of HMG-CoA reductase inhibitors |
| US4719229A (en) * | 1987-05-13 | 1988-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic agents |
| US4782084A (en) * | 1987-06-29 | 1988-11-01 | Merck & Co., Inc. | HMG-COA reductase inhibitors |
| DE3739882A1 (de) * | 1987-11-25 | 1989-06-08 | Bayer Ag | Substituierte hydroxylamine |
| US5595734A (en) * | 1988-04-06 | 1997-01-21 | Alfacell Corporation | Compositions comprising ONCONASE (tm) and lovastatin |
| US5075327A (en) * | 1988-08-10 | 1991-12-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
| JPH0251582A (ja) * | 1988-08-12 | 1990-02-21 | Kyokado Eng Co Ltd | 地盤注入用薬液 |
| NL8902441A (nl) * | 1988-10-03 | 1990-05-01 | Glaxo Group Ltd | Chemische verbinding. |
| US5073568A (en) * | 1988-11-14 | 1991-12-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
| US5200549A (en) * | 1988-11-14 | 1993-04-06 | Hoffman-La Roche Inc. | Antipsoriatic agents |
| US5021451A (en) * | 1988-11-14 | 1991-06-04 | Hoffman-La Roche Inc. | Method for inhibiting hyperproliferative diseases |
| US5376383A (en) * | 1988-11-21 | 1994-12-27 | Merck & Co., Inc. | Method for enhancing the lowering of plasma-cholesterol levels |
| US5260305A (en) * | 1988-12-12 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination |
| AU618158B2 (en) * | 1989-01-07 | 1991-12-12 | Bayer Aktiengesellschaft | New substituted pyrido(2,3-d)pyrimidines |
| US5166364A (en) * | 1989-02-27 | 1992-11-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mevinic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same |
| JPH02229630A (ja) * | 1989-03-01 | 1990-09-12 | Kyodo Kumiai F I T | 金型 |
| JPH02148727U (ja) * | 1989-04-27 | 1990-12-18 | ||
| CA2016467A1 (en) | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
| US5001148A (en) * | 1989-06-07 | 1991-03-19 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mevinic acid derivatives |
| US5145959A (en) * | 1989-07-18 | 1992-09-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyrido (2,3-d) pyrimidines as intermediates |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US4970221A (en) * | 1989-07-28 | 1990-11-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,5-dihydroxypentanoic acid derivatives useful as antihypercholesterolemic agents and method for preparing same |
| DE3929507A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Bayer Ag | Substituierte amino-pyridine |
| US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
| US5173487A (en) * | 1989-11-13 | 1992-12-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mevinic acid derivatives |
| US5264455A (en) * | 1990-07-06 | 1993-11-23 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfur-substituted mevinic acid derivatives |
| US5223415A (en) * | 1990-10-15 | 1993-06-29 | Merck & Co., Inc. | Biosynthetic production of 7-[1',2',6',7',8',8a'(R)-hexahydro-2'(S),6'(R)-dimethyl-8'(S)-hydroxy-1'(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid) |
| US5177080A (en) | 1990-12-14 | 1993-01-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts |
| US5288928A (en) * | 1990-12-21 | 1994-02-22 | Ciba-Geigy Corporation | Asymmetrical hydrogenation |
| US5202029A (en) * | 1991-03-13 | 1993-04-13 | Caron Kabushiki Kaisha | Process for purification of hmg-coa reductase inhibitors |
| US5151365A (en) * | 1991-03-18 | 1992-09-29 | Merck & Co., Inc. | Culture of Asperigillus versicolor and mutants thereof |
| US5250435A (en) * | 1991-06-04 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I) |
| EP0526936A3 (en) * | 1991-08-02 | 1993-05-05 | Merck & Co. Inc. | Cholesterol-lowering agents |
| US5364948A (en) * | 1991-08-02 | 1994-11-15 | Merck & Co., Inc. | Biologically active compounds isolated from aerobic fermentation of Trichoderma viride |
| US5286746A (en) * | 1991-12-20 | 1994-02-15 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Sulfur-substituted mevinic acid derivatives |
| HU208997B (en) * | 1992-06-17 | 1994-02-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Microbiological method for producing mevinoline |
| JP3233476B2 (ja) * | 1992-10-22 | 2001-11-26 | 社団法人北里研究所 | Ｆｏ−１２８９物質およびその製造法 |
| DE4243279A1 (de) * | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
| DE4244029A1 (de) * | 1992-12-24 | 1994-06-30 | Bayer Ag | Neue substituierte Pyridine |
| US6190894B1 (en) | 1993-03-19 | 2001-02-20 | The Regents Of The University Of California | Method and compositions for disrupting the epithelial barrier function |
| SI9300303A (en) * | 1993-06-08 | 1994-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for isolation of hypolipemic effective substance |
| US5409820A (en) * | 1993-08-06 | 1995-04-25 | Apotex, Inc. | Process for the production of lovastatin using Coniothyrium fuckelii |
| JPH09504436A (ja) * | 1993-11-02 | 1997-05-06 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | トリオールポリケチドシンターゼをコードするｄｎａ |
| WO1995013063A1 (en) * | 1993-11-09 | 1995-05-18 | Merck & Co., Inc. | HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE NORMALIZATION OF VASCULAR ENDOTHELIAL DYSFUNCTION |
| US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US5730992A (en) * | 1994-09-13 | 1998-03-24 | Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development, Ltd. | Compositions for the treatment of skin disorders |
| US6262277B1 (en) * | 1994-09-13 | 2001-07-17 | G.D. Searle And Company | Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| IL110943A (en) * | 1994-09-13 | 1997-02-18 | Univ Ramot | Compositions comprising an inhibitor of cholesterol synthesis for the treatment of skin disorders |
| IL115420A0 (en) | 1994-09-26 | 1995-12-31 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US20110196039A9 (en) * | 1994-10-05 | 2011-08-11 | Kaesemeyer Wayne H | Controlled release arginine formulations |
| US5674488A (en) * | 1994-10-07 | 1997-10-07 | Reich; John J. | Method for prevention and treatment of hyperchlolesterolemia by in vivo hydrogenation of cholesterol |
| US5616595A (en) * | 1995-06-07 | 1997-04-01 | Abbott Laboratories | Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth |
| EP0880501A1 (en) | 1996-02-02 | 1998-12-02 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
| GB9602166D0 (en) * | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
| US5763653A (en) * | 1997-03-13 | 1998-06-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Key intermediates in the manufacture of simvastatin |
| DE19627420A1 (de) * | 1996-07-08 | 1998-01-15 | Bayer Ag | 6-(Hydroxymethyl-ethyl)pyridine |
| US6093718A (en) * | 1996-08-14 | 2000-07-25 | Zeneca Limited | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
| US7238348B2 (en) * | 1996-09-30 | 2007-07-03 | Beijing Peking University Wbl Corporation Ltd. | Method of treatment of osteoporosis with compositions of red rice fermentation products |
| US6046022A (en) | 1996-09-30 | 2000-04-04 | Peking University | Methods and compositions employing red rice fermentation products |
| UA56197C2 (uk) * | 1996-11-08 | 2003-05-15 | Зенека Лімітед | Гетероциклічні похідні |
| US5763646A (en) * | 1997-03-13 | 1998-06-09 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Process for manufacturing simvastatin from lovastatin or mevinolinic acid |
| AU5999698A (en) | 1997-02-13 | 1998-09-08 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors |
| DE69815509T2 (de) | 1997-02-13 | 2004-05-13 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische verbindungen die als oxido-squalen-zyklase-inhibitoren anwendung finden |
| PL335227A1 (en) * | 1997-02-20 | 2000-04-10 | Dsm Nv | Industrial-scale production of valuable compounds by fermentation in a chemically defined medium |
| EP0877089A1 (en) | 1997-05-07 | 1998-11-11 | Gist-Brocades B.V. | HMG-CoA reductase inhibitor preparation process |
| GB9715895D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
| US20010006644A1 (en) | 1997-07-31 | 2001-07-05 | David J. Bova | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night |
| KR100234976B1 (ko) * | 1997-08-01 | 1999-12-15 | 김충환 | 세룰레닌 및 엘-메치오닌 유사체에 동시 내성을 갖는 아스퍼질 러스속 미생물 및 그를 이용한 메비놀린산의 제조방법 |
| GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
| US6177121B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-01-23 | Purdue Research Foundation | Composition and method for producing low cholesterol eggs |
| US6147109A (en) * | 1997-10-14 | 2000-11-14 | The General Hospital Corporation | Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors |
| US6083497A (en) | 1997-11-05 | 2000-07-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers |
| US20080275104A1 (en) * | 1997-11-25 | 2008-11-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus |
| US20040029962A1 (en) * | 1997-12-12 | 2004-02-12 | Chih-Ming Chen | HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation |
| US20060141036A1 (en) * | 1997-12-12 | 2006-06-29 | Andrx Labs Llc | HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation |
| US6180597B1 (en) | 1998-03-19 | 2001-01-30 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors |
| US20030078211A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-04-24 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| WO1999067809A1 (en) | 1998-06-24 | 1999-12-29 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| US6423751B1 (en) | 1998-07-14 | 2002-07-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization |
| US5985907A (en) * | 1998-08-12 | 1999-11-16 | Health Research, Inc. | Method for inhibiting growth of methanogens |
| CA2344300A1 (en) | 1998-09-17 | 2000-03-23 | Jeffrey A. Robl | Method for treating atherosclerosis employing an ap2 inhibitor and combination |
| SI20072A (sl) * | 1998-09-18 | 2000-04-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Postopek za pridobivanje inhibitorjev HMG-CoA reduktaze |
| US7141602B2 (en) * | 1998-09-18 | 2006-11-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for obtaining HMG-CoA reductase inhibitors of high purity |
| US20080213378A1 (en) * | 1998-10-01 | 2008-09-04 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations |
| US7939105B2 (en) | 1998-11-20 | 2011-05-10 | Jagotec Ag | Process for preparing a rapidly dispersing solid drug dosage form |
| US6391583B1 (en) * | 1998-12-18 | 2002-05-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of producing antihypercholesterolemic agents |
| DK1140184T3 (da) * | 1998-12-23 | 2003-09-29 | Searle Llc | Kombinationer af cholesterylestertransferproteinhæmmere og nikotinsyrederivater til hjertekar indikationer |
| MXPA01006472A (es) * | 1998-12-23 | 2004-03-10 | Searle Llc | Combinaciones de inhibidores de transporte de acido biliar ileal y derivados de acido fibrico para indicaciones cardiovasculares. |
| EP1342475A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-09-10 | G.D. Searle LLC. | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
| EP1140186B1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-06-04 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications |
| DK1140185T3 (da) | 1998-12-23 | 2003-09-29 | Searle Llc | Kombinationer af cholesterylestertransferhæmmere og galdesyre kompleksdannende forbindelser til hjertekar indikationer |
| PT1140190E (pt) | 1998-12-23 | 2003-02-28 | Searle Llc | Combinacoes de inibidores do transporte ileal dos acidos biliares e agentes sequestrantes dos acidos biliares usadas para problemas cardiovasculares |
| CN1342091A (zh) * | 1998-12-23 | 2002-03-27 | G.D.瑟尔有限公司 | 心血管指征的联合用药 |
| AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
| US6323021B1 (en) | 1999-01-15 | 2001-11-27 | Industrial Technology Research Institute | Mutant strain of penicillium citrinum and use thereof for preparation of compactin |
| GB9902989D0 (en) | 1999-02-11 | 1999-03-31 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
| US6569461B1 (en) * | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| HUP0203326A3 (en) * | 1999-08-30 | 2003-04-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of inhibitors of the renin-angiotensin system in the prevention of cardiovascular events |
| EP1216037A2 (en) * | 1999-09-21 | 2002-06-26 | Emory University | Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents |
| US6372462B2 (en) | 1999-10-15 | 2002-04-16 | Medmyco Ltd. | Process for producing, methods and compositions of cholesterol lowering agents from higher basidiomycetes mushrooms |
| CA2388182A1 (en) | 1999-10-27 | 2001-05-03 | Merck & Co., Inc. | Lactonization process |
| KR100342789B1 (ko) | 1999-10-29 | 2002-07-04 | 김용규 | 니스타틴에 내성을 갖는 아스퍼질러스속 미생물 및 그를 이용한 트리올 헵타노익산의 제조방법 |
| ES2328446T5 (es) | 2000-02-04 | 2014-02-27 | Children's Hospital Research Foundation | Uso de lipasa ácida lisosomal para tratar la aterosclerosis y enfermedades asociadas |
| WO2001068096A2 (en) * | 2000-03-10 | 2001-09-20 | Pharmacia Corporation | Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| EP1286984A2 (en) | 2000-03-10 | 2003-03-05 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
| DE10030375A1 (de) * | 2000-06-21 | 2002-01-03 | Bayer Ag | Verwendung von MTP-Inhibitoren zur Senkung von ppTRL |
| IN192861B (ja) | 2000-06-30 | 2004-05-22 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| AU2001284413A1 (en) * | 2000-08-30 | 2002-03-13 | Sankyo Company Limited | Medicinal compositions for preventing or treating heart failure |
| JO2654B1 (en) * | 2000-09-04 | 2012-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents |
| US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| JP3737801B2 (ja) * | 2000-10-05 | 2006-01-25 | テバ ジョジセルジャール レースベニュタールシャシャーグ | プラバスタチンラクトン及びエピプラバスタチンを実質的に含まないプラバスタチンナトリウム、並びにそれを含む組成物 |
| US6534540B2 (en) | 2000-10-06 | 2003-03-18 | George Kindness | Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor |
| US20030162829A1 (en) * | 2000-10-06 | 2003-08-28 | George Kindness | Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor |
| JPWO2002030425A1 (ja) * | 2000-10-12 | 2004-02-19 | 日産化学工業株式会社 | 糖尿病合併症予防・治療剤 |
| US6777552B2 (en) * | 2001-08-16 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| JO2409B1 (en) * | 2000-11-21 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents |
| JO2390B1 (en) * | 2001-04-06 | 2007-06-17 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Diphenylcarboxamides act as lipid-lowering agents |
| ES2258141T3 (es) | 2001-04-11 | 2006-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Complejos de aminoacidos de glucosidos c-arilo para el tratamiento de la diabetes y procedimiento. |
| CN1509180A (zh) * | 2001-04-18 | 2004-06-30 | ԭ���ø� | 用脂肪族聚胺治疗综合症x的方法 |
| CA2445712A1 (en) * | 2001-05-31 | 2002-12-05 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc. | Store operated calcium influx inhibitors and methods of use |
| RU2192856C1 (ru) * | 2001-07-05 | 2002-11-20 | Закрытое акционерное общество "ВЕРОФАРМ" | Гипохолестеринемическое средство |
| US20040092565A1 (en) * | 2001-07-25 | 2004-05-13 | George Kindness | Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin |
| US20040077625A1 (en) * | 2001-07-25 | 2004-04-22 | Tremont Samuel J. | Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake |
| KR20040054729A (ko) * | 2001-10-18 | 2004-06-25 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 인간 글루카곤-유사-펩티드-1 모방체, 및 당뇨병 및 이와관련된 증상의 치료에 있어서 이의 용도 |
| US7238671B2 (en) * | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US6740663B2 (en) * | 2001-11-02 | 2004-05-25 | G.D. Searle, Llc | Mono- and di-fluorinated benzothiepine compounds as inhibitors of apical sodium co-dependent bile acid transport (ASBT) and taurocholate uptake |
| US6806381B2 (en) * | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
| WO2003039352A2 (en) * | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Atherogenics, Inc. | Methods of reversing and preventing cardiovascular pathologies |
| WO2003043624A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| US6831102B2 (en) * | 2001-12-07 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor |
| US6696473B2 (en) * | 2001-12-21 | 2004-02-24 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Heterocyclic modulators of nuclear receptors |
| US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
| AU2002351412B2 (en) | 2001-12-21 | 2010-05-20 | Exelixis Patent Company Llc | Modulators of LXR |
| AU2003207431A1 (en) | 2002-01-17 | 2003-09-02 | Pharmacia Corporation | Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines. |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| KR100379075B1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
| AU2003230835A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-27 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US20050113577A1 (en) * | 2002-04-16 | 2005-05-26 | Karki Shyam B. | Solid forms of slats with tyrosine kinase activity |
| WO2003094845A2 (en) | 2002-05-08 | 2003-11-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridine-based thyroid receptor ligands |
| PT3072978T (pt) | 2002-05-09 | 2018-10-15 | Brigham & Womens Hospital Inc | 1l1rl-1 como um marcador de doença cardiovascular |
| US7672397B2 (en) * | 2002-05-14 | 2010-03-02 | Otmar Irscheid | Method for producing a transmission signal |
| US7057046B2 (en) * | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
| CA2488498A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations |
| US20050182106A1 (en) * | 2002-07-11 | 2005-08-18 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine |
| BR0313186A (pt) * | 2002-07-23 | 2005-06-21 | Nutrinova Gmbh | Agente redutor de colesterol proveniente de fibra alimentar e substâncias redutoras de colesterol |
| US20050182036A1 (en) * | 2002-08-02 | 2005-08-18 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition containing an HMG-CoA reductase inhibitor |
| US20050187204A1 (en) * | 2002-08-08 | 2005-08-25 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for lowering blood lipid level |
| UA79300C2 (en) * | 2002-08-12 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides as inhibitors of apolipoprotein b secretion |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| ATE469645T1 (de) * | 2002-10-23 | 2010-06-15 | Bristol Myers Squibb Co | Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv |
| US20080145424A1 (en) * | 2002-10-24 | 2008-06-19 | Enos Phramaceuticals, Inc. | Sustained release L-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| JP2006514100A (ja) * | 2002-10-24 | 2006-04-27 | イーノス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | 徐放性ｌ−アルギニン製剤並びに製造方法および使用方法 |
| US7098235B2 (en) * | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
| US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
| US20040198800A1 (en) * | 2002-12-19 | 2004-10-07 | Geoffrey Allan | Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents |
| EP1961419B1 (en) | 2002-12-20 | 2010-03-24 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a CETP inhibitor and an HMG-CoA reductase inhibitor |
| CA2510320C (en) * | 2002-12-20 | 2012-10-09 | St. James Associates Llc/Faber Research Series | Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration |
| US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
| DE10261067A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure |
| DE10261061A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit |
| TW200504021A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
| WO2004066929A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor |
| US7557143B2 (en) * | 2003-04-18 | 2009-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Thyroid receptor ligands |
| AU2004233693B2 (en) * | 2003-04-28 | 2007-07-19 | Funahashi, Toru | Adiponectin production enhancer |
| US7772272B2 (en) * | 2003-04-28 | 2010-08-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for enhancing glucose uptake into warm-blooded animal adipocytes |
| US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| KR20070094805A (ko) * | 2003-06-18 | 2007-09-21 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 플루바스타틴 나트륨 결정형 ｘｉｖ, ｌｘｘｉｉｉ,ｌｘｘｉｘ, ｌｘｘｘ 및 ｌｘｘｘｖｉｉ, 이의 제조 방법,이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법 |
| US7368468B2 (en) * | 2003-06-18 | 2008-05-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them |
| JP2007531697A (ja) * | 2003-07-11 | 2007-11-08 | プロ−ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 疎水性薬剤のデリバリーのための組成物と方法 |
| US6995183B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| JP4553899B2 (ja) | 2003-08-21 | 2010-09-29 | メルク フロスト カナダ リミテツド | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
| EP1510208A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin |
| CA2537271A1 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparation of rosuvastatin calcium |
| US20050053664A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Eliezer Zomer | Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer |
| US20050171207A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-08-04 | Myriad Genetics, Incorporated | Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders |
| CA2540202A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-21 | Enos Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release l-arginine formulations and methods of manufacture and use |
| US8227434B1 (en) | 2003-11-04 | 2012-07-24 | H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Inc. | Materials and methods for treating oncological disorders |
| US7390504B2 (en) * | 2003-11-07 | 2008-06-24 | Jj Pharma, Inc. | HDL-boosting combination therapy complexes |
| US7576121B2 (en) * | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7767828B2 (en) * | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US7317109B2 (en) * | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| EP1689757B1 (en) * | 2003-11-12 | 2014-08-27 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid compounds |
| EP1689383B1 (en) | 2003-11-19 | 2012-10-31 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
| WO2005051921A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| JP2007512347A (ja) * | 2003-11-26 | 2007-05-17 | デューク・ユニバーシティー | 緑内障を予防するかまたは治療する方法 |
| KR100887264B1 (ko) * | 2003-12-02 | 2009-03-06 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 로수바스타틴의 특성화를 위한 기준 표준물 |
| KR20060118557A (ko) * | 2003-12-17 | 2006-11-23 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 의약 조성물 및 조합물 |
| US20050159615A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-21 | Entire Interest. | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| US20070179166A1 (en) * | 2003-12-24 | 2007-08-02 | Valerie Niddam-Hildesheim | Process for preparation of statins with high syn to anti ratio |
| US7851624B2 (en) * | 2003-12-24 | 2010-12-14 | Teva Pharamaceutical Industries Ltd. | Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin |
| JPWO2005063294A1 (ja) * | 2003-12-30 | 2007-12-13 | 興和株式会社 | γ−セクレターゼ複合体形成阻害剤 |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| EP1563837A1 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent |
| EP1718146A2 (en) * | 2004-02-13 | 2006-11-08 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods used to treat acne and candida |
| EP1719525B1 (en) | 2004-02-25 | 2014-12-10 | Kowa Company, Ltd. | Nuclear transfer promoter for cdc42 protein and method of screening the same |
| JP4711952B2 (ja) * | 2004-02-25 | 2011-06-29 | 興和株式会社 | Ｒａｃタンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法 |
| NZ549721A (en) | 2004-03-05 | 2010-08-27 | Univ Pennsylvania | Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects |
| US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
| JP2007529554A (ja) * | 2004-03-19 | 2007-10-25 | プロ−ファーマシューティカルズ，インク． | 多価リガンド結合糖質ポリマーを用いた組成物、および該組成物による転移腫瘍の標的療法 |
| AU2004317826A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Lupin Ltd | An improved method for manufacture of 4-hydroxy pyran-2-one derivatives |
| KR100598326B1 (ko) | 2004-04-10 | 2006-07-10 | 한미약품 주식회사 | ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법 |
| AU2005247195A1 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-08 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | Localized controlled absorption of statins in the gastrointestinal tract for achieving high blood levels of statins |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
| TW200611704A (en) * | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7145040B2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-12-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators |
| US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
| CA2573848A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Phenomix Corporation | Constrained cyano compounds |
| US7179916B2 (en) * | 2004-07-13 | 2007-02-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin |
| US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
| US20110217412A1 (en) * | 2004-07-30 | 2011-09-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co. | Cholesterol lowering supplement and low cholesterol egg produced by using the same |
| KR100637762B1 (ko) * | 2004-07-30 | 2006-10-23 | 주식회사 지니스 | 저콜레스테롤 란을 생산하기 위한 가금류용 사료첨가제 및 이를 이용한 저콜레스테롤 란의 생산방법 |
| WO2006017417A2 (en) * | 2004-08-02 | 2006-02-16 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for the enhancement of chemotherapy with microbial cytotoxins |
| EP1786414A4 (en) * | 2004-08-06 | 2008-04-09 | Transform Pharmaceuticals Inc | NEW PHARMACEUTICAL STATIN COMPOSITIONS AND RELEVANT TREATMENT PROCEDURES |
| CA2573316A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment |
| US20090042979A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-02-12 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment |
| US20060058261A1 (en) * | 2004-09-15 | 2006-03-16 | Andre Aube | Chitin derivatives for hyperlipidemia |
| AR051446A1 (es) * | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
| CA2624601C (en) | 2004-10-06 | 2018-07-03 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
| US7517991B2 (en) * | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| WO2006045008A2 (en) * | 2004-10-19 | 2006-04-27 | Cargill, Incorporated | Meat having increased level of hdl |
| KR101021828B1 (ko) * | 2004-10-27 | 2011-03-17 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 2 이상의 치환기를 갖는 벤젠 화합물 |
| US20090196889A1 (en) * | 2004-11-22 | 2009-08-06 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Controlled absorption of statins in the intestine |
| KR20070085874A (ko) | 2004-12-09 | 2007-08-27 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | 에스트로겐 수용체 조절제 |
| WO2006064016A1 (en) * | 2004-12-15 | 2006-06-22 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising nep-inhibitors, inhibitors of the endogenous endothelin producing system and hmg coa reductase inhibitors |
| US7635699B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7589088B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| WO2006076569A2 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7368458B2 (en) * | 2005-01-12 | 2008-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| WO2006076598A2 (en) * | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US20060160850A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| EP1846410B1 (en) * | 2005-02-10 | 2009-01-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Dihydroquinazolinones as 5ht modulators |
| US20070167625A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-07-19 | Anna Balanov | Preparation of rosuvastatin |
| CA2683975A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rosuvastatin and salts thereof free of rosuvastatin alkylether and a process for the preparation thereof |
| US20070037979A1 (en) * | 2005-02-22 | 2007-02-15 | Valerie Niddam-Hildesheim | Preparation of rosuvastatin |
| US20070293535A1 (en) * | 2005-02-24 | 2007-12-20 | Kowa Company, Ltd. | Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame |
| US8722734B2 (en) | 2005-03-02 | 2014-05-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Composition for inhibition of cathepsin K |
| CA2603105A1 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Controlled absorption of statins in the intestine |
| EP2527337A1 (en) | 2005-04-14 | 2012-11-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I |
| US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
| US7521557B2 (en) | 2005-05-20 | 2009-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7825139B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
| US20060275356A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-12-07 | Burgess James W | Pharmaceutical compositions for treating or preventing coronary artery disease |
| TW200716679A (en) * | 2005-05-26 | 2007-05-01 | Bristol Myers Squibb Co | N-terminally modified GLP-1 receptor modulators |
| KR101310037B1 (ko) | 2005-05-31 | 2013-09-24 | 밀란 인크. | 네비볼롤을 함유하는 조성물 |
| US7629342B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| US7632837B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
| US7452892B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| TW200726765A (en) * | 2005-06-17 | 2007-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| US7317012B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
| US20060287342A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Mikkilineni Amarendra B | Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
| WO2007002563A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Exelixis, Inc. | Imidazole based lxr modulators |
| US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
| JP2009502959A (ja) * | 2005-07-28 | 2009-01-29 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | セロトニン受容体アゴニストおよびアンタゴニストとしての置換テトラヒドロ−１ｈ−ピリド［４，３，ｂ］インドール |
| RU2008108078A (ru) * | 2005-08-04 | 2009-09-10 | Трансформ Фармасьютикалз, Инк. (Us) | Новые препаративные формы, включающие фенофибрат и статин, и соответствующие способы лечения |
| US7868169B2 (en) * | 2005-08-16 | 2011-01-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystalline rosuvastatin intermediate |
| US7795436B2 (en) * | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
| TW200804345A (en) | 2005-08-30 | 2008-01-16 | Novartis Ag | Substituted benzimidazoles and methods of preparation |
| US20070048351A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-01 | Prescient Medical, Inc. | Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque |
| US20080139457A1 (en) * | 2005-09-16 | 2008-06-12 | Virginia Commonwealth University | Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and HMG CoA reductase inhibitors |
| US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
| DE102005049293A1 (de) * | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure |
| JP2009511635A (ja) * | 2005-10-18 | 2009-03-19 | エージェリオン ファーマシューティカルズ | 哺乳動物における高脂血症に関連する障害を治療するための方法 |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US8618115B2 (en) * | 2005-10-26 | 2013-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them |
| EP2487154B1 (en) | 2005-10-31 | 2013-10-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| US20090018118A1 (en) * | 2005-12-29 | 2009-01-15 | Uros Urleb | Heterocyclic compounds |
| EP1976873A2 (en) * | 2006-01-11 | 2008-10-08 | Brystol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
| US7553836B2 (en) * | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
| GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
| CA2569776A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-17 | Kos Life Sciences, Inc. | Low flush niacin formulation |
| US20090069275A1 (en) * | 2006-02-17 | 2009-03-12 | Rocca Jose G | Low flush niacin formulation |
| US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
| DK2010528T3 (en) | 2006-04-19 | 2018-01-15 | Novartis Ag | 6-O-Substituted Benzoxazole and Benzothiazole Compounds and Methods for Inhibiting CSF-1R Signaling |
| US20070269503A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-22 | James Walter Burgess | Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof |
| WO2007139589A1 (en) * | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
| CA2659082A1 (en) | 2006-06-07 | 2007-12-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
| US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
| JPWO2008001499A1 (ja) | 2006-06-29 | 2009-11-26 | 興和株式会社 | 関節リウマチの予防及び／又は治療薬 |
| US20080044326A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-02-21 | Esencia Co., Ltd. | Sterilizer for baby products |
| US7795291B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
| US7727978B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
| EP2057987B1 (en) | 2006-08-30 | 2015-03-04 | Kyushu University, National University Corporation | Pharmaceutical composition containing statin-encapsulated nanoparticle |
| US8173629B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| WO2008044236A2 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-17 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Improved release of statins in the intestine |
| US20080118572A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-05-22 | Harold Richard Hellstrom | Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood |
| EP2089355A2 (en) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Brystol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof |
| US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
| US20080161279A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Wisler Gerald L | Methods of Treating Obesity |
| EA016079B1 (ru) | 2007-01-10 | 2012-01-30 | Институто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П. Анджелетти Спа | Амидзамещенные индазолы в качестве ингибиторов поли(adp-рибоза)полимеразы (parp) |
| ES2319029B1 (es) * | 2007-02-09 | 2010-02-10 | Universidad De Almeria | Proceso para la produccion en continuo de lovastatina. |
| ES2431163T3 (es) | 2007-03-01 | 2013-11-25 | Novartis Ag | Inhibidores de PIM quinasa y métodos para su uso |
| MX2009009126A (es) * | 2007-03-01 | 2009-10-28 | Concourse Health Sciences Llc | Isomeros de niacinato de inositol y usos de los mismos. |
| WO2008112887A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Musc Foundation For Research Development | Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus |
| AR065809A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2 |
| WO2008124121A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
| US20080249156A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| CA2681449A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent |
| WO2008130951A1 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors |
| BRPI0810409A2 (pt) | 2007-04-18 | 2015-02-18 | Thethys Bioscience Inc | Biomarcadores relacionados ao diabetes e métodos de uso destes |
| PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
| ES2425969T3 (es) | 2007-04-27 | 2013-10-18 | Kyushu University, National University Corporation | Agente para el tratamiento de enfermedades pulmonares |
| JP2010528023A (ja) * | 2007-05-18 | 2010-08-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｓｇｌｔ２阻害剤の結晶構造およびその製造方法 |
| BRPI0812159A2 (pt) | 2007-05-21 | 2017-05-02 | Novartis Ag | inibidores de csf-1r, composições e métodos de uso |
| KR20100031528A (ko) | 2007-06-01 | 2010-03-22 | 더 트러스티즈 오브 프린스턴 유니버시티 | 숙주세포 대사경로의 조절을 통한 바이러스 감염 치료 |
| DE102007028406A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102007028319A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102007028320A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| DE102007028407A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| AU2008269154B2 (en) | 2007-06-27 | 2014-06-12 | Merck Sharp & Dohme Llc | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
| US20090011994A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
| CN101808995A (zh) * | 2007-07-27 | 2010-08-18 | 百时美施贵宝公司 | 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法 |
| JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
| CA2697551C (en) * | 2007-09-20 | 2013-03-12 | Irm Llc | Piperidine derivatives as modulators of gpr119 activity |
| CN101910171A (zh) | 2007-11-01 | 2010-12-08 | 百时美施贵宝公司 | 可用作糖皮质激素受体AP-1和/或者NF-κB活性调节剂的非甾类化合物及其用途 |
| WO2009078033A2 (en) * | 2007-12-18 | 2009-06-25 | Themis Medicare Limited | Isolation and recovery of simvastatin in lactone form or in the form of an acid salt from the harvested fermentation broth |
| JP5539221B2 (ja) | 2007-12-21 | 2014-07-02 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍ）およびその使用 |
| HUE043175T2 (hu) | 2008-01-11 | 2019-08-28 | Reata Pharmaceuticals Inc | Szintetikus triterpenoidok és alkalmazásuk betegség kezelésében |
| WO2009148709A1 (en) * | 2008-04-16 | 2009-12-10 | University Of Utah Research Foundation | Pharmacological targeting of vascular malformations |
| US8557273B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-10-15 | Medtronic, Inc. | Medical devices and methods including polymers having biologically active agents therein |
| US9072727B2 (en) | 2008-04-18 | 2015-07-07 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha adrenergic receptor agonists for treatment of degenerative disc disease |
| US8420114B2 (en) | 2008-04-18 | 2013-04-16 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Alpha and beta adrenergic receptor agonists for treatment of pain and / or inflammation |
| PE20091928A1 (es) * | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
| ES2330184B1 (es) | 2008-06-03 | 2010-07-05 | Neuron Biopharma, S.A. | Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores. |
| EP2138178A1 (en) | 2008-06-28 | 2009-12-30 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma |
| EP2161024A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-10 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs |
| US20120046364A1 (en) | 2009-02-10 | 2012-02-23 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel Sulfonic Acid-Containing Thyromimetics, and Methods for Their Use |
| SG174504A1 (en) | 2009-03-27 | 2011-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors |
| WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| US8470805B2 (en) * | 2009-04-30 | 2013-06-25 | Kaohsiung Medical University | Processes for preparing piperazinium salts of KMUP and use thereof |
| HRP20170194T1 (hr) | 2009-05-28 | 2017-05-19 | Exelixis Patent Company Llc | Lxr modulatori |
| EP2440058A4 (en) | 2009-06-12 | 2012-11-21 | Dana Farber Cancer Inst Inc | MELTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF |
| WO2011014520A2 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Irm Llc | Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity |
| EA201200570A1 (ru) | 2009-10-09 | 2012-11-30 | Айрм Ллк | Соединения и композиции в качестве модуляторов активности gpr119 |
| JP5099731B1 (ja) | 2009-10-14 | 2012-12-19 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | ｐ５３活性を増大する置換ピペリジン及びその使用 |
| CN104825417A (zh) | 2009-11-13 | 2015-08-12 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 立即释放片剂 |
| ES2689107T3 (es) | 2009-11-13 | 2018-11-08 | Astrazeneca Ab | Formulaciones de tabletas bicapa |
| MX2012005425A (es) | 2009-11-13 | 2012-06-14 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulaciones de metformina de masa reducida. |
| US8394858B2 (en) | 2009-12-03 | 2013-03-12 | Novartis Ag | Cyclohexane derivatives and uses thereof |
| EP2512514B1 (en) | 2009-12-14 | 2014-11-05 | Kyoto University | Screening method for identifying compounds for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| EP2937345B1 (en) | 2009-12-29 | 2018-03-21 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type ii raf kinase inhibitors |
| TW201201764A (en) | 2010-02-01 | 2012-01-16 | Hospital For Sick Children | Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis |
| TWI562775B (en) | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
| BR112012023021A2 (pt) | 2010-03-16 | 2016-05-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | compostos de indazol e seus usos |
| SG10201908570RA (en) | 2010-03-31 | 2019-11-28 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
| TWI621420B (zh) | 2010-04-08 | 2018-04-21 | 病童醫院 | 遠距缺血處理於創傷性傷害的用途 |
| WO2011130459A1 (en) | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel glucokinase activators and methods of using same |
| US8372877B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
| CA2799708A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Pfizer Inc. | 2-phenyl benzoylamides |
| EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
| CN107080846A (zh) | 2010-07-09 | 2017-08-22 | 詹姆斯.特林卡.格林 | 用于包括瑞格列净的短半衰期药物的组合立即/延迟释放递送系统 |
| US8697739B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof |
| AU2011285909B2 (en) | 2010-08-02 | 2016-11-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA) |
| EP2606134B1 (en) | 2010-08-17 | 2019-04-10 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US8883801B2 (en) | 2010-08-23 | 2014-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
| JPWO2012046772A1 (ja) | 2010-10-06 | 2014-02-24 | 国立大学法人 東京大学 | リンパ浮腫予防治療剤 |
| EP3766975A1 (en) | 2010-10-29 | 2021-01-20 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
| EP2654748B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
| IL295438B2 (en) | 2011-01-05 | 2026-05-01 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Compositions containing and methods for using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
| EP2670486B1 (en) | 2011-01-31 | 2016-04-06 | Cadila Healthcare Limited | Treatment for lipodystrophy |
| WO2012112363A1 (en) | 2011-02-14 | 2012-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| CA2828343A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | The Scripps Research Institute | Edn3-like peptides and uses thereof |
| AR088728A1 (es) | 2011-03-25 | 2014-07-02 | Bristol Myers Squibb Co | Moduladores de lxr como prodroga de imidazol |
| EP2699567A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors |
| JOP20200043A1 (ar) | 2011-05-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول |
| WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
| WO2013074986A1 (en) | 2011-11-17 | 2013-05-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of c-jun-n-terminal kinase (jnk) |
| EP2597092A1 (en) | 2011-11-24 | 2013-05-29 | Sterling Biotech Limited | A process for purification of lovastatin |
| EP2797641B1 (en) | 2011-12-29 | 2019-07-10 | Trustees Of Tufts College | Functionalization of biomaterials to control regeneration and inflammation responses |
| AU2013214693B2 (en) | 2012-02-02 | 2017-02-23 | Kenneth Gek-Jin OOI | Improvements in tear film stability |
| EP3358013B1 (en) | 2012-05-02 | 2020-06-24 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
| EA039663B1 (ru) | 2012-05-03 | 2022-02-24 | Амген Инк. | Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств |
| BR112014027952B1 (pt) | 2012-05-10 | 2022-06-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Anticorpos monoclonais humanos capazes de se ligarem ao fator de coagulação xi, seu uso, composição farmacêutica e medicamento os compreendendo, ácido nucleico que o codifica, bem como vetor |
| CN104640856B (zh) | 2012-05-11 | 2017-09-15 | 复位治疗公司 | 作为隐花色素调节剂的含有咔唑的磺酰胺类 |
| WO2014022195A1 (en) | 2012-08-01 | 2014-02-06 | Tavakoli Zahra | Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent |
| CN102875505B (zh) * | 2012-08-02 | 2015-08-05 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种美伐他汀的提取精制工艺 |
| WO2014052619A1 (en) | 2012-09-27 | 2014-04-03 | Irm Llc | Piperidine derivatives and compositions as modulators of gpr119 activity |
| KR20150060724A (ko) | 2012-09-28 | 2015-06-03 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Erk 억제제인 신규 화합물 |
| WO2014054798A1 (ja) | 2012-10-04 | 2014-04-10 | 独立行政法人国立循環器病研究センター | 悪性腫瘍転移抑制用医薬 |
| US10112927B2 (en) | 2012-10-18 | 2018-10-30 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| US10000483B2 (en) | 2012-10-19 | 2018-06-19 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bone marrow on X chromosome kinase (BMX) inhibitors and uses thereof |
| US9758522B2 (en) | 2012-10-19 | 2017-09-12 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation |
| EP2925735B1 (en) | 2012-11-20 | 2019-03-13 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1 |
| DK2925888T3 (en) | 2012-11-28 | 2017-12-18 | Merck Sharp & Dohme | COMPOSITIONS AND METHODS OF CANCER TREATMENT |
| EP2935263B1 (en) | 2012-12-20 | 2018-12-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| US9540377B2 (en) | 2013-01-30 | 2017-01-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors |
| EP2968275B1 (en) | 2013-03-15 | 2017-11-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Lxr modulators |
| CA2907765C (en) | 2013-03-21 | 2021-07-06 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
| SG11201507496UA (en) | 2013-04-17 | 2015-11-27 | Pfizer | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| MY180160A (en) | 2013-04-22 | 2020-11-23 | Cadila Healthcare Ltd | A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (nafld) |
| EP3004053B1 (en) | 2013-05-30 | 2021-03-24 | Cadila Healthcare Limited | A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities |
| EP2810644A1 (en) | 2013-06-06 | 2014-12-10 | Ferrer Internacional, S.A. | Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases |
| TW201513857A (zh) | 2013-07-05 | 2015-04-16 | Cadila Healthcare Ltd | 協同性組成物 |
| IN2013MU02470A (ja) | 2013-07-25 | 2015-06-26 | Cadila Healthcare Ltd | |
| US9593113B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| WO2015034925A1 (en) | 2013-09-03 | 2015-03-12 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
| IN2013MU02905A (ja) | 2013-09-06 | 2015-07-03 | Cadila Healthcare Ltd | |
| CA2923272A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| WO2015058126A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaromatic compounds useful for the treatment of prolferative diseases |
| WO2015058140A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Polycyclic inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
| JP6536871B2 (ja) | 2013-12-02 | 2019-07-03 | 国立大学法人京都大学 | Ｆｇｆｒ３病の予防および治療剤ならびにそのスクリーニング方法 |
| WO2015108988A2 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating hormone levels |
| WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
| WO2015164604A1 (en) | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Hydrophobically tagged janus kinase inhibitors and uses thereof |
| US10017477B2 (en) | 2014-04-23 | 2018-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Janus kinase inhibitors and uses thereof |
| JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
| ES2822561T3 (es) | 2014-09-15 | 2021-05-04 | Univ Leland Stanford Junior | Direccionamiento a enfermedad por aneurisma modulando las vías de fagocitosis |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| AU2015371251B2 (en) | 2014-12-23 | 2020-06-11 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) |
| ES2838925T3 (es) | 2015-02-27 | 2021-07-02 | Univ Leland Stanford Junior | Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis |
| CN107427521B (zh) | 2015-03-27 | 2021-08-03 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂 |
| US10736871B2 (en) | 2015-04-01 | 2020-08-11 | Cedars-Sinai Medical Center | Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof |
| WO2016168492A1 (en) | 2015-04-14 | 2016-10-20 | Hur Soojung Claire | Electrode array for vortex-assisted electroporation |
| EP3288584A2 (en) | 2015-04-30 | 2018-03-07 | President and Fellows of Harvard College | Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders |
| EP3307728A4 (en) | 2015-06-12 | 2019-07-17 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | COMBINATION THERAPY OF TRANSCRIPTION INHIBITORS AND CHINESE INHIBITORS |
| JP7028766B2 (ja) | 2015-09-09 | 2022-03-02 | ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | サイクリン依存性キナーゼの阻害剤 |
| WO2017064635A2 (en) | 2015-10-14 | 2017-04-20 | Cadila Healthcare Limited | Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof |
| TW201720427A (zh) | 2015-10-27 | 2017-06-16 | 優普順藥物股份有限公司 | 局部麻醉劑之持續釋放調配物 |
| WO2018071283A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Kdm5 inhibitors |
| US20180243263A1 (en) | 2016-12-09 | 2018-08-30 | Cadila Healthcare Ltd. | Treatment for primary biliary cholangitis |
| JP2020507621A (ja) | 2017-01-23 | 2020-03-12 | ドン ファ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤およびクロピドグレルを含む複合製剤 |
| AU2018277083A1 (en) | 2017-05-30 | 2019-12-05 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Treatment of neuroinflammatory disease |
| ES2921205T3 (es) | 2017-11-02 | 2022-08-19 | Consejo Superior Investigacion | Uso de estatinas para superar la resistencia a los antibióticos betalactámicos en especies bacterianas que sintetizan isoprenoides mediante la ruta de síntesis de mevalonato |
| US11098059B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | PRMT5 inhibitors |
| WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| JP7590185B2 (ja) | 2018-06-25 | 2024-11-26 | ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド | Ｔａｉｒｅファミリーキナーゼインヒビターおよびそれらの使用 |
| EP3824912A4 (en) | 2018-07-19 | 2022-04-20 | Kyoto University | PLATEFORM CARTILAGE DERIVED FROM PLURIPOTENTS STEM CELLS AND METHODS FOR PRODUCTION OF PLATEFORM CARTILAGE |
| WO2020016335A1 (en) | 2018-07-19 | 2020-01-23 | Astrazeneca Ab | Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same |
| WO2020033285A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
| EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| BR112021002267A8 (pt) | 2018-08-07 | 2023-02-07 | Merck Sharp & Dohme | Inibidores de prmt5 |
| EP3833668B1 (en) | 2018-08-07 | 2025-03-19 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| AU2019346497A1 (en) | 2018-09-26 | 2021-04-08 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of n-(1 -((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-m ethyl-1 -oopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5- (2s,3r,4r,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)benzyl) phenl)butanamide and methods of their synthesis |
| JP7224001B2 (ja) | 2018-12-21 | 2023-02-17 | 国立大学法人京都大学 | ルブリシン局在軟骨様組織、その製造方法及びそれを含む関節軟骨損傷治療用組成物 |
| WO2020140098A1 (en) | 2018-12-28 | 2020-07-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof |
| US11248001B2 (en) | 2019-01-18 | 2022-02-15 | Astrazeneca Ab | PCSK9 inhibitors and methods of use thereof |
| KR20220003554A (ko) | 2019-04-19 | 2022-01-10 | 리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 화합물의 결정질 형태 및 결정질 형태를 제조하는 방법 |
| MA56036A (fr) | 2019-05-27 | 2022-04-06 | Immatics Us Inc | Vecteurs viraux et leur utilisation dans une thérapie cellulaire adoptive |
| CA3160153A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Michelle Machacek | Prmt5 inhibitors |
| EP4076460B1 (en) | 2019-12-17 | 2026-01-21 | Merck Sharp & Dohme LLC | 1,4-dihydro-2h-spiro[isoquinoline-3,4'-piperidine derivatives as prmt5 inhibitors for the treatment of cancer |
| EP4076459B1 (en) | 2019-12-17 | 2026-04-29 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
| BR112022012015A2 (pt) | 2019-12-17 | 2022-08-30 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inibidores de prmt5 |
| EP4108260A4 (en) | 2020-02-21 | 2024-03-06 | JSR Corporation | COMPOSITION FOR RELIEVING PULMONARY HYPERTENSION, METHOD FOR PREDICTING PULMONARY HYPERTENSION |
| DE102020111571A1 (de) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Immatics US, Inc. | Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren |
| AU2021202643B2 (en) | 2020-07-27 | 2023-02-02 | Astrazeneca Ab | Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin |
| PT4188389T (pt) | 2020-07-27 | 2025-10-07 | Astrazeneca Ab | Dapagliflozina para utilização em métodos de tratamento de doença renal crónica |
| EP4188372A1 (en) | 2020-07-29 | 2023-06-07 | Amryt Pharmaceuticals Inc. | Lomitapide for use in methods of treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia in pediatric patients |
| US20220056411A1 (en) | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Immatics US, Inc. | Methods for isolating cd8+ selected t cells |
| CN118510504A (zh) | 2022-01-26 | 2024-08-16 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于在治疗糖尿病前期或降低发展2型糖尿病的风险中使用的达格列净 |
| JP2026509792A (ja) | 2023-03-02 | 2026-03-25 | カルツィムン ビオテック ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | がん及び／又は急性炎症性疾患を診断するための手段及び方法 |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
| TW202545529A (zh) | 2024-02-05 | 2025-12-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 組合療法 |
| TW202539678A (zh) | 2024-03-20 | 2025-10-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法 |
| TW202602866A (zh) | 2024-03-20 | 2026-01-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法 |
| TW202602886A (zh) | 2024-03-20 | 2026-01-16 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | Ｐｃｓｋ９抑制劑及其使用方法 |
| WO2025238159A1 (en) | 2024-05-16 | 2025-11-20 | Astrazeneca Ab | Combination therapy comprising azd0780 and ezetimibe |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4049495A (en) * | 1974-06-07 | 1977-09-20 | Sankyo Company Limited | Physiologically active substances and fermentative process for producing the same |
| JPS5612114B2 (ja) * | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
| US4137322A (en) * | 1976-11-02 | 1979-01-30 | Sankyo Company Limited | ML-236B carboxylic acid derivatives and their use as antihyperlipemic agents |
| JPS5925599B2 (ja) * | 1979-02-20 | 1984-06-19 | 三共株式会社 | 新生理活性物質モナコリンｋおよびその製造法 |
-
1979
- 1979-06-15 US US06/048,946 patent/US4231938A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-06-13 ZA ZA00803545A patent/ZA803545B/xx unknown
- 1980-06-14 KR KR1019800002337A patent/KR830002438B1/ko not_active Expired
- 1980-06-16 JP JP55081281A patent/JPS5816875B2/ja not_active Expired
-
1982
- 1982-03-10 JP JP57037870A patent/JPS57163374A/ja active Granted
-
1992
- 1992-03-19 BG BG096109A patent/BG61205B2/bg unknown
-
1994
- 1994-07-01 NO NO1994002C patent/NO1994002I1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4231938A (en) | 1980-11-04 |
| KR830002876A (ko) | 1983-05-31 |
| ZA803545B (en) | 1982-01-27 |
| JPS57163374A (en) | 1982-10-07 |
| JPS5816875B2 (ja) | 1983-04-02 |
| KR830002438B1 (ko) | 1983-10-26 |
| NO1994002I1 (no) | 1994-07-01 |
| BG61205B2 (bg) | 1997-02-28 |
| JPS568689A (en) | 1981-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4319039A (en) | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product | |
| US4342767A (en) | Hypocholesteremic fermentation products | |
| CA1161380A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation | |
| JPS5816875B2 (ja) | 低コレステリン血症性醗酵生成物及びその製法 | |
| US4294926A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation | |
| US4294846A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and products of preparation | |
| US4444784A (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
| US4450171A (en) | Antihypercholesterolemic compounds | |
| US4351844A (en) | Hypocholesterolemic hydrogenation products and process of preparation | |
| CA1340331C (en) | Hmg-coa reductase inhibitors | |
| US4376863A (en) | Hypocholesterolemic fermentation products | |
| US4293496A (en) | 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones | |
| EP0331250B1 (en) | Antihypercholesterolemic agents | |
| US4420491A (en) | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation | |
| JPH0371419B2 (ja) | ||
| NZ196172A (en) | 6(r)-(2-(8'-acyloxy(or hydroxy)-2'-methyl-6'-methyl(or hydrogen)-polyhydronaphthyl-1')-ethyl)-4(r)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives;pharmaceutical compositions | |
| JPS641476B2 (ja) | ||
| EP0052366B1 (en) | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation | |
| US4387242A (en) | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation | |
| US4432996A (en) | Hypocholesterolemic fermentation products and process of preparation | |
| US4719229A (en) | Antihypercholesterolemic agents | |
| KR850000669B1 (ko) | 항 과콜레스테린 혈증성 화합물의 제법 | |
| JP2582785B2 (ja) | 新規ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ−ゼ阻害剤 | |
| CA1340452C (en) | Novel hmg-coa reductase inhibitors | |
| WO1994008940A1 (en) | Acyclic tricarboxylic acid compounds |