JPH0140037B2 - - Google Patents

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JPH0140037B2
JPH0140037B2 JP62307786A JP30778687A JPH0140037B2 JP H0140037 B2 JPH0140037 B2 JP H0140037B2 JP 62307786 A JP62307786 A JP 62307786A JP 30778687 A JP30778687 A JP 30778687A JP H0140037 B2 JPH0140037 B2 JP H0140037B2
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JP
Japan
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doxorubicin
kolben
daunorubicin
hydrochloride
purified
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JP62307786A
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Piero Uikario Jan
Penko Serujio
Arukamone Fuederiko
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Farmitalia Carlo Erba SRL
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は［14―14C］―ドキソルビシンおよび
その製造方法に関するものである。この標識化合
物は、これら抗腫瘍剤の分布、薬剤の動き、そし
て物質代謝の研究を可能ならしめるために非常に
重要である。
〔14―14C〕―ダウノルビシンおよび〔14―
14C〕―ドキソルビシンは未だ一度も合成されて
いない。本発明による方法は、この抗腫瘍配糖体
の14―炭素原子に〔14C〕―メチルアミンのＣ―
原子を高収率で移し変えることを可能にした。ト
リチウム化されたダウノルビシンおよびドキソル
ビシンはすでに合成されている（アドリアマイシ
ンに関する国際シンポジウム：S.K.Carter外著、
スプリンガー出版社（ベルリン）発行、第９頁
（1972年）参照）。それらは生化学的および医学的
研究のためにに多数使用されている。しかしなが
ら、トリチウム交換は体液中および緩衝液中でな
されるためその使用には制限があつた。新しい放
射性14C―標識化合物は標識の安定性と高い特異
性の故に実験用ならびに医療用の目的に対して使
用することができる。
本発明による前記化合物の製造方法は、13―ジ
ヒドロ―Ｎ―トリフルオルアセチルドキソルビシ
ン（）のＣ―13，Ｃ―14ジオールを過ヨウ素酸
塩で酸化して得られる９―デアセチル―９―ホル
ミル―Ｎ―トリフルオルアセチルダウノルビシン
（）と〔14C〕―ジアゾメタンとの反応に基づく
ものである。
化合物（）から化合物（）への移行は添付
の図面に示されているように、減圧分配管を使用
して行なわれる。固体の状態のアルデヒド（）
を三つの部分にわけ、コルベン５，６および７に
入れ室温および減圧下において、メチルクロリド
および（または）ジエチルエーテルのような適当
な媒質、またはその他の非プロトン性有機溶媒中
の〔14C〕―ジアゾメタンで処理する。詳述する
とコルベン２中で調製された＊CH2N2の前記エ
ーテル性溶液をコルベン３の中に蒸留し、次に等
容量のCH2Cl2またはCHCl3を含有するコルベン
４に移す。最後にこの試薬の有機溶液を蒸留によ
り基体物質が入つているコルベン５に移す。反応
終了時点（室温で60分）において、過剰の *
CH2N2を２番目の基体物質と反応させるために
コルベン６に蒸留により移す。この放射性試薬は
コルベン７中で完全に使い果される。最後に溶媒
をコルベン８中に回収する。この方法は放射性物
質を完全に基体物質に結合させうる故、〔14―
14C〕―Ｎ―トリフルオルアセチルダウノルビシ
ン（）の収率は極めて良好である。粗生成物を
集め、なかんずく次に続くアルカリ処理の前に精
製する。精製はプレパラテイヴシリカゲルプレー
トまたはケイ酸カラムを使用するクロマトグラフ
イー分離により行なわれる。その際の溶出系はク
ロロホルムおよびアセトンの４：１（容量比）か
ら成る混合物である。精製されたＮ―トリフルオ
ルアセチルダウノルビシンの弱アルカリ性処理
（保護基の加水分解のために行なわれる）は0.1N
水酸化ナトリウムまたは水酸化アンモニウム水溶
液により、０〜５℃において30〜60分間行なわれ
る。この配糖体は塩酸塩として次の方法により得
られる。すなわち前記のアルカリ性溶液を0.5N
塩酸でPH値4.5に調整し、アグリコンを除去する
ためにクロロホルムで抽出する。次にこの溶液を
PH8.5にし、再びクロロホルム抽出を行なう。抽
出液を合して減圧下蒸発させて小容量にし、メタ
ノール中化学量論量の塩化水素を加えると、〔14
―14C〕―ダウノルビシン塩酸塩が得られる。
放射化学収率は、Ｎ―ニトロソ―Ｎ―〔14C〕
―メチル尿素を経由して生成する〔14C〕―ジア
ゾメタンの前駆物質である〔14C〕―メチルアミ
ンHClを基にして約10％である。〔14―14C〕―ド
キソルビシンの製造は、ダウノルビシンからドキ
ソルビシンへの化学的移行について米国特許第
3803124号明細書中に記載されている方法に従つ
て行なわれる。化合物（）を臭素処理すると対
応する〔14―14C〕―14―ブロム誘導体が生じ、
これは加水分解により〔14―14C〕―ドキソルビ
シン（）に変えられる。
次の例により本発明を更に具体的に説明する。
実施例(1) 〔14―14C〕―ダウノルビシン（） 0.118g（0.193ミリモル）の９―デアセチル―９
―ホルミル―Ｎ―トリフルオルアセチルダウノル
ビシンをそれぞれ0.035g，0.055gおよび0.028gの
量ずつ３個のコルベンに入れる。次に、940μCi
のNH2 14CH3・HCl（0.477mMol，1.97mCi／
mMol）から製造された14CH2N2を含有する、ジ
エチルエーテルとメチレンクロリド（１：1v／
ｖ，20ml）との混合物を減圧分配管（添付図面参
照）により化合物（）の第一部分（0.035g）を
含有するコルベン中に蒸留する。室温において60
分経過後、過剰の14CH2N2を撹拌しながら、基体
物質の第二部分（0.055g）を含有するコルベン中
に蒸留する。反応は前記と同様に進行する。最後
に残留放射性試薬を蒸留により、化合物（）の
0.028g部分を含有する三番目のコルベンに導く。
放射性生成物を集め（0.127g）、シリカゲルプ
レート（厚さ２mm）上、溶出剤としてクロロホル
ム―アセトン（１：1v／ｖ）溶媒系を使用する
プレパラテイヴ薄層クロマトグラフイーにより精
製する。Ｎ―トリフルオルアセチル―〔14―14C〕
―ダウノルビシンを含有する帯を採取し定量的に
ビーカーに移し、次に５％メタノール水溶液10ml
そして次にクロロホルム20mlで洗浄する。有機相
を多孔性のグラスフイルターで過する。６回洗
浄するとシリカゲルは完全に無色となる。抽出物
を集めて減圧下蒸発乾固させる。残留する固体を
20mlのクロロホルム中に溶解させ、紙で過
し、次いで蒸発乾固させると化合物（）0.047g
が得られる。この化合物は、ダウノルビシンをト
リフルオルアセトアンハイドライドで処理して得
られる（F.Arcamone外著、Chim.ind.
（Mailand）第51巻、第834頁（1969年）参照）Ｎ
―トリフルオルアセチルダウノルビシンの真正試
料と同一である。化合物（）を0.1N NaOH10
mlに溶解した溶液を60分経過後、0.5N塩酸で０
℃においてPH値4.5に調整し、クロロホルムで抽
出物が無色になるまで抽出する。次にこの水溶液
を0.1N，NaOHでPH値を8.5にし、各々20mlのク
ロロホルムで５回、色が完全に有機相に移行する
まで抽出を行なう。以上の有機抽出物を合し、こ
れに化学量論量の0.1Nメタノール性塩酸を加え
る。最後に赤色の溶液を35℃において蒸発乾固す
ると、〔14―14C〕―ダウノルビシン塩酸塩0.030g
が得られる。比放射能は3.25μCi／mg
（1.832mCi／mMol）である。
上述の方法と同様にして、10mCi
NH4 14CH3・HCl（比放射能19.27mCi／mMol）
と0.150gのアルデヒド（）から、比放射能
19.18mCi／mMolを有する〔14―14C〕―ダウノ
ルビシン塩酸塩44mgが得られる（放射化学収率
15.0％）。
(2) 〔14―14C〕―ドキソルビシン塩酸塩（） 化合物（）をメタノールとジオキサンとの混
合溶媒に溶解した溶液を臭素で処理することによ
り対応する14―ブロム誘導体を生成させる。次に
蟻酸ナトリウム水溶液で室温において100時間処
理することにより〔14―14C〕―ドキソルビシン
が得られる。これは塩酸塩として単離される。こ
の方法と同様にして〔14―14C〕―ドキソルビシ
ン塩酸塩（29mg、比放射能14.04mCi／mMolおよ
び10mg比放射能6.54mCi／mMol）が〔14―14C〕
―ダウノルビシン（54mg、比放射能14.18mCi／
mMol）から放射化学収率60.4％で得られる。
【図面の簡単な説明】
添付図面はＮ―トリフルオル〔14―14C〕―ダ
ウノルビシン製造用減圧分配管を示したものであ
る。 １…50％KOH水溶液含有コルベン、２…Ｎ―
ニトロソー〔14C〕―Ｎ―メチル尿素から
14CH2N2を製造するための反応コルベン、３… *
CH2N2のエーテル性溶液を得るためのコルベン、
４… *CH2N2のエーテル／CH2Cl2（１：1v／ｖ）
溶液を得るためのコルベン、５，６，７…９―デ
アセチル―９―ホルミル―Ｎ―トリフルオルダウ
ノルビシン（）を含有するコルベン、８…溶媒
回収用コルベン。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ ［14−14C］―ドキソルビシン。 ２ 適当な非プロトン性有機溶媒に溶解させた９
    ―デアセチル―９―ホルミル―Ｎ―トリフルオル
    アセチルダウノルビシンを減圧下室温において
    ［14C］―ジアゾメタンと反応させて［14―14C］
    ―Ｎ―トリフルオルアセチルダウノルビシンを生
    成させ、これをシリカゲルカラム上のクロマトグ
    ラフイーにより精製し、次に0.1Nの水酸化ナト
    リウムまたは水酸化アンモニウム水溶液で０〜５
    ℃の温度において30〜60分間処理することにより
    Ｎ―トリフルオルアセチル保護基を加水分解して
    ［14―14C］―ダウノルビシンを所望の遊離塩基の
    形態で得、それをメタノール中化学量論量の塩酸
    で処理することによつて塩酸塩として単離し、こ
    れをブロムで処理することにより対応する14―ブ
    ロム誘導体に変え、これを蟻酸ナトリウム水溶液
    により室温において加水分解することにより［14
    ―14C］―ドキソルビシンを得、これを塩酸塩と
    して単離することを特徴とする［14―14C］―ド
    キソルビシンの製造方法。
JP62307786A 1977-02-16 1987-12-07 ［１４−↑１↑４ｃ］−ドキソルビシンおよびその製造方法 Granted JPS63225394A (ja)

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