JPS611697A - 新規なアントラサイクリン類およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アントラサイクリングリコシド誘導体、それ
らの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物並びに
上記グリコシドの製造に有用な中間体に関するものであ
る。

本発明は一般式１またはＩＩ ［式中、Ｒ１は水素原子またはメトキシ基を表わし、Ｒ
２は水素原子または水酸基を表わす、］を有するアント
ラサイクリングリコシド類および薬学的に許容されるそ
の酸付加塩を提供するものである。

適当な酸付加塩としては、ハロゲン化水素酸のような無
機酸とりわけ塩化水素酸の塩および有機カルボン酸並び
にスルホン酸とりわけ酢酸の塩を含むものである。

したがって、本発明は糖部分にフッ素原子を有するダウ
ノルビシンおよびドキソルビシン類縁体を提供するもの
であり、より詳細には、天然のアントラサイクリノン類
、ダウノマイシノン類およびアドリアマイシノン類や全
合成法による４−デメトキシダウノマイシノン類および
４−デメトキシアドリアマイシノン類のＣ−７０Ｈが新
規な糖類２．３，４．８−テトラデオキシ−３−アミノ
ートフルオロ−し−アラビノへキソピラノース■および
２，３，５．８−テトラデオキシ−３−アミノ−５−フ
ルオロ−し−７ラビノヘキソフラノースまたは２，３，
５．Ｅｉ−ナト２デオキシードアミノー５−フルオロ−
Ｄ−キシロヘキソフラノース■とグリコシド結合したダ
ウノルビシンおよびドキソルビシン類縁体を提供するも
のである。糖■に対する上述した命名法は、フッ素原子
を有する炭素の絶対配置が不確定であることによるもの
である。

本発明はまた中間体■および■並びに・一般式１および
ＩＩの化合物の製造に有用な、反応図式に示した化合物
２−７をも提供するものである。更にまた、本発明は、
式ＩまたはＩＩの化合物の製造方法であって、式↓ａ、
ｂ ↓ａ、ｂ １式中、Ｒ１は式ＩおよびＩＩについて定義された通り
である。］ の化合物のアミン基を保護し、４°−水酸基をフッ素置
換基に変換し、アミノ保護基を除去し、もし必要であれ
ば、　１４−メチル基をヒドロキシメチル基に変換し、
場合によっては、その後、薬学的に許容される酸付加塩
を形成する方法を提供するものである。本発明の方法は
、要約すると下記の反応図式となる。

新規なアントラサイクリン類６−９ａ、ｂを製造するた
めの出発物質は、４′−エピ−ダウノルビシン４６［ｚ
　７　＋＋アルヵモネら（Ｆ、　Ａｒｃａｍｏｎｅ　ｅ
ｔａｌ、ン、ジェイ・メトφケム（Ｊ、　Ｎｅｄ、　Ｃ
ｈｅｗ、）　１８　。

７０３　（１１１１７５）参照１およびトチメトキシ−
４°−エピーダウノルビシンｌｂ［エイ・ディ・マルコ
ら（Ａ、旧Ｍａｒｃｏ　ｅｔ　ａｌ、）　、　カンサー
・トリート争しプ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｒｅａｔ、　Ｒｅ
ｐ、　８２．３７５（１９７８）参照ｌである。

フルオロ誘導体を形成するためには、糖部分の７ミノ基
をベンゾフェノンシッフ塩基として保護する　（２ａ、
ｂ）。次いで無水の塩化メチレン中乾燥ピリジンのよう
な有機塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物で処理することにより、はぼ定量的な収率で対応す
る４°−エピ−４°−０−トリフルオロメタンスルホネ
ート３ａ、ｂを生成することができる。

３ａ、ｂを非プロトン性溶媒中フッ素化物塩と反応させ
ると、生成物４−５ａ、ｂ゛の混合物が得られる。

トジフェこルメチレン保護基を穏和な酸性条件で加水分
解することにより、新規なダウノルビシン誘導体８−７
ａ、ｂが得られ、これらはクロマトグラフィーにより分
離される。

化合物６７７ａ、ｂの対応するドキソ類縁体８−９ａ、
ｂへの変換は、ダウノルビシンの１４−フロム誘導体を
経てドキンノＣビシンへの変換について、米国特許第３
，８０３，１２４号に記載されているようにして行なう
ことができる。グリコシドｌ」（Ｒ１＝ＯＣＨ３）　、
　　６　ｂ　　（Ｒ１＝Ｈ）、７　ａ　　（Ｒ１＝　０
ＣＨ３）、７　ｂ　（Ｒ１＝Ｈ）並びにこれらに対応す
るドキン誘導体影ａ　（Ｒ１＝ＯＣＨ３）　、２彰ｂ　
（Ｒ１＝Ｈ）、亀Ｊ（Ｒ１＝　０（）ｆ３）および９　
ｂ　（ＲＩ＝）Ｉ）は抗腫瘍剤として有用である。

更に、本発明は、活性成分としての一般式１またはＩＩ
のアントラサイクリングリコシド類または薬学的に許容
されるこれらの酸付加塩とそれらに対する薬学的に許容
される担体とからなる医薬組成物を提供するものである
。

上記組成物は、従来の方式で従来の担体を用いて構成す
ることができる。

式１およびＩＩの化合物は、ダウノルビシンおよびドキ
ソルビシンに対□して用いられるような従来の用法およ
び用量で治療学的に有効量投与することができる。

式ｌの化合物は、ヒトまたは動物体の治療処置方法にお
いて有用である。特に式Ｉｔ３よびＨの化合物は抗腫瘍
剤として有用である。

以下本発明を実施例に基づき説明する。

シンハの製造 ４°−二ピーダウノルビシンｌａ　　２ｇの塩化メチレ
ン８０ｙｄ　ｆＢ　液ヲ３５℃でベンゾフェノンイミン
１ｇで処理した。４時間後、溶媒を減圧下で除去し、桑
渣を先ずヘキサンと共にすりつぶして痕跡量のベンゾフ
ェノンイミンを除去し、次いでジエチルエーテル−ヘキ
サンより結晶化させると、釦を生成した。

融点　１９０−１９５℃、ＦＤ＝ＭＳスペクトルｅ８ｔ
（ｘ＋）Ｒｆ値　　０．３５［シリカゲルＦ　２５４（
メルク社製）の薄層クロマトグラフ上、溶離剤とし て塩化メチレン／アセトンの８７２（Ｖ／Ｖ）・　　　
混合溶媒を用いてｌ 窒素雰囲気下、　−１０℃に保持した４−エビ−Ｎ−（
ジフェニルメチレン）−ダウノルビシンハの無水塩化メ
チレン４０＋ａｇおよび乾燥ピリジン０．３−溶液に、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物０．６−□の無水
塩化メチレン１〇−溶液を加えた。３０分後２反応混合
物を塩化メチレンで希釈し、水、冷０．１ＮＨＣ１、冷
５％ＮａＨ（０３水溶液および水で洗浄した。

有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し溶媒を減
圧下除去するとｈを生成した。

Ｒｒ値　０．６【シリカゲルＦ　２５４（メルク社製）
の薄層クロマトグラフ上、溶離剤として 塩化メチレン／アセトンの９５１５（Ｖ／Ｖ）混合溶媒
を用いてＩ ＰＭＲスペクトル（２０ＯＮ）１ｚ、ＣＤＩＩ：１３）
：１．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ２，３Ｈ，ＣＨ３）、　
１．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．３，１３．６Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ
２°ｅｑ）、　　２．０７−２．２（（１８，）１２°
ａｘ）。

２．３４（ｓ、３Ｈ，１ｃＯｃＨ３）、’　３．８８（
ｄｄｄ、Ｊ＝５．３゜９．５，１２．０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ
−３′）１３．θ８（ｄｑ、Ｊ＝８．２゜９．５Ｈｚ、
ＩＨ，Ｈ−５°）　、４．０７（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）
。

４．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−
４°）、　５．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．４，３．８Ｈｚ、
ＩＨ，ドア）、　５．４８　（ｄｄ。

Ｊ＝くｌ、３．５Ｈｚ、ＩＨ，ト１’）、　　７．００
−７．Ｅ１３（（１０Ｈ，（Ｐｈ）２　Ｃ＝Ｎ） 無水塩化メチレン８−中に溶解させた′４°−エピー４
°−０−トリフルオロメタンスルホネート−Ｎ−（ジフ
ェニルメチレン）−ダウノルビシン３ａ　　１．５ｇに
無水フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム２ｇの無水ア
セトニトリル８ｄ溶液を加えた０反応混合物を窒素雰囲
気下撹拌しながら０℃に２４時間保持し、次いテ酢酸エ
チル５００−に注いだ、有機層を水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した
。

口および肋を含む粗製の混合物を室温で１時間、　０．
ＩＮ　！（ＣＩメタノール溶液で処理し１次いで水で稀
釈し、アグリコン類を除去するために塩化メチレンで抽
出した。

分離した水層を０．ＩＮ　　ＮａＯＨでｐＨ８に調整し
、塩化メチレンで抽出した。

有機層を分離し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下で溶媒を留去して濃縮した。混合物を０．
１Ｍリン酸ナトリウムでＰＨ７に緩衝化させたシリカゲ
ルのカラムで、溶離液として塩化メチレン−エタノール
を用いてクロマトグラフィーによ″り分離し、遊離塩基
として単離されるフルオロ誘導体む 融点　２１５℃ ＦＤ−ＭＳ　スペクトル　５２１１１（ＩＩＩ÷）Ｒｆ
値　　０．３１［シリカゲルＦ　２５４（メルク社製）
の薄層クロマトグラフ上、溶離剤とし て塩化メチレン／エタノールの８７１ （Ｖ／Ｖ）混合溶媒を用いて１ ＰＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：１．
３４（ｄｄ。

３Ｈ，８，２Ｈｚ）、　１．５９（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝
４．０，１３．０゜１３．０Ｈｚ、Ｈ−２°ａｘ）、　
２．０３（ｄｄｄｄ、Ｊ＝ｃｌ、５．０゜５．０，１３
．０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２°ａｑ）、　２．４１（ｓ、３
Ｈ。

ＣＯＣＨ２）、　３．１−３．３（ｍ、’ｌ）Ｉ、Ｈ−
３’）、　３．ｆ１５（ｄｄｄ　、Ｊ＝５０．０．！９
．４．＋１．４Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−４’　）　。

３．９−４．１（ｍ、ＩＨ，Ｈ−５’）、　　４．０７
（ｓ、３Ｈ。

ＱＣ）１３）、　５．２７（ｄｄ、Ｊ＝２．２．４Ｈｚ
、、、ＩＨ，）ｌ−７）。

５．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝ｃｌ、３．０．．４．０Ｈｚ、
ＩＨ，Ｈ−１’）および遊離塩基としてのフルオロ誘導
体り融点　２１０℃（分解）　　。

ＦＤ−ＭＳスペクトル　５２９（Ｎ÷）Ｒｆ値　　０．
２０［シリカゲルＦ　２５４（メルク社製）の薄層クロ
マトグラフ上、溶離剤とし て塩化メチレン／エタノールの９／１ （Ｖ／Ｖ）混合溶媒を用いてｌ ＰＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ、（ｌＤｃ１３）：１
．１５（ｄｄ。

Ｊ＝８．４；２４．８Ｈｚ、３Ｈ，（８３ＣＨＦ）、　
１．８３−１．Ｈ（ｍ、ＩＨ，Ｈ−２°）、　２．１７
（ｄｄｂ、Ｊ−１１，０，１３，０Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ−２
°）、　２．３９（ｓ、３Ｈ，ＧＯ（Ｈ３）、　３．５
７−３．８２（ｓ、２Ｈ，Ｈ−３′、Ｈ−４’）、　４
．０８（ｓ、３Ｈ。

ＱＣ）１３）、、　４．７８（ｄｄｑ−Ｊ＝５０．０，
８．４，１３．４Ｈｚ。

ＩＨ，Ｈ−５’）、　５．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．９，４
．Ｑｌ（ｚ、ＩＨ。

Ｈ−７）、　５．８８（ｂｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＩＨ，
Ｈ−１°）。

を得た。

遊離の７ミノ塩基むおよび７ａｌＨＣＩ　メタノール溶
液で処理することにより対応する塩酸塩に変換した。

米国特許第３，８０３，１２４号に記載されているよう
に、メタノールとジオキサンとの混合物中のむの溶液を
臭素で処理すると　１４−ブロモ誘導体が得られ、これ
を蟻酸ナトリウムで処理するとむを生成し、むをＨＣＩ
　メタノール溶液で処理して塩酸塩に変換した。

むの製造 実施例４に記載した操作法に従って、ハをそのドキンル
ビシン類縁体に変換し、これを８０１メタノール溶液で
処理して塩酸塩として単離した。

４−デメトキシ−４−エビーダウノルビシン肋を出発物
質とし、実施例１に記載したようにして製造されるその
トジフェニルメチレン誘導体υを経て標記化合物を製造
した。

仲を無水塩化メチレンおよび乾燥ピリジン中トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物で処理し、溶媒を除去すると
、トチメトキシ−４°−エピ−４°−０−トリプルオロ
メタンスルホネートーＮ−（ジフェニルメチレン）ダウ
ノルビシン肋が得られた。

ン独の製造 化合物陣を、実施例３に記載したように、無水塩化メチ
レンと無水アセトニトリルとの混合物中、無水フッ化ｎ
−テトラブチルアンモニウムで処理することによりその
フルオロ誘導体動およびひに変換した。

混合物を酸性で加水分解し、ｐｈ　？に緩衝化させたシ
リカゲルのカラムで、溶離液として塩化メチレン−エタ
ノールを用いてクロマトグラフィーにｊり分離した後、
純粋な４−デメトキシ−２′，３′，４′，６′−テト
ラデオキシ−３′、４’、６°−テトラデオキシ−３′
−アミノ−４°−フルオロ−し−７ラビハヘキソピラノ
シルーダウノルビシン肋および４−デメトキシ−２′，
３′，４′，６′−テトラデオキシ−３′、５′，３′
，４′，６′−テトラデオキシ−８°−テトラデオキシ
−３′−アミノ−５°−フルオロ−ヘキソフラノシル−
ダウノルビシンひを得た。

両化合物を）１Ｇ＋メタノール溶液で処理することによ
り塩酸塩誘導体に変換した。

標記化合物を米国特許第３，８０３，１２４号に記載さ
れた操作に従って肋から製造し、ＨＣＩメタノール溶液
で処理することにより塩酸塩に変換した。

標記化合物を米国特許第３，８０３，１２４号に記載さ
れた操作に従ってハから製造し、８０１　メタノール溶
液で処理することにより塩酸塩に変換した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I またはII ▲数式、化学式、表等があります▼ I ▲数式、化学式
   、表等があります▼II ［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメトキシ基を表わし、
   Ｒ＾２は水素原子または水酸基を表わす。］で示される
   抗腫瘍性アントラサイクリングリコシド類または薬学的
   に許容されるその酸付加塩。 ２、上記化合物が２′，３′，４′，６′−テトラデオ
   キシ−３−アミノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビノヘキ
   ソピラノシル−ダウノルビシンまたは薬学的に許容され
   るその酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３、上記化合物が４′−デメトキシ−２′，３′，４′
   ，６′−テトラデオキシ−３′−アミノ−４′−フルオ
   ロ−Ｌ−ヘキソピラノシル−ダウノルビシンまたは薬学
   的に許容されるその酸付加塩である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ４、上記化合物が２′，３′，４′，６′−テトラデオ
   キシ−３′−アミノ−４′−フルオロ−Ｌ−アラビノヘ
   キソピラノシル−ドキソルビシンまたは薬学的に許容さ
   れるその酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５、上記化合物が４−デメトキシ−２′，３′，４′，
   ６′−テトラデオキシ−３′−アミノ−４′−フルオロ
   −Ｌ−アラビノ−ヘキソピラノシル−ドキソルビシンま
   たは薬学的に許容されるその酸付加塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ６、上記化合物が２′，３′，５′，６′−テトラデオ
   キシ−３′−アミノ−５′−フルオロ−ヘキソフラノシ
   ル−ダウノルビシンまたは薬学的に許容されるその酸付
   加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、上記化合物が４−デメトキシ−２′，３′，５′，
   ６′−テトラデオキシ−３′−アミノ−５′−フルオロ
   −ヘキソフラノシル−ダウノルビシンまたは薬学的に許
   容されるその酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ８、上記化合物が２′，３′，５′，６′−テトラデオ
   キシ−３′−アミノ−５′−フルオロ−ヘキソフラノシ
   ル−ドキソルビシンまたは薬学的に許容されるその酸付
   加塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、上記化合物が４−デメトキシ−２′，３′，５′，
   ６′−テトラデオキシ−３′−アミノ−５′−フルオロ
   −ヘキソフラノシル−ドキソルビシンまたは薬学的に許
   容されるその酸付加塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 １０、式 I またはIIの化合物の製造方法であって、式
   ￥１￥ａ、ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼￥１￥ａ、ｂ ［式中、Ｒ＾１は式 I およびIIについて定義された通
   りである。］ の化合物のアミノ基を保護し、４′−水酸基をフッ素置
   換基に変換し、アミノ保護基を除去し、要すれば、１４
   −メチル基をヒドロキシメチル基に変換し、場合によっ
   ては、その後、薬学的に許容される酸付加塩を形成する
   ことを特徴とする方法。 １１、特許請求の範囲第１項に記載した一般式 I また
   はII［式中、Ｒ＾１は水素原子またはメトキシ基を表わ
   し、Ｒ＾２は水素原子または水酸基を表わす。］のグリ
   コシド化合物の製造方法において、４′−エピ−ダウノ
   ルビシンまたはその４−デメトキシ類縁体を塩化メチレ
   ンに溶解して３５℃でベンゾフェノンイミンと反応させ
   て、対応する４′−エピ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）
   誘導体を得、次いでこの誘導体を窒素雰囲気下−１０℃
   の温度で無水塩化メチレン中乾燥ピリジンを存在させて
   トリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して対応す
   る４′−エピ−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−４′−Ｏ
   −トリフルオロメタンスルホネートを得、これを窒素雰
   囲気下０℃の温度で無水塩化メチレン中無水フッ化ｎ−
   テトラブチルアンモニウムと２４時間反応させることに
   よりトリフルオロメタンスルホン酸脱離基を置換させて
   式 I およびII（Ｒ＾１＝Ｈ、ＯＣＨ＿３；Ｒ＾２＝Ｈ
   ）の窒素原子の保護された誘導体の混合物を得、この混
   合物を穏和な酸性条件で加水分解し、このようにして得
   られた遊離のグリコシド塩基を緩衝させたシリカゲルの
   カラムでクロマトグラフィーにより分離し、これらをそ
   れぞれの塩酸塩として単離し、もし必要であれば、これ
   らを１４−ブロモ誘導体を経、次いで蟻酸ナトリウムに
   よる加水分解でそれぞれの対応する塩酸塩と同様に単離
   される式 I およびII（Ｒ＾１＝Ｈ、ＯＣＨ＿３；Ｒ＾
   ２＝ＯＨ）のドキソルビシン類縁体に変換する特許請求
   の範囲第１０項記載の方法。 １２、特許請求の範囲第１０項または第１１項に記載し
   た方法により製造した特許請求の範囲第１項〜第５項の
   いずれか１項に記載した、活性成分としてのアントラサ
   イクリングリコシドと薬学的に許容されるそのための担
   体とからなる薬学的組成物。 １３、ヒトまたは動物体の治療処置に用いるための特許
   請求の範囲第１項に記載したような一般式 I またはII
   の化合物。 １４、腫瘍を処置するための特許請求の範囲第１２項記
   載の化合物またはその塩。 １５、特許請求の範囲第１項に記載し、かつ、実質上こ
   の後実施例を参照しながら記載したような化合物の製造
   方法。 １６、特許請求の範囲第１項に記載した化合物を製造す
   るための中間体として有用であり、かつ、式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［式中、Ｒ＾３は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４はアミノ基または保護されたアミノ基で
   あり、Ｒ＾５はフッ素原子、ヒドロキシまたはトリフル
   オロメチルスルホニルオキシ基である。）から選択され
   る］ で示される化合物。 １７、Ｒ＾４がアミンである特許請求の範囲第１６項記
   載の化合物。 １８、Ｒ＾４がジフェニルメチレンイミノ基である特許
   請求の範囲第１６項記載の化合物。 １９、Ｒ＾５がフッ素である特許請求の範囲第１６項〜
   第１８項のいずれか１項に記載の化合物。 ２０、特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物を製
   造するための中間体として有用であり、かつ、式III ▲数式、化学式、表等があります▼III で示される化合物。 ２１、特許請求の範囲第１項記載の式IIの化合物を製造
   するための中間体として有用であり、かつ、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV で示される化合物。