JPH0140827B2 - - Google Patents
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- JPH0140827B2 JPH0140827B2 JP55037370A JP3737080A JPH0140827B2 JP H0140827 B2 JPH0140827 B2 JP H0140827B2 JP 55037370 A JP55037370 A JP 55037370A JP 3737080 A JP3737080 A JP 3737080A JP H0140827 B2 JPH0140827 B2 JP H0140827B2
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Description
本発明はケト置換プロリンのメルカプトアシル
誘導体ならびにその用途および製法、更に詳しく
は薬理学的活性を有する新規１―（メルカプトア
シル）ケト置換プロリン誘導体、これらの立体異
性体、これらの塩類ならびにこれらの化合物の用
途および製法に関する。 本発明の新規化合物は抗高血圧活性を有し、血
圧降下剤として有用である。 本発明の新規化合物は次式で示される化合物と
その塩類を包含する： 〔式中、Ｒは水素；R1は水素または低級アル
キル；R2は水素または低級アルキル；R3は水
素；ｍは１；ｐおよびｑは１；R4は水素または
加水分解により脱離せしめ得る保護基を表わす。
＊印は環中の不整中心を表わす。〕。 本発明化合物〔〕＊印で表わされる不整中心
はＬ―配置である。 またメルカプトアシル側鎖中のR1およびR2で
表わされる基の種類に依存して該側鎖中に不整中
心が存在することができる。それ故本発明化合物
は立体異性体またはそのラセミ混合物として存在
することもある。これらの化合物はすべて本発明
化合物の範囲内に包含される。後記製造法におけ
る出発物質としてラセミ化合物または光学的対掌
体のいずれか１種を使用することができる。本発
明化合物の合成法においてラセミ出発物質を用い
るとき、所望の生成物として得られた立体異性体
混合物はこれを常套のクロマトグラフイーまたは
分別結晶法により個々の異性体に分割することが
できる。もしメルカプトアシル側鎖中に不整中心
が存在するならば、立体異性体はＤ―配置のもの
が好ましい。 最も広い見地における本発明はメルカプトアシ
ルプロリン誘導体およびその塩類、これらの化合
物の製造法、これらの化合物を含有せしめた薬理
学的組成物ならびにこれらの化合物を抗高血圧剤
として使用する方法を提供することができる。 前記〔〕中、R1およびR2で表わされる低級
アルキルは炭素数７を越えない直鎖もしくは分枝
状炭化水素基（たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ―ブ
チル、ペンチル、イソペンチルなど）を包含す
る。低級アルキルは炭素数４を越えないものが好
ましく、就中メチルおよびエチルが最も好まし
い。 R4で表わされる加水分解により脱離せしめ得
る保護基は通常の加水分解またはアンモノリシス
により脱離させることができる基を表わす。この
目的のため、
誘導体ならびにその用途および製法、更に詳しく
は薬理学的活性を有する新規１―（メルカプトア
シル）ケト置換プロリン誘導体、これらの立体異
性体、これらの塩類ならびにこれらの化合物の用
途および製法に関する。 本発明の新規化合物は抗高血圧活性を有し、血
圧降下剤として有用である。 本発明の新規化合物は次式で示される化合物と
その塩類を包含する： 〔式中、Ｒは水素；R1は水素または低級アル
キル；R2は水素または低級アルキル；R3は水
素；ｍは１；ｐおよびｑは１；R4は水素または
加水分解により脱離せしめ得る保護基を表わす。
＊印は環中の不整中心を表わす。〕。 本発明化合物〔〕＊印で表わされる不整中心
はＬ―配置である。 またメルカプトアシル側鎖中のR1およびR2で
表わされる基の種類に依存して該側鎖中に不整中
心が存在することができる。それ故本発明化合物
は立体異性体またはそのラセミ混合物として存在
することもある。これらの化合物はすべて本発明
化合物の範囲内に包含される。後記製造法におけ
る出発物質としてラセミ化合物または光学的対掌
体のいずれか１種を使用することができる。本発
明化合物の合成法においてラセミ出発物質を用い
るとき、所望の生成物として得られた立体異性体
混合物はこれを常套のクロマトグラフイーまたは
分別結晶法により個々の異性体に分割することが
できる。もしメルカプトアシル側鎖中に不整中心
が存在するならば、立体異性体はＤ―配置のもの
が好ましい。 最も広い見地における本発明はメルカプトアシ
ルプロリン誘導体およびその塩類、これらの化合
物の製造法、これらの化合物を含有せしめた薬理
学的組成物ならびにこれらの化合物を抗高血圧剤
として使用する方法を提供することができる。 前記〔〕中、R1およびR2で表わされる低級
アルキルは炭素数７を越えない直鎖もしくは分枝
状炭化水素基（たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ―ブ
チル、ペンチル、イソペンチルなど）を包含す
る。低級アルキルは炭素数４を越えないものが好
ましく、就中メチルおよびエチルが最も好まし
い。 R4で表わされる加水分解により脱離せしめ得
る保護基は通常の加水分解またはアンモノリシス
により脱離させることができる基を表わす。この
目的のため、
【式】で示されるアシル基が適
当である。ここにR5は炭素数１〜７の低級アル
キル、置換（低級）アルキル（ハロゲン、好まし
くはクロロ、ブロモまたはフルオロから選ばれる
ハロゲン１個ないしそれ以上で置換されたアルキ
ル）、―（CH2）r -シクロアルキル（ここにシクロ
アルキルは炭素数３〜７の飽和環式基、好ましく
はシクロヘキシル）、アリール基（たとえば
キル、置換（低級）アルキル（ハロゲン、好まし
くはクロロ、ブロモまたはフルオロから選ばれる
ハロゲン１個ないしそれ以上で置換されたアルキ
ル）、―（CH2）r -シクロアルキル（ここにシクロ
アルキルは炭素数３〜７の飽和環式基、好ましく
はシクロヘキシル）、アリール基（たとえば
【式】）、異項環基（たとえば
【式】または
【式】）を表わす。上記基中、ｒ
は０，１，２または３、R6は水素、炭素数１〜
４の低級アルキル（特にメチル）、炭素数１〜４
の低級アルコキシ（特にメトキシ）、水素数１〜
４のアルキルチオ（特にメチルチオ）、ハロゲン
（好ましくはクロロ、ブロモ、フルオロ）、トリフ
ルオロメチルまたはヒドロキシ、Ｘは酸素または
硫黄を表わす。好ましいアシル基は炭素数４を越
えない低級アルカノイル（特にアセチル）および
ベンゾイルである。 メルカプトアシル側鎖に関し、最終生成物
〔〕として、R4が水素；R2が水素であつてR1が
水素または炭素数１〜４の低級アルキル（特にメ
チル）である化合物が好ましい。また中間体およ
び最終生成物〔〕として、R4が炭素数１〜４
の低級アルカノイル（特にアセチル）またはベン
ゾイルである側鎖を有する化合物が好ましい。 次に本発明化合物の製造法について説明する。
式： 〔式中、Ｒ，Ｐ，ｑおよび＊印は前記と同意
義。〕 で示されるケト置換プロリンと式： 〔式中、R4は水素または加水分解により脱離
せしめ得る保護基を表わす。R1，R2，R3および
ｍは前記と同意義。〕で示される酸もしくはその
反応性誘導体をカツプリング処理することによ
り、本発明化合物〔〕を得ることができる。 この反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド
などのようなカツプリング剤を存在させるか、ま
たは酸〔〕の混合無水物、対称性無水物、酸ハ
ライド体もしくは活性エステル体を形成させるこ
とにより該酸〔〕を活性化するか、またはウツ
ドワード試薬Ｋ、Ｎ―エトキシカルボニル―２―
エトキシ―１，２―ジヒドロキノリンなどを使用
することにより、効果的に進行せしめることがで
きる。このような反応、すなわちアシル化操作に
関し、メト―デン・デル・オーガニツシエン・ヘ
ミー（Methoden der Organischen Chemie）
〔ホウベン―ウワイル（Houben―Weyl）刊〕第
巻部１頁以下（1974年）に記載がある。か
かるアシル化操作は化合物〔〕と酸〔〕の酸
ハライド（特に酸クロリド）を反応させるのが好
ましい。 プロリン〔〕をエステル体として反応させた
ときに得られるエステル生成物は、これを常套の
方法で対応する遊離酸生成物（すなわちＲが水素
である化合物〔〕）に変換することができる。
たとえばＲがエチルであるとき、このエステル生
成物を鹸化することによりエステル保護基を除く
ことができる。 本発明化合物〔〕はたとえばそのジシクロヘ
キシルアミン塩を形成せしめて結晶化し、次いで
この塩を硫酸水素カリウムのような酸の水溶液で
処理して遊離酸に変換することにより、該本発明
化合物〔〕を単離および精製するのが好まし
い。 R4で表わされる保護アシル基：R5―CO―を有
する本発明化合物〔〕は、これを常套の加水分
解またはアンモノリシス処理することによりR4
が水素である化合物〔〕に変換することができ
る。 本発明化合物〔〕は、その通常の保護基で保
護されたケト官能基を有する化合物〔〕（すな
わちケト―置換プロリン〔〕）を常套の操作に
従つて脱保護基処理することによつても得ること
ができる。たとえば式： 〔式中、Ｒ，R1，R2，R3，R4，ｍ，ｐ，ｑお
よび＊印は前記と同意義。〕 で示されるジアルコキシケタール体のようなケタ
ール型保護化合物を、たとえば室温の下に塩酸水
溶液で加水分解してケト保護基を脱離させること
により本発明化合物〔１〕を得ることができる。 なお、上記化合物〔〕は次の方法により製造
することができる。ケト置換プロリン〔〕のＮ
―カルボベンジルオキシ誘導体を、オルトギ酸ト
リエチルおよび濃硫酸の存在下にメタノールで処
理し、次いでパラジウム／炭素触媒の存在下に水
素化分解したＮ―保護基を除くことにより式： 〔式中、Ｒ，ｐ，ｑおよび＊印は前記と同意
義。〕 で示されるジメトキシ中間体を得る。この中間体
〔〕と酸〔〕またはその化学的等価物をカツ
プリング処理することにより、ジメトキシ化合物
〔〕を得ることができる。 前記種々の出発物質および中間体の合成法につ
いて、下記文献を参照することにより、その処理
方法を更に明らかにすることができる：米国特許
第4046889号、第4105776号、第4154935号および
第4116962号；カナデアン・ジヤーナル・オブ・
バイオケミストリー・アンド・フイジオロジー
（Can.J.Biochem.＆Physiol.）第37巻583〜587頁
（1959年）；ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエテイ（JACS）第79巻185
〜192頁（1957年）；JACS第79巻192〜197頁
（1957年）；ブリテン・ド・ラ・ソシエタ・ヒミー
（Bull.Soc.Chem.）第1965(8)巻2253〜2259頁；オ
ーストラリアン・ジヤーナル・オブ・ケミストリ
ー（Aus.J.Chem.）第20巻1493〜1509頁（1967
年）。 上記に述べた製造法は本明細書に記載した発明
の目的化合物に応用することができる合成法およ
びその異性体分離のための一般的方法として使用
することができる。更に詳細な製造法は後記実施
例に記載する。実施例はこれに記載されていない
目的化合物を製造するための代表例として提供さ
れるものである。 本発明化合物〔〕は種々の無機塩基または有
機塩基との塩を形成し、このような塩も本発明化
合物の範囲内に包含される。上記のような塩基に
由来する塩形成イオンは、金属イオン、たとえば
アルミニウムイオン、アルカリ金属（たとえばナ
トリウムまたはカリウム）イオン、アルカリ土類
金属（たとえばカルシウムまたはマグネシウム）
イオン、もしくはこの目的のために知られた多く
のアミン塩イオン、たとえばアラルキルアミン
（たとえばジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ―ジベンジ
ルエチレンジアミン）、低級アルキルアミン（た
とえばメチルアミン、ｔ―ブチルアミン）、プロ
カイン、低級アルキルピペリジン（たとえばＮ―
エチルピペリジン）、シクロアルキルアミン（た
とえばシクロヘキシルアミンまたはジシクロヘキ
シルアミン）、１―アダマンタンアミン、ベンザ
チンのようなアミン類の塩イオン、もしくはアル
ギニン、リシンなどのようなアミノ酸に由来する
塩イオンなどであることができる。ナトリウム塩
またはカリウム塩のような生理学的に許容される
塩は後記のように医療用として使用することがで
き、このような塩が好ましい。このような塩およ
びその他の塩類は生理学的に許容されるものであ
る必要はなく、後記実施例に記載されたジシクロ
ヘキシルアミン塩のように生成物を単離または精
製するために許容される塩として有用である。塩
類は、これを沈殿せしめる媒体または水性媒体
中、酸型化合物と所望の塩形成イオン供給塩基当
量を反応させ、次いで凍結乾燥することにより得
ることができる。得られた塩をたとえば硫酸水素
カリウム、塩酸などによる中和のような常套の処
理方法により、遊離酸型化合物を得ることができ
る。 本発明化合物〔〕（特にR4が水素の場合）は
血圧降下剤として有用である。これらの化合物
（その立体異性体および塩類を包含する。）はアン
ギオテンシン（デカペプチド）のアンギオテン
シンへの変換を抑制し、抗高血圧活性を有し、
それ故アンギオテンシンに関連する高血圧症を軽
減または緩和させるための血圧降下剤として有用
である。血漿中のシユードグロブリンであるアン
ギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用してアン
ギオテンシンを産生する。アンギオテンシン
はアンギオテンシン変換酵素（ACE）によりア
ンギオテンシンに変換される。アンギオテンシ
ンは種々の哺乳類（たとえばラツト、イヌな
ど）における種々の類型の高血圧症の原因となる
物質に関連を有する血圧上昇活性物質である。本
発明化合物はアンギオテンシン変換酵素を抑制
し、血圧上昇物質であるアンギオテンシンの産
生を軽減または阻止することにより、アンギオテ ンシノーゲン（レニン） ――――――→ アンギオテンシン （ACE） ――――――→ アンギオテンシン系に介在して抗 高血圧活性を現わす。それ故本発明化合物〔〕
およびその塩類のいずれか１種またはその２種な
いしそれ以上の混合物を含有せしめた組成物を投
与することにより、哺乳類のアンギオテンシン依
存性高血圧症を軽減もしくは治ゆさせることがで
きる。血圧を降下させるため、本発明化合物約
0.1〜100mg／Kg／日、好ましくは約１〜15mg／
Kg／日の投与量を基準とし、これを１日１回、好
ましくは２〜４回に分けて投与するのが適当であ
る。活性物質はこれを経口投与するのが好ましい
が、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内投与のよ
うな投与法で投与してもよい。 本発明化合物はこれを高血圧症処置のため利尿
剤と組合わせて製剤することができる。本発明化
合物と利尿剤から成る組合わせ薬剤生成物は投与
する必要のある哺乳類に対し、その体重70Kg当り
本発明化合物約30〜600mg／日、好ましくは約30
〜300mg／日と利尿剤約15〜300mg／日、好ましく
は約15〜200mg／日の投与量を含有する有効量に
おいて投与することができる。本発明化合物に配
合することができる利尿剤の例として次のものが
挙げられる：チアジド利尿剤（たとえばクロルチ
アジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジ
ド、ヒドログルメチアジド、ベンドロフルメチア
ジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
ド、ポリチアジドまたはベンズチアジド）、エタ
クリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、フ
ロデミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテ
レン、アミロリド、スピロノラクトンなどおよび
これらの化合物の塩類。 血圧降下剤として使用するため、本発明化合物
を経口投与用組成物（たとえば錠剤、カプセル
剤、エリキシル剤、）または非経口投与用滅菌溶
液もしくは懸濁液に製剤することができる。生理
学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定剤、香味剤などに、本発明化合物
〔〕またはその立体異性体またはこれらの塩類
もしくはそのいずれか２種ないしそれ以上の混合
物約10〜500mgを配合して薬学的慣行に適合する
単位投与薬剤とすることができる。これらの組成
物または薬剤中に含有せしめる活性物質の量は上
記のような範囲の投与量が投与されるような量と
せねばならない。 以下に実施例を挙げて本発明化合物の製造法を
具体的に説明する。実施例は好ましい実施態様を
示すものであつて、実施例に記載しなかつた化合
物を製造するための代表例とすることができる。 実施例 １ １―〔３―（アセチルチオ）―１―オキソプロ
ピル〕―４―オキソ―Ｌ―プロリンの製造：− ａ Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―ヒドロキシ
―Ｌ―プロリンの製造− 水200mlとアセトン100mlの混合物中、炭酸水素
カリウム20ｇ（0.02モル）と炭酸カリウム69.2ｇ
（0.50モル）の存在下に４―ヒドロキシ―Ｌ―プ
ロリン26.5ｇ（0.02モル）とクロロギ酸ベンジル
32.8ml（0.23モル）を反応させ、カナデアン・ジ
ヤーナル・オブ・バイオケミストリ・アンド・フ
イジオロジー（Can.J.Biochem.＆Physiol.）第37
巻584頁（1959年）に記載のように濃塩酸90mlに
よる処理を完成し、Ｎ―カルボベンジルオキシ―
４―ヒドロキシ―Ｌ―プロリンを得る。生成物を
シクロヘキシルアミンで処理してそのシクロヘキ
シルアミン塩69ｇを得る。融点193〜195℃。この
塩34ｇをＮ塩酸で中和し、無色ガラス状物質とし
て遊離酸生成物27ｇを得た。〔α〕26 D＝−70゜（クロ
ロホルム中、ｃ＝１％）。 ｂ Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―ケト―Ｌ―
プロリンの製造：− ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエテイ（J.A.C.S.）第79巻189頁
（1957年）記載と同様に、Ｎ―カルボベンジルオ
キシ―４―ヒドロキシ―Ｌ―プロリン21.5ｇ
（0.81モル）をアセトン1200ml中、8Nクロム酸／
硫酸83mlで酸化する。過操作を容易にするため
に酸化剤の導入前に、あらかじめアセトン溶液に
セライト（珪藻土）30ｇを加える。空気撹拌機を
用いる。処理後、反応混合物を過し、アセトン
液を約300mlに濃縮し、クロロホルム1000mlで
希釈する。この溶液を飽和塩化ナトリウム溶液
300mlで４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
過し、溶媒を蒸発させてＮ―カルボベンジルオ
キシ―４―ケト―Ｌ―プロリン22.8ｇを得、これ
をエーテル50ml―ヘキサン150mlから結晶化して
生成物17.2ｇ（81％）を得た。融点99〜101℃。
〔α〕26 D＝＋17゜（クロロホルム中、ｃ＝１％）。 ｃ ４―ケト―Ｌ―プロリン・臭化水素酸塩の製
造：− Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―ケト―Ｌ―プ
ロリン4.0ｇ（0.015モル）に酢酸と臭化水素（30
〜32％）混合物20mlを加える。この混合物を８分
間に渡つてたびたび撹拌した後（この時、沸とう
が止まる。）、黄橙色溶液をエーテル250mlで抽出
し、生成したガム状物質を摩砕する。エーテル層
を捨て、得られた粘稠な固体を新鮮なエーテル、
次いでアセトニトリル50mlで処理し、結晶性固体
として４―ケト―Ｌ―プロリン・臭化水素酸塩
2.7ｇ（85％）を得た。融点153〜155℃（分解）。
〔α〕26 D＝−49゜（水中、ｃ＝１％）。 ｄ １―〔３―（アセチルチオ）―１―オキソプ
ロピル〕―４―オキソ―Ｌ―プロリンの製造：
− ４―ケト―Ｌ―プロリン・臭化水素酸塩4.1ｇ
（0.0195モル）の水50ml溶液を撹拌しながら５℃
に冷やし、固体炭酸ナトリウムを少量づつ加えて
（この間エーテル数滴を加えて発泡を制御し）、PH
8.0（炭酸ナトリウム約２ｇを要す。）に調節する。
この混合物に25％（Ｗ／Ｎ）炭酸ナトリウム溶液
（約10ml）を滴加してPH7.0〜8.0に保持し、撹拌、
冷却を続けながら、３―アセチルチオプロピオニ
ルクロリド3.5ｇ（0.012モル）の酢酸エチル５ml
溶液をピペツトで滴加する。約10分後、PHは8.0
〜8.4で安定になる。合計１時間撹拌、冷却を続
けた後、溶液を酢酸エチルで（50ml×２回）洗浄
し、撹拌、冷却し、注意して濃塩酸でPH2.0に調
節して塩化ナトリウムで飽和し、各層を分離す
る。水層を更に酢酸エチルで（50ml×３回）抽出
し、有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下（最終的に0.2mmHg）に蒸発させて
黄橙色ガラス様残渣4.8ｇを得る。残渣を酢酸エ
チル35mlに溶解し、ジシクロヘキシルアミン3.5
ｇの酢酸エチル５ml溶液で処理する。種結晶を加
えて撹拌し、一夜放置して生成物を分離し、結晶
性１―〔３―（アセチルチオ―１―オキソプロピ
ル）〕―４―オキソ―Ｌ―プロリン・ジシクロヘ
キシルアミン塩（ほとんど無色）2.7ｇを得た。
融点191〜193℃（分解）。〔α〕26 D＝−24゜（クロロ
ホルム中、ｃ＝１％）。 このジシクロヘキシルアミン塩を酢酸エチルに
懸濁し、10％硫酸水素カリウム45mlで処理し、２
層が形成されるまで撹拌する。２層が分離した
後、水層を酢酸エチルで（75ml×４回）抽出し、
有機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を蒸発させ、明黄色ガラス様の遊離酸3.7ｇを得
た。 元素分析、C10H13NO5Sとして、 計算値：Ｃ，46.32％；Ｈ，5.05％； Ｎ，5.40％；Ｓ，12.37％。 実測値：Ｃ，47.05％；Ｈ，5.50％； Ｎ，5.18％；Ｓ，12.07％。 実施例 ２ １―（３―メルカプト―１―オキソプロピル）
―４―オキソ―Ｌ―プロリンの製造：− 濃水酸化アンモニウム９mlの水22ml冷溶液中に
アルゴンを30分間に渡つて通す。アルゴン雰囲気
下に冷やしながら、この溶液を１―〔３―（アセ
チルチオ）―１―オキソプロピル〕―４―オキソ
―Ｌ―プロリン3.65ｇ（0.014モル）に添加する。
磁気撹拌機を補助としてこのプロリン化合物が溶
解し始めるのに約30分を要す。アルゴン雰囲気
下、室温で更に２時間撹拌を続けた後、溶液を酢
酸エチル30mlで抽出する（この操作および以下の
操作もできるだけアルゴン雰囲気下で行なう。）。
水層を冷やして撹拌し、酢酸エチル30mlで抽出
し、塩酸（１：１）を少量づつ添加して酸性にす
る。塩化ナトリウムを加え、各層を分離し、水層
を更に酢酸エチルで（30ml×３回）抽出する。い
ずれの層中にも褐色のガム状断片が不溶性の状態
で残留する。硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エ
チル層を合して溶媒を蒸発させ、生成した主とし
て固状の残渣をエーテルで処理して蒸発を繰返し
たときに無定形固体となり、淡黄色物質1.4ｇを
得る。 この物質1.3ｇをエーテル50ml中で撹拌し、ア
ルゴン雰囲気下で１時間冷やし、取してエーテ
ルで洗浄し、減圧下に乾燥して１―（３―メルカ
プト―１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―
プロリン1.0ｇを得た。Rf＝0.67（シリカゲル上、
メタノール使用、ヨウ素蒸気で可視化）。 元素分析、C8H11NO4S・0.5H2Oとして、 計算値：Ｃ，42.46％；Ｈ，5.35％； Ｎ，6.19％；Ｓ，13.71％。 実測値：Ｃ，42.66％；Ｈ，5.39％； Ｎ，6.30％；Ｓ，13.30％。 実施例 ３ （Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチル―
１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロ
リン・１―アダマンタンアミン塩の製造：− （Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチル―
１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリ
ンは次の方法によつても製造することができる。
この製造法のあとにその１―アダマンタンアミン
塩の製法について詳述する。 ａ Ｎ―カルボベンジルオキシ―４，４―ジメト
キシ―Ｌ―プロリン・メチルエステルの製造：
− 実施例１で得られたＮ―カルボベンジルオキシ
―４―ケト―Ｌ―プロリン7.8ｇ（0.03モル）の
メタノール60ml溶液を撹拌しながらオルトギ酸ト
リメチル96ml、次いで濃硫酸0.6mlで処理し、室
温で一夜放置する。 淡黄色溶液を撹拌し、炭酸カリウム1.5ｇ、次
いで水30mlで処理し、回転蒸発器で溶媒の大部分
を除いてシロツプ様残留物を得、これを水30mlお
よびクロロホルム30mlと共に振盪する。各層を分
離した後、水層を更にクロロホルムで抽出し（30
ml×３回）、有機層を合して飽和塩化ナトリウム
溶液45mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を蒸発させてＮ―カルボベンジルオキシ
―４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリン・メチルエ
ステル8.4ｇ（88％）を得た。 ｂ Ｎ―カルボベンジルオキシ―４，４―ジメト
キシ―Ｌ―プロリンの製造：− 上記ａのエステル生成物8.4ｇ（0.026モル）を
メタノール80mlに溶解し、−１〜４℃に保持して
2N水酸化ナトリウム18ml（0.036モル）を滴加
し、０℃で１時間、室温で一夜放置する。回転蒸
発器で約1/2の溶媒を除いた後、溶液を水150mlで
希釈し、エーテル100mlで洗浄し（洗液は捨て
る。）、冷やしながら塩酸（１：１）63mlでPH２に
調節し、酢酸エチルで抽出する（750ml×４回）。
抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せて粘稠な淡黄色油状物8.0ｇを得る。この油状
物をエタノール35mlに溶解し、シクロヘキシルア
ミン3.0ｇとエタノール10ml混合物で処理し、エ
ーテルで500mlに希釈する。種結晶を加えて撹拌
し、結晶性Ｎ―カルボベンジルオキシ―４，４―
ジメトキシ―Ｌ―プロリン・シクロヘキシルアミ
ン塩（7.0ｇ）を分離する。融点157〜159℃（150
℃で焼結）。〔α〕26 D＝−34゜（エタノール中、ｃ＝
１％）。この物質をアセトニトリル100mlから再結
晶し、無色固体として塩生成物を得た。融点158
〜160℃（154℃で焼結）。〔α〕26 D＝33゜（エタノー
ル中、ｃ＝１％）。 得られたＮ―カルボベンジルオキシ―４，４―
ジメトキシ―Ｌ―プロリン・シクロヘキシルアミ
ン塩を酢酸エチル40mlに懸濁、撹拌し、1N塩酸
25mlで処理する。清澄な２層が得られたときに各
層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出する
（40ml×３回）。有機層を合し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を最終的に0.2mmHg、40℃で蒸発
させ、粘い淡黄色シロツプ状物質としてＮ―カル
ボベンジルオキシ―４，４―ジメトキシ―Ｌ―プ
ロリン7.2ｇ（70％）を得た。 ｃ ４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリンの製造：
− Ｎ―カルボベンジルオキシ―４，４―ジメトキ
シ―Ｌ―プロリン72ｇ（0.022モル）のメタノー
ル―水（２：１）210ml溶液を５％パラジウム―
炭素2.3ｇで処理し、パル水素化装置で６時間振
盪する。窒素雰囲気下に触媒を別してこれをメ
タノールで洗浄し、液と洗液を合し、これを減
圧（最終的に0.1〜0.2mmHg）蒸発させて部分結晶
性残渣を得る。この残渣をメタノール200mlに溶
解し、蒸発を繰返えす。固体をエーテルで処理し
（再び蒸発を繰返えす。）、ほとんど無色の４，４
―ジメトキシ―Ｌ―プロリン3.6ｇ（95％）を得
る。融点192〜194℃（分解）。〔α〕26 D＝−47゜（メ
タノール中、ｃ＝１％）。 この物質をメタノール―エーテルから結晶化し
て無色の生成物を得た。融点197〜198℃（分解）。
〔α〕26 D＝−49゜（メタノール中、ｃ＝１％）。 ｄ （Ｓ）―１―〔３―（アセチルチオ）―２―
メチル―１―オキソプロピル〕―４，４―ジメ
トキシ―Ｌ―プロリンの製造：− ４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリン3.3ｇ
（0.019モル）の水50ml溶液を撹拌しながら５℃に
冷やし、25％（Ｗ／Ｎ）炭酸ナトリウム溶液を加
えてPH8.5に調節する。これを撹拌、冷却し、25
％炭酸ナトリウム溶液を滴加してPHを7.5〜8.5に
保持しながらＤ―３―アセチルチオ―２―メチル
プロパノイルクロリド3.8ｇ（0.021モル）のエー
テル５ml溶液を少量づつ滴加する。PHが8.2〜8.4
で安定したとき（約15分後）、更に合計１時間撹
拌、冷却を続ける。この溶液を酢酸エチル50mlで
洗浄し（洗液は捨てる。）、酢酸エチル50mlで２層
を形成せしめ、撹拌して塩酸（１：１）で注意し
ながらPH2.0に調節し、塩化ナトリウムで飽和し
て各層を分離する。水層を更に酢酸エチルで抽出
し（50ml×３回）、有機層を合して硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に（最終的に0.2mm
Hgで）蒸発させてシロツプ状生成物6.7ｇを得
る。これを酢酸エチル70ml中、ジシクロヘキシル
アミン3.9ｇで処理し、２回の生成物（3.1ｇおよ
び3.4ｇ）として無色の（Ｓ）―１―〔３―（ア
セチルチオ）―２―メチル―１―オキソプロピ
ル〕―４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリン・ジシ
クロヘキシルアミン塩の合計6.5ｇを得る。融点
158〜160℃（145℃で焼結）。〔α〕26 D＝71゜（エタノ
ール中、ｃ＝１％）。 これを熱酢酸エチル20ml―ヘキサン60ml混合物
から再結晶して無色固状塩生成物6.0ｇを得た。
融点158〜166℃（155℃で焼結）。〔α〕25 D＝−69゜
（エタノール中、ｃ＝１％）。 上記ジシクロヘキシルアミン塩5.0ｇを酢酸エ
チル50mlに懸濁し、冷やして10％硫酸水素カリウ
ム溶液で処理し、清澄な２層を得る。各層を分離
し、水層を酢酸エチルで（50ml×３回）抽出して
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に（最
終的に0.1〜0.2mmHg、45℃で）蒸発させ、ほとん
どガラス様の粘ちような物質として（Ｓ）―１―
〔３―（アセチルチオ）―２―メチル―１―オキ
ソプロピル〕―４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリ
ン4.1ｇ（69％）を得た。〔α〕25 D＝−112゜（エタノ
ール中、ｃ＝１％）。 ｅ （Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチル
―１―オキソプロピル）―４，４―ジメトキシ
―Ｌ―プロリンの製造：− 濃水酸化アンモニウム8.5mlの水20ml冷溶液に
アルゴンを15分間通す。アルゴン雰囲気下にこの
溶液を冷やしながら（Ｓ）―１―〔３―（アセチ
ルチオ）―２―メチル―１―オキソプロピル〕―
４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリン4.1ｇ（0.013
モル）に添加し、混合物を氷浴上、淡黄色溶液と
なるまで（約15分間）撹拌する。アルゴン雰囲気
下、室温で更に２時間撹拌した後、溶液を酢酸エ
チル30mlで抽出する（この操作およびこれ以後の
操作もできるだけアルゴン雰囲気下で行なう。）。
水層を冷却、撹拌し、酢酸エチル30mlで抽出し、
塩酸（１：１）約16mlを少量づつ加えて酸性にす
る。各層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出
し（30ml×３回）、酢酸エチル層を合して硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、無色の粘
ちようなシロツプ状物質として（Ｓ）―１―（３
―メルカプト―２―メチル―１―オキソプロピ
ル）―４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリン3.5ｇ
（100％）を得る。〔α〕25 D＝−72゜（エタノール中、
ｃ＝１％）。 生成物3.4ｇを酢酸エチル20mlで処理して摩砕
し、ヘキサン30mlで希釈、冷却し、無色の固体生
成物2.6ｇを得た。融点108〜110℃。〔α〕25 D＝−
77゜（エタノール中、ｃ＝１％）。 ｆ （Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチル
―１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プ
ロリン・１―アダマンタンアミン塩の製造：− あらかじめアルゴンを10分間通したＮ塩酸８ml
を撹拌しながら、これに上記ｅで得られた（Ｓ）
―１―（３―メルカプト―２―メチル―１―オキ
ソプロピル）―４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリ
ン0.4ｇ（0.0014モル）を加える。この混合物が
溶液となつた後、アルゴン雰囲気下にフラスコを
施栓し、室温で一夜放置する。以下の操作もでき
る範囲でアルゴン雰囲気下に行なう。溶液を撹拌
しながらこれに塩化メチレン20mlを加え、塩化ナ
トリウムで飽和させた後、各層を分離する。水層
を更に塩化メチレンで（15ml×３回）抽出し、有
機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
蒸発させて泡状残渣を得る。これをエーテルで処
理し（蒸発を繰返えし）、無定形の（吸湿性）固
体として（Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メ
チル―１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―
プロリン0.26ｇを得た。 この生成物をアセトニトリル７mlに溶解し、１
―アダマンタンアミン0.17ｇで処理することによ
り、その塩がかさ張りのある固体として沈殿す
る。一夜冷やした後、無色物質を取し、冷アセ
トニトリルおよびエーテルで洗浄し、減圧下に乾
燥し、（Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチ
ル―１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プ
ロリン・１―アダマンタンアミン塩（１：１）
0.36ｇを得た。融点188〜190℃（分解）。184℃で
焼結。〔α〕25 D＝−13゜（メタノール中、ｃ＝１％）
。 元素分析、C9H13NO4S・C10H17N・0.25H2O
として、 計算値：Ｃ，58.96％；Ｈ，8.02％； Ｎ，7.24％；Ｓ，8.29％。 実測値：Ｃ，58.60％；Ｈ，8.37％； Ｎ，7.16％；Ｓ，8.29％。 実施例 ４ 錠剤1000個の製造：− 錠剤１個当り組成：１―（３―メルカプト―１
―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン
100mg；コーンスターチ50mg；ゼラチン7.5mg；ア
ビセル（微結晶セルロース）25mg；ステアリン酸
マグネシウム2.5mg（合計185mg）。 上記成分充分容量を用い、次の操作に従つて錠
剤1000個を製剤する。１―（３―メルカプト―１
―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン
およびコーンスターチをゼラチン水溶液と混合す
る。これを乾燥し、微粉末に粉砕する。アビセ
ル、次いでステアリン酸マグネシウムを混和して
顆粒する。この混合物を錠剤製造機で圧縮製剤し
て１錠当り活性成分100mgを含有する錠剤1000個
を製剤した。 実施例 ５ 実施例４と同様の操作により、錠剤１錠当り
（Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチル―１
―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン
100mgを含有する錠剤1000個を得た。 実施例 ６ 錠剤1000個の製造：− 組成：１―（３―メルカプト―１―オキソプロ
ピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン50ｇ；ラクト
ース100ｇ；アビセル150ｇ；コーンスターチ50
ｇ；ステアリン酸マグネシウム５ｇ。 上記１―（３―メルカプト―１―オキソプロピ
ル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン、ラクトースお
よびアビセルを混合し、次いでコーンスターチを
混和する。これにステアリン酸マグネシウムを加
え、乾燥混合物を錠剤製造機で圧縮製剤し、活性
成分として１―（３―メルカプト―１―オキソプ
ロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリンを１錠当り
50mg含有し、１錠の重量355mgの錠剤1000個を製
剤した。着色剤としてイエロー＃６を含むレーキ
を含有するメトセル（Methocel）E15（メチルセ
ルロース）の溶液で上記錠剤を被覆処理して被覆
錠剤を得た。 実施例 ７ 実施例６と同様の操作により、１錠当り（Ｓ）
―１―（３―メルカプト―２―メチル―１―オキ
ソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン50mgを
含有する錠剤1000個を製剤した。 実施例 ８ カプセル剤の製造：− カプセル剤１個当り組成：１―（３―メルカプ
ト―１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プ
ロリン・ナトリウム塩100mg；ステアリン酸マグ
ネシウム７mg；ラクトース193mg。 ＃１ゼラチンカプセル１個当り上記成分の混合
物を詰めて１―（３―メルカプト―１―オキソプ
ロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン・ナトリウ
ム塩100mgを含むカプセル剤２個を製剤した。 実施例 ９ 実施例８と同様の操作により、カプセル剤１個
当り（Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチル
―１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロ
リン100mgを含有するゼラチンカプセル剤２個を
製剤した。 実施例 10 注射剤の製造：− 組成：１―（３―メルカプト―１―オキソプロ
ピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン500ｇ；メチ
ルパラベン５ｇ；プロピルパラベン１ｇ；塩化ナ
トリウム25ｇ；全量5000mlとするのに充分量の
水。 活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを水
3000mlに溶解し、次いでこの容量を5000mlにす
る。この溶液を滅菌フイルターに通して過し、
あらかじめ滅菌したバイアルに溶液を無菌的に入
れ、あらかじめ滅菌したゴム栓で施栓する。バイ
アル１個に、注射用溶液１ml当り活性成分100mg
の濃度の溶液５mlを含むバイアル1000個を製剤し
た。 実施例 11 実施例10と同様の操作により、（Ｓ）―１―
（３―メルカプト―２―メチル―１―オキソプロ
ピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリンを含有する注
射剤溶液を製剤した。 実施例 12 錠剤の製造：− 錠剤１個当り組成：１―（３―メルカプト―１
―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン
100mg；アビセル（微結晶セルロース）100mg；ヒ
ドロクロロチアジド12.5mg；ラクトース（U.S.
P.）113mg；コーンスターチ（U.S.P.）17.5mg；
ステアリン酸（U.S.P.）７mg（合計350mg）。 上記成分充分容量を用い、次の操作に従つて錠
剤6000個を製剤する。１―（３―メルカプト―１
―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリ
ン、アビセルおよび一部分のステアリン酸を破砕
する。この粗破砕物を粉砕し、＃２篩に通し、次
いでヒドロクロロチアジド、ラクトース、コーン
スターチおよび残部のステアリン酸を混和する。
この混合物を錠剤製造機でカプセル形状を有する
350mgの錠剤6000個を製剤した。この錠剤を半分
に割ることができる刻み線を入れる。 実施例 13 実施例12と同様の操作に従つて（Ｓ）―１―
（３―メルカプト―２―メチル―１―オキソプロ
ピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリンとヒドロクロ
ロチアジドを含む錠剤を製剤した。 実施例１〜３の生成物を用い、実施例４〜13と
同様の操作に従つてそれぞれの薬剤を製剤した。
４の低級アルキル（特にメチル）、炭素数１〜４
の低級アルコキシ（特にメトキシ）、水素数１〜
４のアルキルチオ（特にメチルチオ）、ハロゲン
（好ましくはクロロ、ブロモ、フルオロ）、トリフ
ルオロメチルまたはヒドロキシ、Ｘは酸素または
硫黄を表わす。好ましいアシル基は炭素数４を越
えない低級アルカノイル（特にアセチル）および
ベンゾイルである。 メルカプトアシル側鎖に関し、最終生成物
〔〕として、R4が水素；R2が水素であつてR1が
水素または炭素数１〜４の低級アルキル（特にメ
チル）である化合物が好ましい。また中間体およ
び最終生成物〔〕として、R4が炭素数１〜４
の低級アルカノイル（特にアセチル）またはベン
ゾイルである側鎖を有する化合物が好ましい。 次に本発明化合物の製造法について説明する。
式： 〔式中、Ｒ，Ｐ，ｑおよび＊印は前記と同意
義。〕 で示されるケト置換プロリンと式： 〔式中、R4は水素または加水分解により脱離
せしめ得る保護基を表わす。R1，R2，R3および
ｍは前記と同意義。〕で示される酸もしくはその
反応性誘導体をカツプリング処理することによ
り、本発明化合物〔〕を得ることができる。 この反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド
などのようなカツプリング剤を存在させるか、ま
たは酸〔〕の混合無水物、対称性無水物、酸ハ
ライド体もしくは活性エステル体を形成させるこ
とにより該酸〔〕を活性化するか、またはウツ
ドワード試薬Ｋ、Ｎ―エトキシカルボニル―２―
エトキシ―１，２―ジヒドロキノリンなどを使用
することにより、効果的に進行せしめることがで
きる。このような反応、すなわちアシル化操作に
関し、メト―デン・デル・オーガニツシエン・ヘ
ミー（Methoden der Organischen Chemie）
〔ホウベン―ウワイル（Houben―Weyl）刊〕第
巻部１頁以下（1974年）に記載がある。か
かるアシル化操作は化合物〔〕と酸〔〕の酸
ハライド（特に酸クロリド）を反応させるのが好
ましい。 プロリン〔〕をエステル体として反応させた
ときに得られるエステル生成物は、これを常套の
方法で対応する遊離酸生成物（すなわちＲが水素
である化合物〔〕）に変換することができる。
たとえばＲがエチルであるとき、このエステル生
成物を鹸化することによりエステル保護基を除く
ことができる。 本発明化合物〔〕はたとえばそのジシクロヘ
キシルアミン塩を形成せしめて結晶化し、次いで
この塩を硫酸水素カリウムのような酸の水溶液で
処理して遊離酸に変換することにより、該本発明
化合物〔〕を単離および精製するのが好まし
い。 R4で表わされる保護アシル基：R5―CO―を有
する本発明化合物〔〕は、これを常套の加水分
解またはアンモノリシス処理することによりR4
が水素である化合物〔〕に変換することができ
る。 本発明化合物〔〕は、その通常の保護基で保
護されたケト官能基を有する化合物〔〕（すな
わちケト―置換プロリン〔〕）を常套の操作に
従つて脱保護基処理することによつても得ること
ができる。たとえば式： 〔式中、Ｒ，R1，R2，R3，R4，ｍ，ｐ，ｑお
よび＊印は前記と同意義。〕 で示されるジアルコキシケタール体のようなケタ
ール型保護化合物を、たとえば室温の下に塩酸水
溶液で加水分解してケト保護基を脱離させること
により本発明化合物〔１〕を得ることができる。 なお、上記化合物〔〕は次の方法により製造
することができる。ケト置換プロリン〔〕のＮ
―カルボベンジルオキシ誘導体を、オルトギ酸ト
リエチルおよび濃硫酸の存在下にメタノールで処
理し、次いでパラジウム／炭素触媒の存在下に水
素化分解したＮ―保護基を除くことにより式： 〔式中、Ｒ，ｐ，ｑおよび＊印は前記と同意
義。〕 で示されるジメトキシ中間体を得る。この中間体
〔〕と酸〔〕またはその化学的等価物をカツ
プリング処理することにより、ジメトキシ化合物
〔〕を得ることができる。 前記種々の出発物質および中間体の合成法につ
いて、下記文献を参照することにより、その処理
方法を更に明らかにすることができる：米国特許
第4046889号、第4105776号、第4154935号および
第4116962号；カナデアン・ジヤーナル・オブ・
バイオケミストリー・アンド・フイジオロジー
（Can.J.Biochem.＆Physiol.）第37巻583〜587頁
（1959年）；ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエテイ（JACS）第79巻185
〜192頁（1957年）；JACS第79巻192〜197頁
（1957年）；ブリテン・ド・ラ・ソシエタ・ヒミー
（Bull.Soc.Chem.）第1965(8)巻2253〜2259頁；オ
ーストラリアン・ジヤーナル・オブ・ケミストリ
ー（Aus.J.Chem.）第20巻1493〜1509頁（1967
年）。 上記に述べた製造法は本明細書に記載した発明
の目的化合物に応用することができる合成法およ
びその異性体分離のための一般的方法として使用
することができる。更に詳細な製造法は後記実施
例に記載する。実施例はこれに記載されていない
目的化合物を製造するための代表例として提供さ
れるものである。 本発明化合物〔〕は種々の無機塩基または有
機塩基との塩を形成し、このような塩も本発明化
合物の範囲内に包含される。上記のような塩基に
由来する塩形成イオンは、金属イオン、たとえば
アルミニウムイオン、アルカリ金属（たとえばナ
トリウムまたはカリウム）イオン、アルカリ土類
金属（たとえばカルシウムまたはマグネシウム）
イオン、もしくはこの目的のために知られた多く
のアミン塩イオン、たとえばアラルキルアミン
（たとえばジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ―ジベンジ
ルエチレンジアミン）、低級アルキルアミン（た
とえばメチルアミン、ｔ―ブチルアミン）、プロ
カイン、低級アルキルピペリジン（たとえばＮ―
エチルピペリジン）、シクロアルキルアミン（た
とえばシクロヘキシルアミンまたはジシクロヘキ
シルアミン）、１―アダマンタンアミン、ベンザ
チンのようなアミン類の塩イオン、もしくはアル
ギニン、リシンなどのようなアミノ酸に由来する
塩イオンなどであることができる。ナトリウム塩
またはカリウム塩のような生理学的に許容される
塩は後記のように医療用として使用することがで
き、このような塩が好ましい。このような塩およ
びその他の塩類は生理学的に許容されるものであ
る必要はなく、後記実施例に記載されたジシクロ
ヘキシルアミン塩のように生成物を単離または精
製するために許容される塩として有用である。塩
類は、これを沈殿せしめる媒体または水性媒体
中、酸型化合物と所望の塩形成イオン供給塩基当
量を反応させ、次いで凍結乾燥することにより得
ることができる。得られた塩をたとえば硫酸水素
カリウム、塩酸などによる中和のような常套の処
理方法により、遊離酸型化合物を得ることができ
る。 本発明化合物〔〕（特にR4が水素の場合）は
血圧降下剤として有用である。これらの化合物
（その立体異性体および塩類を包含する。）はアン
ギオテンシン（デカペプチド）のアンギオテン
シンへの変換を抑制し、抗高血圧活性を有し、
それ故アンギオテンシンに関連する高血圧症を軽
減または緩和させるための血圧降下剤として有用
である。血漿中のシユードグロブリンであるアン
ギオテンシノーゲンに酵素レニンが作用してアン
ギオテンシンを産生する。アンギオテンシン
はアンギオテンシン変換酵素（ACE）によりア
ンギオテンシンに変換される。アンギオテンシ
ンは種々の哺乳類（たとえばラツト、イヌな
ど）における種々の類型の高血圧症の原因となる
物質に関連を有する血圧上昇活性物質である。本
発明化合物はアンギオテンシン変換酵素を抑制
し、血圧上昇物質であるアンギオテンシンの産
生を軽減または阻止することにより、アンギオテ ンシノーゲン（レニン） ――――――→ アンギオテンシン （ACE） ――――――→ アンギオテンシン系に介在して抗 高血圧活性を現わす。それ故本発明化合物〔〕
およびその塩類のいずれか１種またはその２種な
いしそれ以上の混合物を含有せしめた組成物を投
与することにより、哺乳類のアンギオテンシン依
存性高血圧症を軽減もしくは治ゆさせることがで
きる。血圧を降下させるため、本発明化合物約
0.1〜100mg／Kg／日、好ましくは約１〜15mg／
Kg／日の投与量を基準とし、これを１日１回、好
ましくは２〜４回に分けて投与するのが適当であ
る。活性物質はこれを経口投与するのが好ましい
が、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内投与のよ
うな投与法で投与してもよい。 本発明化合物はこれを高血圧症処置のため利尿
剤と組合わせて製剤することができる。本発明化
合物と利尿剤から成る組合わせ薬剤生成物は投与
する必要のある哺乳類に対し、その体重70Kg当り
本発明化合物約30〜600mg／日、好ましくは約30
〜300mg／日と利尿剤約15〜300mg／日、好ましく
は約15〜200mg／日の投与量を含有する有効量に
おいて投与することができる。本発明化合物に配
合することができる利尿剤の例として次のものが
挙げられる：チアジド利尿剤（たとえばクロルチ
アジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジ
ド、ヒドログルメチアジド、ベンドロフルメチア
ジド、メチクロチアジド、トリクロルメチアジ
ド、ポリチアジドまたはベンズチアジド）、エタ
クリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン、フ
ロデミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテ
レン、アミロリド、スピロノラクトンなどおよび
これらの化合物の塩類。 血圧降下剤として使用するため、本発明化合物
を経口投与用組成物（たとえば錠剤、カプセル
剤、エリキシル剤、）または非経口投与用滅菌溶
液もしくは懸濁液に製剤することができる。生理
学的に許容される媒体、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定剤、香味剤などに、本発明化合物
〔〕またはその立体異性体またはこれらの塩類
もしくはそのいずれか２種ないしそれ以上の混合
物約10〜500mgを配合して薬学的慣行に適合する
単位投与薬剤とすることができる。これらの組成
物または薬剤中に含有せしめる活性物質の量は上
記のような範囲の投与量が投与されるような量と
せねばならない。 以下に実施例を挙げて本発明化合物の製造法を
具体的に説明する。実施例は好ましい実施態様を
示すものであつて、実施例に記載しなかつた化合
物を製造するための代表例とすることができる。 実施例 １ １―〔３―（アセチルチオ）―１―オキソプロ
ピル〕―４―オキソ―Ｌ―プロリンの製造：− ａ Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―ヒドロキシ
―Ｌ―プロリンの製造− 水200mlとアセトン100mlの混合物中、炭酸水素
カリウム20ｇ（0.02モル）と炭酸カリウム69.2ｇ
（0.50モル）の存在下に４―ヒドロキシ―Ｌ―プ
ロリン26.5ｇ（0.02モル）とクロロギ酸ベンジル
32.8ml（0.23モル）を反応させ、カナデアン・ジ
ヤーナル・オブ・バイオケミストリ・アンド・フ
イジオロジー（Can.J.Biochem.＆Physiol.）第37
巻584頁（1959年）に記載のように濃塩酸90mlに
よる処理を完成し、Ｎ―カルボベンジルオキシ―
４―ヒドロキシ―Ｌ―プロリンを得る。生成物を
シクロヘキシルアミンで処理してそのシクロヘキ
シルアミン塩69ｇを得る。融点193〜195℃。この
塩34ｇをＮ塩酸で中和し、無色ガラス状物質とし
て遊離酸生成物27ｇを得た。〔α〕26 D＝−70゜（クロ
ロホルム中、ｃ＝１％）。 ｂ Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―ケト―Ｌ―
プロリンの製造：− ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエテイ（J.A.C.S.）第79巻189頁
（1957年）記載と同様に、Ｎ―カルボベンジルオ
キシ―４―ヒドロキシ―Ｌ―プロリン21.5ｇ
（0.81モル）をアセトン1200ml中、8Nクロム酸／
硫酸83mlで酸化する。過操作を容易にするため
に酸化剤の導入前に、あらかじめアセトン溶液に
セライト（珪藻土）30ｇを加える。空気撹拌機を
用いる。処理後、反応混合物を過し、アセトン
液を約300mlに濃縮し、クロロホルム1000mlで
希釈する。この溶液を飽和塩化ナトリウム溶液
300mlで４回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
過し、溶媒を蒸発させてＮ―カルボベンジルオ
キシ―４―ケト―Ｌ―プロリン22.8ｇを得、これ
をエーテル50ml―ヘキサン150mlから結晶化して
生成物17.2ｇ（81％）を得た。融点99〜101℃。
〔α〕26 D＝＋17゜（クロロホルム中、ｃ＝１％）。 ｃ ４―ケト―Ｌ―プロリン・臭化水素酸塩の製
造：− Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―ケト―Ｌ―プ
ロリン4.0ｇ（0.015モル）に酢酸と臭化水素（30
〜32％）混合物20mlを加える。この混合物を８分
間に渡つてたびたび撹拌した後（この時、沸とう
が止まる。）、黄橙色溶液をエーテル250mlで抽出
し、生成したガム状物質を摩砕する。エーテル層
を捨て、得られた粘稠な固体を新鮮なエーテル、
次いでアセトニトリル50mlで処理し、結晶性固体
として４―ケト―Ｌ―プロリン・臭化水素酸塩
2.7ｇ（85％）を得た。融点153〜155℃（分解）。
〔α〕26 D＝−49゜（水中、ｃ＝１％）。 ｄ １―〔３―（アセチルチオ）―１―オキソプ
ロピル〕―４―オキソ―Ｌ―プロリンの製造：
− ４―ケト―Ｌ―プロリン・臭化水素酸塩4.1ｇ
（0.0195モル）の水50ml溶液を撹拌しながら５℃
に冷やし、固体炭酸ナトリウムを少量づつ加えて
（この間エーテル数滴を加えて発泡を制御し）、PH
8.0（炭酸ナトリウム約２ｇを要す。）に調節する。
この混合物に25％（Ｗ／Ｎ）炭酸ナトリウム溶液
（約10ml）を滴加してPH7.0〜8.0に保持し、撹拌、
冷却を続けながら、３―アセチルチオプロピオニ
ルクロリド3.5ｇ（0.012モル）の酢酸エチル５ml
溶液をピペツトで滴加する。約10分後、PHは8.0
〜8.4で安定になる。合計１時間撹拌、冷却を続
けた後、溶液を酢酸エチルで（50ml×２回）洗浄
し、撹拌、冷却し、注意して濃塩酸でPH2.0に調
節して塩化ナトリウムで飽和し、各層を分離す
る。水層を更に酢酸エチルで（50ml×３回）抽出
し、有機層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下（最終的に0.2mmHg）に蒸発させて
黄橙色ガラス様残渣4.8ｇを得る。残渣を酢酸エ
チル35mlに溶解し、ジシクロヘキシルアミン3.5
ｇの酢酸エチル５ml溶液で処理する。種結晶を加
えて撹拌し、一夜放置して生成物を分離し、結晶
性１―〔３―（アセチルチオ―１―オキソプロピ
ル）〕―４―オキソ―Ｌ―プロリン・ジシクロヘ
キシルアミン塩（ほとんど無色）2.7ｇを得た。
融点191〜193℃（分解）。〔α〕26 D＝−24゜（クロロ
ホルム中、ｃ＝１％）。 このジシクロヘキシルアミン塩を酢酸エチルに
懸濁し、10％硫酸水素カリウム45mlで処理し、２
層が形成されるまで撹拌する。２層が分離した
後、水層を酢酸エチルで（75ml×４回）抽出し、
有機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を蒸発させ、明黄色ガラス様の遊離酸3.7ｇを得
た。 元素分析、C10H13NO5Sとして、 計算値：Ｃ，46.32％；Ｈ，5.05％； Ｎ，5.40％；Ｓ，12.37％。 実測値：Ｃ，47.05％；Ｈ，5.50％； Ｎ，5.18％；Ｓ，12.07％。 実施例 ２ １―（３―メルカプト―１―オキソプロピル）
―４―オキソ―Ｌ―プロリンの製造：− 濃水酸化アンモニウム９mlの水22ml冷溶液中に
アルゴンを30分間に渡つて通す。アルゴン雰囲気
下に冷やしながら、この溶液を１―〔３―（アセ
チルチオ）―１―オキソプロピル〕―４―オキソ
―Ｌ―プロリン3.65ｇ（0.014モル）に添加する。
磁気撹拌機を補助としてこのプロリン化合物が溶
解し始めるのに約30分を要す。アルゴン雰囲気
下、室温で更に２時間撹拌を続けた後、溶液を酢
酸エチル30mlで抽出する（この操作および以下の
操作もできるだけアルゴン雰囲気下で行なう。）。
水層を冷やして撹拌し、酢酸エチル30mlで抽出
し、塩酸（１：１）を少量づつ添加して酸性にす
る。塩化ナトリウムを加え、各層を分離し、水層
を更に酢酸エチルで（30ml×３回）抽出する。い
ずれの層中にも褐色のガム状断片が不溶性の状態
で残留する。硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エ
チル層を合して溶媒を蒸発させ、生成した主とし
て固状の残渣をエーテルで処理して蒸発を繰返し
たときに無定形固体となり、淡黄色物質1.4ｇを
得る。 この物質1.3ｇをエーテル50ml中で撹拌し、ア
ルゴン雰囲気下で１時間冷やし、取してエーテ
ルで洗浄し、減圧下に乾燥して１―（３―メルカ
プト―１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―
プロリン1.0ｇを得た。Rf＝0.67（シリカゲル上、
メタノール使用、ヨウ素蒸気で可視化）。 元素分析、C8H11NO4S・0.5H2Oとして、 計算値：Ｃ，42.46％；Ｈ，5.35％； Ｎ，6.19％；Ｓ，13.71％。 実測値：Ｃ，42.66％；Ｈ，5.39％； Ｎ，6.30％；Ｓ，13.30％。 実施例 ３ （Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチル―
１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロ
リン・１―アダマンタンアミン塩の製造：− （Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチル―
１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリ
ンは次の方法によつても製造することができる。
この製造法のあとにその１―アダマンタンアミン
塩の製法について詳述する。 ａ Ｎ―カルボベンジルオキシ―４，４―ジメト
キシ―Ｌ―プロリン・メチルエステルの製造：
− 実施例１で得られたＮ―カルボベンジルオキシ
―４―ケト―Ｌ―プロリン7.8ｇ（0.03モル）の
メタノール60ml溶液を撹拌しながらオルトギ酸ト
リメチル96ml、次いで濃硫酸0.6mlで処理し、室
温で一夜放置する。 淡黄色溶液を撹拌し、炭酸カリウム1.5ｇ、次
いで水30mlで処理し、回転蒸発器で溶媒の大部分
を除いてシロツプ様残留物を得、これを水30mlお
よびクロロホルム30mlと共に振盪する。各層を分
離した後、水層を更にクロロホルムで抽出し（30
ml×３回）、有機層を合して飽和塩化ナトリウム
溶液45mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を蒸発させてＮ―カルボベンジルオキシ
―４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリン・メチルエ
ステル8.4ｇ（88％）を得た。 ｂ Ｎ―カルボベンジルオキシ―４，４―ジメト
キシ―Ｌ―プロリンの製造：− 上記ａのエステル生成物8.4ｇ（0.026モル）を
メタノール80mlに溶解し、−１〜４℃に保持して
2N水酸化ナトリウム18ml（0.036モル）を滴加
し、０℃で１時間、室温で一夜放置する。回転蒸
発器で約1/2の溶媒を除いた後、溶液を水150mlで
希釈し、エーテル100mlで洗浄し（洗液は捨て
る。）、冷やしながら塩酸（１：１）63mlでPH２に
調節し、酢酸エチルで抽出する（750ml×４回）。
抽出物を合し、飽和塩化ナトリウム溶液50mlで洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発さ
せて粘稠な淡黄色油状物8.0ｇを得る。この油状
物をエタノール35mlに溶解し、シクロヘキシルア
ミン3.0ｇとエタノール10ml混合物で処理し、エ
ーテルで500mlに希釈する。種結晶を加えて撹拌
し、結晶性Ｎ―カルボベンジルオキシ―４，４―
ジメトキシ―Ｌ―プロリン・シクロヘキシルアミ
ン塩（7.0ｇ）を分離する。融点157〜159℃（150
℃で焼結）。〔α〕26 D＝−34゜（エタノール中、ｃ＝
１％）。この物質をアセトニトリル100mlから再結
晶し、無色固体として塩生成物を得た。融点158
〜160℃（154℃で焼結）。〔α〕26 D＝33゜（エタノー
ル中、ｃ＝１％）。 得られたＮ―カルボベンジルオキシ―４，４―
ジメトキシ―Ｌ―プロリン・シクロヘキシルアミ
ン塩を酢酸エチル40mlに懸濁、撹拌し、1N塩酸
25mlで処理する。清澄な２層が得られたときに各
層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出する
（40ml×３回）。有機層を合し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を最終的に0.2mmHg、40℃で蒸発
させ、粘い淡黄色シロツプ状物質としてＮ―カル
ボベンジルオキシ―４，４―ジメトキシ―Ｌ―プ
ロリン7.2ｇ（70％）を得た。 ｃ ４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリンの製造：
− Ｎ―カルボベンジルオキシ―４，４―ジメトキ
シ―Ｌ―プロリン72ｇ（0.022モル）のメタノー
ル―水（２：１）210ml溶液を５％パラジウム―
炭素2.3ｇで処理し、パル水素化装置で６時間振
盪する。窒素雰囲気下に触媒を別してこれをメ
タノールで洗浄し、液と洗液を合し、これを減
圧（最終的に0.1〜0.2mmHg）蒸発させて部分結晶
性残渣を得る。この残渣をメタノール200mlに溶
解し、蒸発を繰返えす。固体をエーテルで処理し
（再び蒸発を繰返えす。）、ほとんど無色の４，４
―ジメトキシ―Ｌ―プロリン3.6ｇ（95％）を得
る。融点192〜194℃（分解）。〔α〕26 D＝−47゜（メ
タノール中、ｃ＝１％）。 この物質をメタノール―エーテルから結晶化し
て無色の生成物を得た。融点197〜198℃（分解）。
〔α〕26 D＝−49゜（メタノール中、ｃ＝１％）。 ｄ （Ｓ）―１―〔３―（アセチルチオ）―２―
メチル―１―オキソプロピル〕―４，４―ジメ
トキシ―Ｌ―プロリンの製造：− ４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリン3.3ｇ
（0.019モル）の水50ml溶液を撹拌しながら５℃に
冷やし、25％（Ｗ／Ｎ）炭酸ナトリウム溶液を加
えてPH8.5に調節する。これを撹拌、冷却し、25
％炭酸ナトリウム溶液を滴加してPHを7.5〜8.5に
保持しながらＤ―３―アセチルチオ―２―メチル
プロパノイルクロリド3.8ｇ（0.021モル）のエー
テル５ml溶液を少量づつ滴加する。PHが8.2〜8.4
で安定したとき（約15分後）、更に合計１時間撹
拌、冷却を続ける。この溶液を酢酸エチル50mlで
洗浄し（洗液は捨てる。）、酢酸エチル50mlで２層
を形成せしめ、撹拌して塩酸（１：１）で注意し
ながらPH2.0に調節し、塩化ナトリウムで飽和し
て各層を分離する。水層を更に酢酸エチルで抽出
し（50ml×３回）、有機層を合して硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に（最終的に0.2mm
Hgで）蒸発させてシロツプ状生成物6.7ｇを得
る。これを酢酸エチル70ml中、ジシクロヘキシル
アミン3.9ｇで処理し、２回の生成物（3.1ｇおよ
び3.4ｇ）として無色の（Ｓ）―１―〔３―（ア
セチルチオ）―２―メチル―１―オキソプロピ
ル〕―４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリン・ジシ
クロヘキシルアミン塩の合計6.5ｇを得る。融点
158〜160℃（145℃で焼結）。〔α〕26 D＝71゜（エタノ
ール中、ｃ＝１％）。 これを熱酢酸エチル20ml―ヘキサン60ml混合物
から再結晶して無色固状塩生成物6.0ｇを得た。
融点158〜166℃（155℃で焼結）。〔α〕25 D＝−69゜
（エタノール中、ｃ＝１％）。 上記ジシクロヘキシルアミン塩5.0ｇを酢酸エ
チル50mlに懸濁し、冷やして10％硫酸水素カリウ
ム溶液で処理し、清澄な２層を得る。各層を分離
し、水層を酢酸エチルで（50ml×３回）抽出して
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に（最
終的に0.1〜0.2mmHg、45℃で）蒸発させ、ほとん
どガラス様の粘ちような物質として（Ｓ）―１―
〔３―（アセチルチオ）―２―メチル―１―オキ
ソプロピル〕―４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリ
ン4.1ｇ（69％）を得た。〔α〕25 D＝−112゜（エタノ
ール中、ｃ＝１％）。 ｅ （Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチル
―１―オキソプロピル）―４，４―ジメトキシ
―Ｌ―プロリンの製造：− 濃水酸化アンモニウム8.5mlの水20ml冷溶液に
アルゴンを15分間通す。アルゴン雰囲気下にこの
溶液を冷やしながら（Ｓ）―１―〔３―（アセチ
ルチオ）―２―メチル―１―オキソプロピル〕―
４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリン4.1ｇ（0.013
モル）に添加し、混合物を氷浴上、淡黄色溶液と
なるまで（約15分間）撹拌する。アルゴン雰囲気
下、室温で更に２時間撹拌した後、溶液を酢酸エ
チル30mlで抽出する（この操作およびこれ以後の
操作もできるだけアルゴン雰囲気下で行なう。）。
水層を冷却、撹拌し、酢酸エチル30mlで抽出し、
塩酸（１：１）約16mlを少量づつ加えて酸性にす
る。各層を分離し、水層を更に酢酸エチルで抽出
し（30ml×３回）、酢酸エチル層を合して硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させ、無色の粘
ちようなシロツプ状物質として（Ｓ）―１―（３
―メルカプト―２―メチル―１―オキソプロピ
ル）―４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリン3.5ｇ
（100％）を得る。〔α〕25 D＝−72゜（エタノール中、
ｃ＝１％）。 生成物3.4ｇを酢酸エチル20mlで処理して摩砕
し、ヘキサン30mlで希釈、冷却し、無色の固体生
成物2.6ｇを得た。融点108〜110℃。〔α〕25 D＝−
77゜（エタノール中、ｃ＝１％）。 ｆ （Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチル
―１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プ
ロリン・１―アダマンタンアミン塩の製造：− あらかじめアルゴンを10分間通したＮ塩酸８ml
を撹拌しながら、これに上記ｅで得られた（Ｓ）
―１―（３―メルカプト―２―メチル―１―オキ
ソプロピル）―４，４―ジメトキシ―Ｌ―プロリ
ン0.4ｇ（0.0014モル）を加える。この混合物が
溶液となつた後、アルゴン雰囲気下にフラスコを
施栓し、室温で一夜放置する。以下の操作もでき
る範囲でアルゴン雰囲気下に行なう。溶液を撹拌
しながらこれに塩化メチレン20mlを加え、塩化ナ
トリウムで飽和させた後、各層を分離する。水層
を更に塩化メチレンで（15ml×３回）抽出し、有
機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
蒸発させて泡状残渣を得る。これをエーテルで処
理し（蒸発を繰返えし）、無定形の（吸湿性）固
体として（Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メ
チル―１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―
プロリン0.26ｇを得た。 この生成物をアセトニトリル７mlに溶解し、１
―アダマンタンアミン0.17ｇで処理することによ
り、その塩がかさ張りのある固体として沈殿す
る。一夜冷やした後、無色物質を取し、冷アセ
トニトリルおよびエーテルで洗浄し、減圧下に乾
燥し、（Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチ
ル―１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プ
ロリン・１―アダマンタンアミン塩（１：１）
0.36ｇを得た。融点188〜190℃（分解）。184℃で
焼結。〔α〕25 D＝−13゜（メタノール中、ｃ＝１％）
。 元素分析、C9H13NO4S・C10H17N・0.25H2O
として、 計算値：Ｃ，58.96％；Ｈ，8.02％； Ｎ，7.24％；Ｓ，8.29％。 実測値：Ｃ，58.60％；Ｈ，8.37％； Ｎ，7.16％；Ｓ，8.29％。 実施例 ４ 錠剤1000個の製造：− 錠剤１個当り組成：１―（３―メルカプト―１
―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン
100mg；コーンスターチ50mg；ゼラチン7.5mg；ア
ビセル（微結晶セルロース）25mg；ステアリン酸
マグネシウム2.5mg（合計185mg）。 上記成分充分容量を用い、次の操作に従つて錠
剤1000個を製剤する。１―（３―メルカプト―１
―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン
およびコーンスターチをゼラチン水溶液と混合す
る。これを乾燥し、微粉末に粉砕する。アビセ
ル、次いでステアリン酸マグネシウムを混和して
顆粒する。この混合物を錠剤製造機で圧縮製剤し
て１錠当り活性成分100mgを含有する錠剤1000個
を製剤した。 実施例 ５ 実施例４と同様の操作により、錠剤１錠当り
（Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチル―１
―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン
100mgを含有する錠剤1000個を得た。 実施例 ６ 錠剤1000個の製造：− 組成：１―（３―メルカプト―１―オキソプロ
ピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン50ｇ；ラクト
ース100ｇ；アビセル150ｇ；コーンスターチ50
ｇ；ステアリン酸マグネシウム５ｇ。 上記１―（３―メルカプト―１―オキソプロピ
ル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン、ラクトースお
よびアビセルを混合し、次いでコーンスターチを
混和する。これにステアリン酸マグネシウムを加
え、乾燥混合物を錠剤製造機で圧縮製剤し、活性
成分として１―（３―メルカプト―１―オキソプ
ロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリンを１錠当り
50mg含有し、１錠の重量355mgの錠剤1000個を製
剤した。着色剤としてイエロー＃６を含むレーキ
を含有するメトセル（Methocel）E15（メチルセ
ルロース）の溶液で上記錠剤を被覆処理して被覆
錠剤を得た。 実施例 ７ 実施例６と同様の操作により、１錠当り（Ｓ）
―１―（３―メルカプト―２―メチル―１―オキ
ソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン50mgを
含有する錠剤1000個を製剤した。 実施例 ８ カプセル剤の製造：− カプセル剤１個当り組成：１―（３―メルカプ
ト―１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プ
ロリン・ナトリウム塩100mg；ステアリン酸マグ
ネシウム７mg；ラクトース193mg。 ＃１ゼラチンカプセル１個当り上記成分の混合
物を詰めて１―（３―メルカプト―１―オキソプ
ロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン・ナトリウ
ム塩100mgを含むカプセル剤２個を製剤した。 実施例 ９ 実施例８と同様の操作により、カプセル剤１個
当り（Ｓ）―１―（３―メルカプト―２―メチル
―１―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロ
リン100mgを含有するゼラチンカプセル剤２個を
製剤した。 実施例 10 注射剤の製造：− 組成：１―（３―メルカプト―１―オキソプロ
ピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン500ｇ；メチ
ルパラベン５ｇ；プロピルパラベン１ｇ；塩化ナ
トリウム25ｇ；全量5000mlとするのに充分量の
水。 活性物質、保存剤および塩化ナトリウムを水
3000mlに溶解し、次いでこの容量を5000mlにす
る。この溶液を滅菌フイルターに通して過し、
あらかじめ滅菌したバイアルに溶液を無菌的に入
れ、あらかじめ滅菌したゴム栓で施栓する。バイ
アル１個に、注射用溶液１ml当り活性成分100mg
の濃度の溶液５mlを含むバイアル1000個を製剤し
た。 実施例 11 実施例10と同様の操作により、（Ｓ）―１―
（３―メルカプト―２―メチル―１―オキソプロ
ピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリンを含有する注
射剤溶液を製剤した。 実施例 12 錠剤の製造：− 錠剤１個当り組成：１―（３―メルカプト―１
―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリン
100mg；アビセル（微結晶セルロース）100mg；ヒ
ドロクロロチアジド12.5mg；ラクトース（U.S.
P.）113mg；コーンスターチ（U.S.P.）17.5mg；
ステアリン酸（U.S.P.）７mg（合計350mg）。 上記成分充分容量を用い、次の操作に従つて錠
剤6000個を製剤する。１―（３―メルカプト―１
―オキソプロピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリ
ン、アビセルおよび一部分のステアリン酸を破砕
する。この粗破砕物を粉砕し、＃２篩に通し、次
いでヒドロクロロチアジド、ラクトース、コーン
スターチおよび残部のステアリン酸を混和する。
この混合物を錠剤製造機でカプセル形状を有する
350mgの錠剤6000個を製剤した。この錠剤を半分
に割ることができる刻み線を入れる。 実施例 13 実施例12と同様の操作に従つて（Ｓ）―１―
（３―メルカプト―２―メチル―１―オキソプロ
ピル）―４―オキソ―Ｌ―プロリンとヒドロクロ
ロチアジドを含む錠剤を製剤した。 実施例１〜３の生成物を用い、実施例４〜13と
同様の操作に従つてそれぞれの薬剤を製剤した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物およびその塩類 〔式中、Ｒは水素；R1は水素または低級アル
キル；R2は水素または低級アルキル；R3は水
素；ｍは１；ｐおよびｑは１；R4は水素または
加水分解により脱離せしめ得る保護基を表わす〕。 ２ R2が水素であつてR1が水素または炭素数１
〜４の低級アルキル；R4は水素または炭素数１
〜４の低級アルカノイルである特許請求の範囲第
１項記載の化合物およびその生理学的に許容され
る塩類。 ３ R1およびR2の双方が水素である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ４ R4がアセチルである特許請求の範囲第３項
記載の化合物。 ５ R4が水素である特許請求の範囲第３項記載
の化合物。 ６ 式： で示される化合物と 式： で示される化合物もしくはその反応性誘導体をカ
ツプリング処理し、必要に応じてR4が保護基で
ある生成物をR4が水素である化合物に変換して 式： で示される化合物を得ることを特徴とするケト置
換プロリンのメルカプトアシル誘導体およびその
塩類の製法 〔式中、Ｒは水素；R1は水素または低級アル
キル；R2は水素または低級アルキル；R3は水
素；ｍは１；ｐおよびｑは１；R4は水素または
加水分解により脱離せしめ得る保護基を表わす〕。 ７ 式： で示される化合物を加水分解してケト保護基を脱
離せしめて 式： で示される化合物を得ることを特徴とするケト置
換プロリンのメルカプトアシル誘導体およびその
塩類の製法 〔式中、Ｒは水素；R1は水素または低級アル
キル；R2は水素または低級アルキル；R3は水
素；ｍは１；ｐおよびｑは１；R4は水素または
加水分解により脱離せしめ得る保護基を表わす〕。
Applications Claiming Priority (1)
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Publications (2)
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|---|---|
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-
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