JPH0132821B2

JPH0132821B2 -

Info

Publication number: JPH0132821B2
Application number: JP55148870A
Authority: JP
Inventors: Kurapucho Jon
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1979-10-22
Filing date: 1980-10-22
Publication date: 1989-07-10
Also published as: GB2115807B; CA1161049A; FR2467845A1; DE3039889A1; GB8300908D0; JPS5686153A; GB2061933A; IT8049946A0; GB2122605B; JPH0316343B2; GB2122605A; IT1128613B; FR2467845B1; GB2115807A; JPH01287068A; US4291040A; GB2061933B; GB8300909D0

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はメルカプトアシルジ置換プロリン誘導
体および関連化合物、更に詳しくは薬理学的活性
を有する新規１−メルカプトアシル−４，４−ジ
置換プロリンまたは４−モノ置換デヒドロプロリ
ン誘導体（これらの立体異性体、塩類を包む。）
とこれらの誘導体の血圧降下剤としての用途およ
び製造法に関する。本発明の新規目的化合物はアンギオテンシン変
換酵素に対する阻害作用を有し、それ故アンギオ
テンシンに関連する高血圧症を処置するために有
用な化合物である。本発明の新規目的化合物は式：で示される１−メルカプトアシル−４，４−ジ置
換プロリン誘導体、および式：で示される１−メルカプトアシル−４−モノ置換
デヒドロプロリン誘導体ならびにこれらの化合物
の立体異性体を包含する。〔式中、Ｒは水素；R₁はフエニル；R₂は低級ア
ルキル；R₃は水素；ｎは１；R₄は水素または低
級アルカノイル；R₅は水素または低級アルカノ
イルを表わす。〕。本発明は広い見地において１−メルカプトアシ
ル−４，４−ジ置換プロリン化合物〔〕と１−
メルカプトアシル−４−置換デヒドロプロリン化
合物〔〕、これらの化合物の少なくとも１種を
含有する薬理学的組成物およびかかる化合物を抗
高血圧剤として使用する方法を提供することがで
きる。式〔〕および〔〕中に示される置換基は次
の意義を有する。記号R₂により表わされる低級
アルキルは炭素数７を越えない直鎖もしくは分枝
状炭化水素基（たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブ
チル、ペンチル、イソペンチルなど）を包含す
る。低級アルキルは炭素数４を越えないものが好
ましく、メチルおよびエチルが最も好ましい。 R₄およびR₅で表わされる低級アルカノイルは
常套の加水分解または加安分解で脱離しうる、

〔式中、haloはハロゲン（好ましくはブロモまたはクロロ）を表わす。R₁は前記と同意義。〕

で示されるグリニヤー試薬またはリチウム試薬の
溶液を反応させて、式：〔式中、Ｒ、R₁およびprotectedは前記と同意
義。〕で示される化合物を得る。化合物〔〕は通常、カルボン酸基（またはエ
ステル基）に関するcis−ヒドロキシ異性体と
trans−ヒドロキシ異性体の混合物として得られ
る。この製造時点において混合物をその個々の
cis−ヒドロキシ異性体およびtrans−ヒドロキシ
異性体に分割し、個々の異性体を結晶化するか、
その１−アダマンタンアミン塩のような塩に変換
するか、またはクロマトグラフイーにより精製す
ることができる。また、化合物〔〕のcis−異性体とtrans−異
性体の混合物を前記のように酸〔〕と作用さ
せ、cis−trans異性体混合物として目的化合物
〔〕（または〔〕）を得、最終の合成工程にお
いて、たとえばクロマトグラフイーにより個々の
cis−異性体およびtrans−異性体に分割してもよ
い。化合物〔〕を、たとえばパラジウム−炭素触
媒の存在下に水素化してそのＮ−保護基を脱離さ
せることにより、４，４−ジ置換プロリン〔〕
を得ることができる。本発明化合物〔〕は次の合成法により得るこ
とができる。たとえば式：〔式中、ＲおよびR₁は前記と同意義。〕で示される４−置換デヒドロプロリンと、式：〔式中、R′₅は水素または低級アルカノイルを表
わす。R₂、R₃およびｎは前記と同意義。〕で示される酸もしくはその反応性誘導体をカツプ
リング処理することにより、式：〔式中、Ｒ、R₁、R₂、R₃、R′₅およびｎは前記と
同意義。〕で示される本発明目的化合物を得ることができ
る。上記反応は両化合物〔〕と〔〕をジシクロ
ヘキシルカルボジイミドなどのようなカツプリン
グ剤の存在下に反応させるか、または酸〔〕を
その混合酸無水物、対称性無水物、酸ハライド、
活性エステル体に変換して活性化し、これと置換
デヒドロプロリン〔〕を反応させるか、もしく
はウツドワード試薬Ｋ、Ｎ−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンなど
を使用して両化合物〔〕および〔〕をカツプ
リング処理することにより、進行させることがで
きる。生成物〔XI〕は、好ましくはこれを結晶化し
（たとえばそのジシクロヘキシルアミン塩を形成
させ）、この塩を酸（たとえば硫酸水素カリウム）
の水溶液で処理して遊離酸に変換することにより
単離、精製する。アシル基：R₇−CO−を有する生成物〔XI〕は
これを常套の加水分解または加安分解によりR₅
が水素である本発明化合物〔〕に変換すること
ができる。前記４−置換デヒドロプロリン中間体〔〕は
新規化合物であつて、この中間体はＮ−保護４，
４−ジ置換プロリン類〔〕から製造することが
できる。たとえば前記化合物〔〕をｐ−トルエ
ンスルホン酸、硫酸または硫酸水素カリウムのよ
うな脱水剤で処理して式：〔式中、Ｒ、R₁およびprotectedは前記と同意
義。〕で示される化合物を得る。次いでこの化合物のＮ
−保護基およびエステル保護基を常套の方法によ
り脱離させることにより、デヒドロプロリン中間
体（〕を得ることができる。またＮ−保護４，
４−ジ置換プロリン〔〕を濃塩酸と酢酸の混合
物で処理し、次いでアンモニアで中和する単一工
程によつてもデヒドロプロリン中間体〔〕を得
ることができる。本発明化合物〔〕および〔〕はこれを種々
の無機塩基または有機塩基で処理することにより
対応する塩基との塩を形成する。かかる塩基から
誘導される塩形成イオンを例示すれば次のとおり
である。金属イオン、たとえばアルミニウムイオ
ン、アルカリ金属（ナトリウムまたはカリウムな
ど）イオン、アルカリ土類金属（カルシウムまた
はマグネシウムなど）イオンまたはこの目的のた
めに知られた多くのアミン塩イオン、たとえばア
ラルキルアミン（ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルエチレンジアミンなど）、低級アルキル
アミン（メチルアミン、トリエチルアミン、ｔ−
ブチルアミンなど）、プロカイン、低級アルキル
ピペリジン（Ｎ−エチルピペリジンなど）、シク
ロアルキルアミン（シクロヘキシルアミン、ジシ
クロヘキシルアミンなど）、１−アダマンタンア
ミン、ベンザチンもしくはアミノ酸（アルギニ
ン、リシンなど）から誘導される塩など。生理学
的に許容される塩（たとえばナトリウム塩または
カリウム塩など）は後述するように医療用として
使用することができ、かかる塩が好ましい。これ
らの塩またはその他の塩は生理学的に許容される
ものである必要はなく、後記のような目的に許容
される生成物を単離、精製するために有用であ
る。後述の実施例においてジシクロヘキシルアミ
ン塩を形成させる方法が有用である。塩は所望の
塩基性イオンを供給する塩基と本発明の酸型化合
物の当量を、媒体（塩を沈殿させる媒体）または
水性媒体中で反応させ、これを凍結乾燥すること
により得ることができる。この塩を常套の中和方
法により（たとえば硫酸水素カリウムまたは塩酸
などで処理することにより）再び遊離酸型化合物
を得ることができる。本発明目的化合物〔〕および〔〕（その立
体異性体、塩類を包含する）は血圧降下剤として
有用である。これらの化合物はアンギオテンシン
（デカペプチド）のアンギオテンシンへの変
換を阻害し、それ故にアンギオテンシンに関連す
る高血圧症を軽減または治ゆさせるための血圧降
下剤として有用である。血漿中のシユードグロブ
リンであるアンギオテンシノーゲンに酵素レニン
が作用してアンギオテンシンを産生する。アン
ギオテンシンはアンギオテンシン変換酵素
（ACE）によりアンギオテンシンに変換され
る。アンギオテンシンは種々の哺乳類（たとえ
ばラツト、イヌなど）における種々の類型の高血
圧症の原因となる物質に関連を有する血圧上昇活
性物質である。本発明化合物はアンギオテンシン
変換酵素を阻害し、血圧上昇物質であるアンギオ
テンシンの産生を軽減または阻止することによ
り、アンギオテンシノーゲン（レニン） ――――――→ アンギオテンシン（ACE） ――――――→ アンギオテンシ
ン系に介在して抗高血圧活性を表わす。それ故
本発明化合物〔〕、〔〕およびその塩類のいず
れか１種またはその混合物を含有せしめた組成物
を投与することにより、哺乳類のアンギオテンシ
ン依存性高血圧症を軽減もしくは治ゆさせること
ができる。血圧を降下させるため、本発明目的化
合物約0.1〜100mg／Kg／日、好ましくは約１〜15
mg／Kg／日の投与量を基準とし、これを１日１
回、好ましくは２〜４回に分けて投与するのが適
当である。活性物質はこれを経口投与するのが好
ましいが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内投
与のような投与法で投与してもよい。また高血圧症を処置するため、本発明化合物は
これを利尿剤と組合わせて製剤することができ
る。本発明化合物および利尿剤から成る組成物
は、これを必要とする哺乳類に対し、本発明化合
物約30〜600mg／70Kg／日、好ましくは約30〜300
mg／70Kg／日および利尿剤約15〜300mg／70Kg／
日、好ましくは約15〜200mg／70Kg／日から成る
有効投与量で投与することができる。本発明化合
物と組合わせて使用することができる利尿剤とし
て、チアジド系利尿剤、たとえばクロロチアジ
ド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒ
ドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
メチクロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリ
チアジドまたはベンズチアジドおよびエタクリン
酸、チクリナフエン、クロロタリドン、フルセミ
ド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、
アミロリド、スピロノラクトンならびにこれらの
塩を例示することができる。血圧降下剤として使用するため、本発明化合物
〔〕または〔〕を経口投与用組成物、たとえ
ば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、または非経
口投与用滅菌溶液もしくは懸濁液に製剤すること
ができる。生理学的に許容される媒体、担体、賦
形剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに、
本発明化合物〔〕、〔〕またはその塩もしくは
そのいずれか２種ないしそれ以上の混合物約10〜
500mgを配合して薬理学的慣行に適合する単位投
与薬剤とすることができる。これらの組成物また
は薬剤中に含有させる活性物質の量は前記範囲の
適当な投与量を投与できるような量とせねばなら
ない。次に実施例をあげて本発明化合物〔〕および
〔〕の製造法を具体的に説明する。実施例にお
いて述べる化合物は本発明の好ましい化合物であ
つて、実施例に記載のない化合物〔〕および
〔〕も実施例に記載の製造法により得ることが
できる。実施例１〔１（Ｓ），4R〕−１−〔３−（アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒド
ロキシ−４−フエニル−Ｌ−プロリンの製造：
− ａＮ−カルボベンジルオキシ−cis−４−ヒド
ロキシ−trans−４−フエニル−Ｌ−プロリン
の製造：− 臭化フエニルマグネシウムの3.2Mエーテル
溶液65mlをＮ−カルボベンジルオキシ−４−ケ
ト−Ｌ−プロリン（パチエツト（Patchett）
ら、ザ・ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカン・
ケミカル・ソサエテイ（J.Amer.Chem.Soc.）
第79巻第189〜192頁の記載に従つて製造）23.8
ｇ（0.09モル）のテトラヒドロフラン700ml溶
液に、撹拌下、温度を20〜25℃に保ちながら15
分間にわたり加える。グリニヤー試薬溶液を加
えるとゲル状沈殿物が分離し始める。一夜撹拌
すると、大部分の沈殿物は溶解する。混合物を
15℃に冷却し、塩化アンモニウム25ｇの氷水
250ml溶液で処理し、１時間撹拌した後、6N塩
酸35mlで酸性化する。有機層を分離し、水層を
酢酸エチル200mlで２回抽出する。有機層を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過した後、
溶媒を蒸発させて黄かつ色泡状固体32ｇを得
る。この物質をエーテル200ml−Ｎ水酸化ナト
リウム125mlで処理し、分液ロートで振とうし、
過して層間にあるゲル状物質を除去する。水
層を分離し、6N塩酸22mlで酸性化し、酢酸エ
チル100mlで抽出する。各層を分離し、水層を
酢酸エチル50mlで２回抽出する。有機層を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過した後、
溶媒を蒸発させて淡黄色泡状残渣27.3ｇを得
る。この物質をエーテル150mlで処理して溶液
を得、これから生成物を結晶化させる。一夜冷
却した後、混合物を過して無色固体11.8ｇを
得る。融点120〜122℃。酢酸エチル22ml−ヘキ
サン22mlから結晶化してＮ−カルボベンジルオ
キシ−cis−４−ヒドロキシ−trans−４−フエ
ニル−Ｌ−プロリン10.1ｇを得た。融点121〜
123℃、〔α〕²⁵ _D−32゜（クロロホルム中、濃度ｃ
＝１％）。液を濃縮、冷却して更に生成物を
得た。元素分析、C₁₉H₁₉NO₅として、計算値：Ｃ、
66.85％；Ｈ、5.61％；Ｎ、4.10％、実測値：
Ｃ、66.67％；Ｈ、5.50％；Ｎ、3.99％。ｂ cis−４−ヒドロキシ−trans−４−フエニル
−Ｌ−プロリンの製造：− 上記ａで得たＮ−カルボベンジルオキシ−
cis−４−ヒドロキシ−trans−４−フエニル−
Ｌ−プロリン3.0ｇ（0.008モル）のメタノール
水（２：１）120ml溶液を５％白金−カーボン
触媒1.0ｇで処理し、49psiの水素下に置く。水
素は急速に消費される（約１時間でほぼ完了）。
３時間後、触媒をセライト（Celite）で去
し、メタノールで洗浄した後、液をロータリ
エバポレータで濃縮して薄灰色固体状のcis−
４−ヒドロキシ−trans−４−フエニル−Ｌ−
プロリン1.75ｇを得た。融点240〜242℃。〔α〕
_25D＋15゜（Ｎ塩酸中、濃度ｃ＝１％）。元素分析、C₁₁H₁₃NO₃・0.5H₂Oとして、計
算値：Ｃ、61.10％；Ｈ、6.53％；Ｎ、6.48％、
実測値：Ｃ、61.06％；Ｈ、6.55％；Ｎ、6.31
％。ｃ〔１（Ｓ），4R〕−１−〔３−（アセチルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒ
ドロキシ−４−フエニル−Ｌ−プロリンの製
造：− 上記ｂのcis−４−ヒドロキシ−trans−４−
フエニル−Ｌ−プロリン生成物4.3ｇ（0.02モ
ル）、水50mlおよび炭酸ナトリウム２ｇの懸濁
液を撹拌しながら５℃に冷やし、Ｄ−３−アセ
チルチオ−２−メチルプロピオニルクロリド
3.6ｇのエーテル５ml溶液を10分間に渡つて滴
加する。炭酸ナトリウム2.0ｇを加えこの間に
液のPHを８に保持する。室温で90分間撹拌した
後、溶液を冷やし、6N塩酸で酸性にし、酢酸
エチル50mlで抽出する。各層を分離し、水層を
酢酸エチル25mlで３回抽出する。有機層を合し
て硫酸マグネシウムで乾燥、過し、溶媒を除
いてほとんど無色の泡様固形物7.0ｇを得る。
この物質に酢酸エチル50mlを室温で添加した
後、冷やして無色の〔１（Ｓ），4R〕−１−〔３
−（アセチルチオ）−２−メチル−１−オキソプ
ロピル〕−４−ヒドロキシ−４−フエニル−Ｌ
−プロリン5.35ｇを得た。これを酢酸エチルか
ら結晶化してその純品を得る。融点177〜179
℃。〔α〕²⁵ _D−111゜（エタノール中、濃度ｃ＝１
％）。元素分析、C₁₇H₂₁NO₅Sとして、計算値：Ｃ、58.10％；Ｈ、6.02％；
Ｎ、3.99％；Ｓ、9.12％実測値：Ｃ、58.30％；Ｈ、5.99％；
Ｎ、3.88％；Ｓ、9.21％。実施例２〔１（Ｓ），4R〕−４−ヒドロキシ−１−（３−
メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−４−フエニル−Ｌ−プロリンの製造：− 〔１（Ｓ），4R〕−１−〔３−（アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−４−ヒドロ
キシ−４−フエニル−Ｌ−プロリン5.1ｇ（0.015
モル）をアルゴン雰囲気下、濃アンモニア10mlの
水25ml溶液で処理する。撹拌混合物は数分で溶液
となるので、これを室温で２時間放置する。次い
で溶液を冷却し、酢酸エチル20mlで２回抽出す
る。水層を酢酸エチル20mlで層となし、6N塩酸
で酸性化した後、各層を分離する。有機層を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、溶媒を
蒸発させて泡状生成物4.8を得る。この物質を
酢酸エチル10mlに溶解し、ヘキサン10mlで希釈す
る。物質をまず油状物として分離し、次いで結晶
化する。一夜冷却した後、無色固化をアルゴン雰
囲気下で過し、乾燥して〔１（Ｓ），4R〕−４−
ヒドロキシ−１−（３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリン4.1ｇを得た。融点152〜154℃、〔α〕²⁵ _D−
57゜（エタノール中濃度ｃ＝１％）。元素分析、C₁₅H₁₉NO₄S・0.25H₂Oとして、計
算値：Ｃ、57.48％；Ｈ、6.27％；Ｎ、4.47％；
Ｓ、10.23％；SH、10.02％、実測値：Ｃ、57.81
％；Ｈ、6.24％；Ｎ、4.41％；Ｓ、10.14％；SH、
9.90％。実施例３〔１（Ｓ），2S〕−１−〔（３−アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−２，５−
ジヒドロ−４−フエニル−1H−ピロール−２
−カルボン酸の製造：− ａ 3.4−デヒドロ−４−フエニル−Ｌ−プロリ
ンの製造：− 実施例1aで得たＮ−カルボベンジルオキシ
−cis−４−ヒドロキシ−trans−４−フエニル
−Ｌ−プロリン8.0ｇ、氷酢酸125mlおよび濃塩
酸50ml混合物を室温で撹拌し（CO₂発生）、次
いで１時間還流する。得られた淡かつ色溶液を
ロータリエバポレータで濃縮し、油状残渣をア
セトニトリル50mlに溶解する。溶媒を減圧下に
除去し、粒状残渣をエーテル100mlでこすり、
過してかつ色固体6.0ｇを得る。融点130〜
135℃（分解）。この物質を水12mlに懸濁し、
7Nアンモニア水で中和する。混合物を冷却し、
過し、固体を冷水で洗浄して黄かつ色の３，
４−デヒドロ−４−フエニル−Ｌ−プロリン
2.1ｇを得た。融点245〜247℃（分解）、〔α〕²⁵ _D
−56゜（1N塩酸中、濃度ｃ＝１％）。元素分析、C₁₁H₁₁NO₂として、計算値：Ｃ、
69.82％；Ｈ、5.86％；Ｎ、7.40％、実測値：
Ｃ、69.00％；Ｈ、5.73％；Ｎ、7.27％。ｂ〔１（Ｓ），2S〕−１−〔３−（アセチルチオ）
−２−メチル−１−オキソプロピル〕−２，５
−ジヒドロ−４−フエニル−1H−ピロール−
２−カルボン酸の製造：− 上記ａで得た３，４−デヒドロ−４−フエニ
ル−Ｌ−プロリン2.0ｇ（0.01モル）、水25mlお
よび炭素ナトリウム1.5ｇの混合物を撹拌しな
がら12℃に冷却し、Ｄ−３−アセチルチオ−２
−メチルプロピオニルクロリドのエーテル５ml
溶液を10分間にわたり滴加して処理する。この
間にさらに炭素ナトリウム0.5ｇを加え、混合
物を室温で90分間撹拌する。溶液を冷却し、
6N塩酸で酸性化した後、酢酸エチル25ml−ク
ロロホルム25mlで抽出する。各層を分離し、水
層をクロロホルム25mlで３回抽出する。有機層
を合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、
溶媒を蒸発させてシロツプ状残渣4.7ｇを得る。
このシロツプを酢酸エチル30mlに溶解し、ジシ
クロヘキシルアミン2.0ｇの酢酸エチル10ml溶
液で処理する。溶液から塩が徐々に結晶化す
る。一夜冷却した後、無色固体を取し、乾燥
してジシクロヘキシルアミン塩3.3ｇを得る。
融点178〜180℃（焼結180℃）。この物質をアセ
トニトリルから再結晶化して無色の〔１（Ｓ），
2S〕−１−〔（３−アセチルチオ）−２−メチル
−１−オキソプロピル〕−２，５−ジヒドロ−
４−フエニル−1H−ピロール−２−カルボン
酸ジシクロヘキシルアミン塩2.85ｇを得た。融
点182〜184℃（分解）、〔α〕²⁵ _D−138゜（エタノー
ル中、濃度ｃ＝１％）。元素分析、C₁₇H₁₉NO₃S・C₁₂H₁₃Nとして、
計算値：Ｃ、67.67％；Ｈ、8.23％；Ｎ、5.44
％；Ｓ、6.23％、実測値：Ｃ、67.59％；Ｈ、
8.33％；Ｎ、5.28％；Ｓ、6.09％。上記ジシクロヘキシルアミン塩を酢酸エチル
30mlに懸濁し、冷却し、10％硫酸水素カリウム
溶液30mlで処理する。クロロホルム10mlを加
え、混合物を振とうする。各層を分離し、水層
を酢酸エチル30mlで２回抽出する。有機層を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、溶媒
を蒸発させて無色泡状の〔１（Ｓ），2S〕−１−
〔３−（アセチルチオ−２−メチル−１−オキソ
プロピル〕−２，５−ジヒドロ−４−フエニル
−1H−ピロール−２−カルボン酸2.2ｇを得
た。実施例４〔１（Ｓ），2S〕−２，５−ジヒドロ−１−（３
−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−４−フエニル−1H−ピロール−２−カル
ボン酸の製造：− 実施例３で得た〔１（Ｓ），2S〕−１−〔（３−ア
セチルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕
−２，５−ジヒドロ−４−フエニル−1H−ピロ
ール−２−カルボン酸2.2ｇをアルゴン雰囲気下、
濃アンモニア８mlの水20ml冷溶液で処理する。混
合物を撹拌すると数分で溶液になる。これを室温
で２時間放置する。溶液を冷却し、酢酸エチル20
mlで２回抽出する。水層を酢酸エチル20mlで層と
なし、6N塩酸で酸性化し、各層を分離する。水
層を酢酸エチル20mlで２回抽出する。有機層を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、過し、溶媒を
蒸発させて無色泡状固体1.52ｇを得る。融点90〜
95℃（焼結45℃）。これをヘキサン25mlに懸濁し、
過して固体1.35ｇを得る。融点90〜95℃（焼結
60℃）。この物質を酢酸エチル50mlに溶解し、ア
ルゴン雰囲気下、水５mlで３回抽出して無色泡状
固体状の〔１（Ｓ），2S〕−２，５−ジヒドロ−１
−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプ
ロピル）−４−フエニル−1H−ピロール−２−カ
ルボン酸1.1ｇを得た。融点90〜95℃（焼結60
℃）、〔α〕²⁵ _D−161゜（エタノール中、濃度Ｃ＝１
％）。元素分析、C₁₅H₁₇NO₃S・0.25H₂Oとして、Ｃ、
60.89％；Ｈ、5.96％；Ｎ、4.73％；SH、11.17
％、実測値：Ｃ、60.80％；Ｈ、5.92％；Ｎ、4.48
％；SH、10.64％。実施例５錠剤1000個の製造：− 錠剤１個当りの成分：〔１（Ｓ），2S〕−２，５−ジヒドロ−１−（３
−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−４−フエニル−1H−ピロール−２−カルボ
ン酸100mg；コーンスターチ50mg；ゼラチン7.5
mg；アビセル（微結晶セルロース）25mg；ステア
リン酸マグネシウム2.5mg（全量185mg）錠剤1000個を製造するのに充分量の上記成分を
用い次のように錠剤を製造する。〔１（Ｓ），2S〕
−２，５−ジヒドロ−１−（３−メルカプト−２
−メチル−１−オキソプロピル）−４−フエニル
−1H−ピロール−２−カルボン酸およびコーン
スターチンをゼラチン水溶液と混合する。この混
合物を乾燥し、微粉末状に粉砕する。これにアビ
セル、次いでステアリン酸マグネシウムを混和し
て顆粒状にする。この混合物を錠剤製造機で圧縮
製剤し、錠剤１錠当り活性成分100mgを含む錠剤
1000個を製造した。実施例６錠剤1000個の製造：− 実施例５の操作に従つて錠剤１錠当り〔１
（Ｓ），4R〕−４−ヒドロキシ−１−（３−メルカ
プト−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−
フエニル−Ｌ−プロリン100mgを含有する錠剤
1000個を製造した。実施例７錠剤1000個の製造：− 錠剤１個当りの成分：〔１（Ｓ），2S〕−１−〔３−（アセチルチオ）−
２−メチル−１−オキソプロピル〕−２，５−ジ
ヒドロ−４−フエニル−1H−ピロール−２−カ
ルボン酸50mg；ラクトース25mg；アビセル38mg；
コーンスターチ15mg；ステアリン酸マグネシウム
２mg（全量130mg）錠剤1000個を製造するのに充分量の上記成分を
用い、次のように錠剤を製造する。〔１（Ｓ），
2S〕−１−〔３−（アセチルチオ）−２−メチル−
１−オキソプロピル〕−２，５−ジヒドロ−４−
フエニル−1H−ピロール−２−カルボン酸、ラ
クトースおよびアビセルを混和し、次いでこれに
コーンスターチを混合し、更にステアリン酸マグ
ネシウムを加える。この乾燥混合物を錠剤製造機
で圧縮製剤して１錠当り活性成分50mgを含有する
130mgの錠剤1000個を製造する。着色剤としてイ
エロー＃６含有着色剤を含むメトセルE15（メチ
ルセルロース）溶液で上記錠剤をコーテイング処
理する。実施例８錠剤の製造：− 実施例７の操作に従つて錠剤１錠当り〔１
（Ｓ），4R〕−１−〔３−（アセチルチオ）−２−メ
チル−１−オキソプロピル〕−４−ヒドロキシ−
４−フエニル−Ｌ−プロリン50mgを含有する錠剤
1000を製造した。実施例９カプセル剤の製造：− カプセル１個当り成分：〔１（Ｓ），2S〕−２，５−ジヒドロ−１−（３
−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−４−フエニル−1H−ピロール−２−カルボ
ン酸ナトリウム塩100mg；ステアリン酸マグネシ
ウム７mg；ラクトース193mg 上記混合物を＃１ゼラチンカプセル１個に充填
して〔１（Ｓ），2S〕−２，５−ジヒドロ−１−
（３−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロ
ピル）−４−フエニル−1H−ピロール−２−カル
ボン酸ナトリウム塩を１個当り100mg含有するカ
プセル剤２個を製造した。実施例 10 カプセル剤の製造：− 実施例９の操作に従つてカプセル１個当り〔１
（Ｓ），4R〕−４−ヒドロキシ−１−（３−メルカ
プト−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−
フエニル−Ｌ−プロリン100mgを含有するセラチ
ンカプセル剤を製造した。実施例 11 注射剤の製造：− 成分：〔１（Ｓ），2S〕−２，５−ジヒドロ−１−（３
−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−４−フエニル−1H−ピロール−２−カルボ
ン酸500ｇ；メチルパラベン５ｇ；プロピルパラ
ベン１ｇ；塩化ナトリウム25ｇ；全量５となる
量の注射剤用水上記活性成分、保存剤および塩化ナトリウムを
注射剤用水３に溶解し、次いでその容量を５
にして注射剤用溶液を製造する。この溶液を滅菌
過器に通し、あらかじめ滅菌したバイアルに無
菌的に充填し、あらかじめ滅菌したゴム栓で施栓
し、各バイアルに活性成分100mg／ml（注射剤溶
液）濃度の溶液５mlを含む注射剤を製造した。実施例 12 注射剤の製造：− 実施例11の操作に従つて〔１（Ｓ），4R〕−４−
ヒドロキシ−１−（３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリンを含する注射剤用溶液を製造した。実施例 13 利尿剤含有錠剤6000個の製造：− 錠剤１個当り成分：〔１（Ｓ），2S〕−２，５−ジヒドロ−１−（３
−メルカプト−２−メチル−１−オキソプロピ
ル）−４−フエニル−1H−ピロール−２−カルボ
ン酸100mg；アビセル（微結晶セルロース）100
mg；ヒドロクロロチアジド12.5mg；ラクトース
（U.S.P.）113mg；コーンスターチ（U.S.P.）17.5
mg；ステアリン酸（U.S.P.）７mg（全量350mg）錠剤6000個を製造するのに充分量の上記成分を
用いて次のように錠剤を製造する。〔１（Ｓ），
2S〕−２，５−ジヒドロ−１−（３−メルカプト
−２−メチル−１−オキソプロピル）−４−フエ
ニル−1H−ピロール−２−カルボン酸、アビセ
ルおよびステアリン酸の一部を混合する。これを
粉砕して＃２篩に通した後、ヒドロクロロチアジ
ド、ラクトース、コーンスターチおよびステアリ
ン酸の残部を混合する。混合物を錠剤製造機で圧
縮製剤し、350mgのカプセル形錠剤6000個を製造
する。この錠剤を1/2に割るための刻み目を入れ
る。実施例 14 利尿剤入り錠剤の製造：− 実施例13の操作に従つて〔１（Ｓ），4R〕・４−
ヒドロキシ−１−（３−メルカプト−２−メチル
−１−オキソプロピル）−４−フエニル−Ｌ−プ
ロリンとヒドロクロロチアジドを含有する錠剤を
製造した。

Claims

【特許請求の範囲】１式：またはで示される化合物〔式中、Ｒは水素；R₁はフエニル；R₂は低級ア
ルキル；R₃は水素；ｎは１；R₄は水素または低
級アルカノイル；R₅は水素または低級アルカノ
イル〕。２式：で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物〔式中、Ｒは水素；R₁はフエニル；R₂は低級ア
ルキル；R₃は水素；ｎは１；R₄は水素または低
級アルカノイル；を表わす〕。３ R₂がメチル、R₄が水素またはアセチルであ
る特許請求の範囲第２項記載の化合物。４化合物名が〔１（Ｓ），4R〕−１−〔３−（アセ
チルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−
４−ヒドロキシ−４−フエニル−Ｌ−プロリンで
ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。５化合物名が〔１（Ｓ），4R〕−４−ヒドロキシ
−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オキ
ソプロピル）−４−フエニル−Ｌ−プロリンであ
る特許請求の範囲第２項記載の化合物。６式：で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物。〔式中、Ｒは水素；R₁はフエニル；R₂は低級ア
ルキル；R₃は水素；ｎは１；R₅は水素または低
級アルカノイル；を表わす〕。７ R₂がメチル、R₅が水素またはアセチルであ
る特許請求の範囲第６項記載の化合物。８化合物名が〔１（Ｓ），2S〕−１−〔（３−アセ
チルチオ）−２−メチル−１−オキソプロピル〕−
２，５−ジヒドロ−４−フエニル−1H−ピロー
ル−２−カルボン酸である特許請求の範囲第６項
記載の化合物。９化合物名が〔１（Ｓ），2S〕−２，５−ジヒド
ロ−１−（３−メルカプト−２−メチル−１−オ
キソプロピル）−４−フエニル−1H−ピロール−
２−カルボン酸である特許請求の範囲第６項記載
の化合物。１０式：で示される化合物と式：で示される化合物またはその反応性誘導体を反応
させて式：で示される化合物を得ることを特徴とするメルカ
プトアシル−ジ置換プロリン誘導体の製造法。〔式中、Ｒは水素；R₁はフエニル；R₂は低級ア
ルキル；R₃は水素；R₄は水素または低級アルカ
ノイル；ｎは１を表わす〕。１１式：で示される化合物と式：で示される化合物またはその反応性誘導体を反応
させて式：で示される化合物を得ることを特徴とするメルカ
プトアシル置換デヒドロプロリン誘導体の製造
法。〔式中、Ｒは水素；R₁はフエニル；R₂は低級ア
ルキル；R₃は水素；ｎは１；R₅は水素または低
級アルカノイルを表わす〕。