JPH025743B2 - - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は６−ニトロプロスタグランジンＦ類、
その製造法及びその用途に関する。更に詳細に
は、本発明は診断薬として有用な化合物の合成中
間体となり得るものであり、かつ血小板凝集抑制
作用，血管拡張作用等の薬理作用を有し医薬品と
しても有用な６−ニトロプロスタグランジンＦ
類、その製造法及び該６−ニトロプロスタグラン
ジンＦ類を用いた６−オキソプロスタグランジン
Ｆ類等の製造法に関する。 従来技術 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性を持つ局所ホルモンとして知
られており、これらの誘導体に関する研究も数多
く行われている。天然型プロスタグランジン類の
中でもプロスタグランジンF2αは子宮筋収縮作
用，消化管平滑筋収縮作用等を有し、臨床へ応用
されている（薬事，Vol.25，No.８，1983）。プロ
スタグランジンF2αの誘導体としては、例えば15
−メチルプロスタグランジンF2α
（Contraception，15，129，1976）などが知られ
ており医薬品への応用が期待されている。 またプロスタサイクリンの代謝産物として６−
オキソプロスタグランジンF1αが知られている
（Biochem.Biophys.Acta.，574，182，1979）。６
−オキソプロスタグランジンF1αは不活性代謝産
物であるが、プロスタサイクリンの血中および尿
中濃度を測定するための診断薬としての応用が検
討されている（Brit.J.of Urology，54，26，
1982）。 発明の目的 本発明者らはプロスタグランジンＦ類の６位に
官能基を導入することをめざして鋭意研究した結
果、６位にニトロ基が導入された６−ニトロプロ
スタグランジンＦ類の合成に成功し、かかる化合
物が６−オキソプロスタグランジンＦ類の合成中
間体として有用であること、また医薬品としても
有用であることを見出し本発明に到達したもので
ある。 しかして本発明は、新規化合物６−ニトロプロ
スタグランジンＦ類及びその製造法、並びに６−
ニトロプロスタグランジンＦ類を用いた６−オキ
ソプロスタグランジンＦ類等の合成法を提供する
ことにある。 発明の構成及び効果 本発明では下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子，C1〜C10はアルキル
基，C3〜C10は脂環式基，フエニル置換（C1〜
C2）アルキル基，又は一当量のカチオンを表わ
し、R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子，
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基，又は水酸基
の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
を表わし、R4は水素原子，又はメチル基を表わ
し、R5はC5〜C8のアルキル基，C1〜C5アルコキ
シ基もしくはC5〜C6シクロアルキル基で置換さ
れている置換C1〜C5アルキル基，又はC3〜C10脂
環式基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類
が提供される。 上記式〔〕において、R1は水素原子，C1〜
C10アルキル基，置換もしくは非置換のフエニル
基，置換もしくは非置換の脂環式基，置換もしく
は非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基，又
は一当量のカチオンを表わす。 C1〜C10のアルキル基としては、例えば、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペ
ンチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オク
チル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル等の直鎖状又は分
岐状のものを挙げることができる。 直換もしくは非置要のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，C2
〜C7アシロキシ基，ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC1〜C4アルキル基，ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基，ニ
トリル基，カルボキシル基又は（C1〜C6）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子
としては、弗素，塩素又は臭素等、特に弗素又は
塩素が好ましい。C2〜C7アシロキシ基としては、
例えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ−ブ
チリルオキシ，iso−ブチリルオキシ，ｎ−バレ
リルオキシ，iso−バレリルオキシ，カプロイル
オキシ，エナンチルオキシ又はベンゾイルオキシ
を挙げることができる。 ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4アル
キル基としては、メチル，エチヌ，ｎ−プロピ
ル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，クロロメチル，
ジクロロメチル，トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基として
は、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキ
シ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，クロロメ
トキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C1〜C6）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
ブトキシカルボニル，ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。 置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の、飽和又は不飽和のC5〜C8、好ましくはC5〜
C6、特に好ましくはC6の基，例えばシクロペン
チル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シク
ロヘプチル，シクロオクチル等を挙げることがで
きる。 置換もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル，α−フエネチル，β−フエネチルを挙げられ
る。 一当量のカチオンとしては、例えばNH4 +，テ
トラメチルアンモニウム，モノメチルアンモニウ
ム，ジメチルアンモニウム，トリメチルアンモニ
ウム，ベンジルアンモニウム，フエネチルアンモ
ニウム，モルホリニウムカチオン，モノエタノー
ルアンモニウム，ピペリジニウムカチオンなどの
アンモニウムカチオン；Na+，K+などのアルカ
リ金属カチオン；１／2Ca2+，１／2Mg2+，１／
2Zn2+，１／3Al3+などの２価もしくは３価の金
属カチオン等を挙げることができる。 R1としては、水素原子，C1〜C10アルキル基又
は一当量のカチオンが好ましい。 R2およびR3は同一もしくは異なり、水素原子，
トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又は水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基で
ある。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1〜C4）
アルキルシリル，ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル又
はトリベンジルシリル基等を好ましいものとして
挙げることができる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル，１−エ
トキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，２
−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエト
キシ）メチル，ベンジルオキシメチル，２−テト
ラヒドロピラニル，２−テトラヒドロフラニル又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−
ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げる
ことができる。これらのうち、２−テトラヒドロ
ピラニル，２−テトラヒドロフラニル，１−エト
キシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，（２
−メトキシエトキシ）メチル又は６，６−ジメチ
ル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ〔3.1.0〕
ヘキス−４−イル基が特に好ましい。 R2又はR3としては、これらのうち水素原子，
トリ（C1〜C4）アルキルシリル基，ジフエニル
（C1〜C4）アルキルシリル基，２−テトラヒドロ
ピラニル基，２−テトラヒドロフラニル基，１−
エトキシエチル基，２−エトキシ−２−プロピル
基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，又は６，
６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシク
ロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が好ましい。 上記式〔〕においてR4は水素原子又はメチ
ル基を表わす。 上記式〔〕においてR5は非置換のC5〜C8の
アルキル基；置換されていてもよいフエニル基，
フエノキシ基，C1〜C6アルコキシ基もしくはC5
〜C6シクロアルキル基で置換されている置換C1
−C5アルキル基；又は置換もしくは非置換の脂
環式基である。C5〜C8のアルキル基としては、
直鎖状又は分岐状のいずれであつてもよく、例え
ばｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−１
−ヘキシル，２−メチル−２−ヘキシル，ｎ−ヘ
プチル，ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチ
ル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−１−ヘキシル，
２−メチル−２−ヘキシル等を挙げることができ
る。置換C1〜C5アルキル基としては、直鎖状又
は分岐状のいずれであつてもよく、例えばメチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペン
チル等を挙げることができる。これらの置換アル
キル基は、フエニル基；フエノキシ基，メトキ
シ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，iso−プロポキ
シ，ｎ−ブトキシ，iso−ブトキシ，ｔ−ブトキ
シ，ｎ−ベントキシ，ｎ−ヘキソキシなどのC1
〜C6アルコキシ基；シクロペンチル，シクロヘ
キシルなどのC5〜C6シクロアルキル基で置換さ
れている。これらの置換基はさらにR1の置換フ
エニル基の置換基として挙げた置換基によつて置
換されていてもよい。 置換C1〜C5アルキル基としては、これらのう
ち例えば弗素原子，塩素原子，メチル，エチルも
しくはトリフルオロメチル基で置換されていても
よいフエノキシ基又はフエニル基によつて置換さ
れたC1〜C2アルキル基，又はプロポキシメチル，
エトキシエチル，プロポキシエチル，ブトキシメ
チル，メトキシプロピル，２−エトキシ−１，１
−ジメチルエチル，プロポキシジメチルメチル，
又はシクロヘキシルメチル，シクロヘキシルエチ
ル，シクロヘキシルジメチルメチル，２−シクロ
ヘキシル−１，１−ジメチルエチ等が好ましい。 置換もしくは非置換の脂環式基としてはR1に
挙げたものと同じものを挙げることができる。 R5としては、ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，
２−メチル−１−ヘキシル，２−メチル−２−ヘ
キシルシクロペンチル又はシクロヘキシル基が好
ましい。 上記式〔〕においてはｎは１〜４の整数を表
わし、特にｎは２又は４が好ましい。 本発明の６−ニトロプロスタグランジンＦ類の
好ましい具体例としては次のものが挙げられる。 (100) ６−ニトロプロスタグランジンF1α (102) 15−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (104) 16−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (106) 17−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (108) 18−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (110) 19−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (112) 20−エチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (114) 17−エチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (116) 15，16−ジメチル−６−ニトロプロスタ
グランジンF1α (118) 17，20−ジメチル−６−ニトロプロスタ
グランジンF1α (120) 17−メチル−20−エチル−６−ニトロプ
ロスタグランジンF1α (122) 15−シクロペンチル−ω−ペンタノル−
６−ニトロプロスタグランジンF1α (124) 15−シクロヘキシル−ω−ペンタノル−
６−ニトロプロスタグランジンF1α (126) 16−シクロペンチル−ω−テトラノル−
６−ニトロプロスタグランジンF1α (128) 16−シクロヘキシル−ω−テトラノル−
６−ニトロプロスタグランジンF1α (130) 18−オキサ−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (132) 16−フエニル−ω−テトラノル−６−ニ
トロプロスタグランジンF1α (134) 16−（ｍ−フルオロフエノキシ）−ω−テ
トラノル−６−ニトロプロスタグランジンF1α (136) ２，３−ジノル−６−ニトロプロスタグ
ランジンF1α (138) 15−メチル−２，３−ジノル−６−ニト
ロプロスタグランジンF1α (140) 17，20−ジメチル−２，３−ジノル−６
−ニトロプロスタグランジンF1α (142) （100）のメチルエステル (144) （102）のメチルエステル (146) （104）のメチルエステル (148) （106）のメチルエステル (150) （108）のエチルエステル (152) （110）のプロピルエステル (154) （112）のナトリウム塩 (156) （114）のナトリウム塩 (158) （116）のナトリウム塩 (160) （118）のナトリウム塩 (162) （142）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (164) （144）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (166) （146）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (168) （148）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル 本発明の６−ニトロプロスタグランジンＦ類
は、下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは上記式
〔〕の定義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＥ類
を還元し、必要に応じて脱保護，加水分解、ある
いは塩生成反応に付すことによつて製造される。 還元反応に用いる還元剤としては、例えば水素
化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，水
素化ホウ素カリウム，水素化リチウムトリアルキ
ル（C1〜C4）ホウ素，水素化カリウムトリアル
キル（C1〜C4）ホウ素などの水素化ホウ素化合
物；ジイソブチルアルミニウムハイドランド，ジ
イソブチルアルミニウム−２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メチルフエノキシド，ジイソブチルアル
ミニウム−２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
フエノキシドなどのアルミニウム化合物等が好ま
しく挙げられる。 還元反応を行うに際して用いる溶媒は、メタノ
ール，エタノール，プロパノールなどのアルコー
ル類；ジエチルエーテル，ジオキサン，テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類；ベンゼン，トルエ
ンなどの芳香族炭化水素類等が好ましく挙げられ
る。 還元反応に用いられる上記の還元剤は式〔〕
で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＥ類
に対し、好ましくは0.5〜50倍モル、特に好まし
くは0.6〜10倍モル用いる。溶媒の使用量は反応
をすみやかに進行させるのに十分な量があれば良
く、通常は原料化合物（６−ニトロプロスタグラ
ンジンＥ類）に対し１〜1000倍容量、好ましくは
５〜100倍容量が用いられる。反応温度は、使用
する原料，試薬，溶媒によつて異なるが、０℃か
ら150℃の範囲、好ましくは30℃から100℃の範囲
で行なわれる。反応時間は条件により異なるが、
0.1〜48時間程度が好ましく、さらに好ましくは
0.1〜24時間である。反応の進行は薄層クロマト
グラフイー等の方法により追跡され、原料の消失
をもつて終了とみなすことができる。反応後、式
〔〕で表わされる６−ニトロプロスタグランジ
ンＦ類は反応液を通常の方法で処理することによ
り分離・精製される。すなわち、例えば抽出，洗
浄，乾燥，濃縮，クロマトグラフイー等の組合わ
せによる方法により分離精製される。 上記還元反応により生成した目的物は、次いで
必要に応じて脱保護，加水分解，あるいは塩生成
反応に付すことができる。 水酸基の保護基（R2および／またはR3）の除
去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセター
ル結合を形成する基の場合には、例えば酢酸，ｐ
−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イ
オン交換樹脂等を触媒とし、例えば水，テトラヒ
ドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセ
トン，アセトニトリル等を反応溶媒とすることに
より好適に実施される。反応は通常−78℃〜＋30
℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれる。ま
た、保護基がトリ（C1〜C7）炭化水素−シリル
基の場合には、例えば酢酸，テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド，セシウムフルオライド等、
好ましくは後２者のいずれか（更に好ましくは、
トリエチルアミンなどの塩基性化合物の存在下）
の存在下に、上記した如き反応溶媒（好ましくは
水以外の反応溶媒）中で同様の温度で同様の時間
実施される。 カルボキシル基の保護基（R1）の除去すなわ
ち加水分解反応は、例えばリパーゼ等の酵素を用
い、水又は水を含む溶媒中で−10〜＋60℃の温度
範囲で10分〜24時間程度行なわれる。 本発明によれば、上記の如き加水分解反応によ
り生成せしめたカルボキシル基を有する化合物
は、次いで必要により、更に塩生成反応に付され
相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそ
れ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水酸
化カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸ナトリウム
などの塩基性化合物あるいはアンモニア，トリメ
チルアミン，モノエタノールアミン，モルホリン
とを通常の方法で中和反応せしめることにより行
なわれる。 かくして本発明の６−ニトロプロスタグランジ
ンＦ類が得られる。 上記還元反応の原料化合物である式〔〕の６
−ニトロプロスタグランジンＥ類は、下記式
〔〕 〔式中、R21はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基，又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
を下記式〔〕 〔式中、R4，R5は上記式〔〕の定義に同じ
であり、R31はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基
又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CUQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子，C1−C6アルコキ
シ基，フエノキシ基，フエニルチオ基，ジ（C1
〜C6）アルキルアミノ基，又はシアノ基を表わ
す。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、ｎは上記式〔〕の定義に同じであ
り、R11はC1〜C10アルキル基，C3〜C10脂環式基
又はフエニル置換（C1〜C2）アルキル基を表わ
す。〕 で表わされるニトロオレフイン類を反応せしめ、
必要に応じて脱保護，加水分解あるいは塩生成反
応を付すことによよて製造される。 式〔〕の４−置換−２−シクロペンテノン類
におけるR21は、その定義から理解されるように
R2の定義から水素原子を除いたものであり、R21
の具体例に前述したものと同様である。４−置換
−２−シクロペンテノン類の合成は文献
Tetrahedron，Vol32，1713（1976）が参考とさ
れる。 式〔〕の有機リチウム化合物におけるR31
は、R21と同様に、R3の定義から水素原子を除い
たものである。式〔〕の銅化合物におけるＱ
は、塩素，フツ素，臭素などのハロゲン原子；メ
トキシ，エトキシ，プロポキシ基などのC1〜C6
アルコキシ基；フエノキシ基；フエニルチオ基；
ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルア
ミノ基などのジ（C1〜C6）アルキルアミノ基；
又はシアノ基を表わす。 式〔〕の有機リチウム化合物と式〔〕の銅
化合物とから有機銅化合物を得るには文献
Tetrahedron.，21，1247（1980）が参考とされ
る。 式〔〕のニトロオレフイン類においてR11
は、R1の定義から水素原子，一当量のカチオン
を除いたものであり、かかる化合物は文献
Journal of the American Chemical Society，
98，4679（1976）に記載された方法によつて得る
ことができる。 該４−置換−２−シクロペンテノン類と該有機
銅化合物とは化学量論的には等モルで反応を行な
うが、通常、４−置換−２−シクロペンテノン類
１モルに対し0.5〜2.0モル倍、特に好ましくは1.5
モル倍の有機銅化合物を用いて行なわれる。 反応温度−120℃〜０℃、特に好ましくは−90
℃〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応時
間は反応温度により異なるが通常−78℃〜−20℃
にて約１時間反応せしめれば充分である。 反応は有機溶媒の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性活性有機媒体としては、例
えば、ペンタン，ヘキサン，ヘプタンの如き飽和
炭化水素類；ベンゼン，トルエン，キシレンの如
き芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル，テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，
ジエチレングリコールジメチルエーテルの如きエ
ーテル系溶媒；その他ヘキサメチルホスホリツク
トリアミド（HMP），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（DMF），Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（DMAC），ジメチルスルホキシド，スルホラン，
Ｎ−メチルピロリドンの如きいわゆる非プロトン
性極性溶媒等があげられ、二種以上の溶媒の混合
溶媒として用いることも可能である。また、かか
る非プロトン性不活性有機溶媒としては、有機銅
化合物を製造するに用いられた不活性媒体を、そ
のまま用いることもできる。すなわち、この場合
有機銅化合物を製造した反応系内に該４−置換−
２−シクロペンテノン類を添加せしめて反応を行
えばよい。有機媒体の使用量は反応を円滑に進行
させるに十分な量があれば良く、通常は原料の１
〜100倍容量、好ましくは２〜30倍容量が用いら
れる。 反応は窒素又はアルゴンガスの雰囲気下に行う
のが好ましい。また反応を行うに際しては三価の
リン化合物、例えば、トリアルキルホスフイン
（例えば、トリエチルホスフイン、トリ−ｎ−ブ
チルホスフインなど）、トリアルキルホスフアイ
ト（例えば、トリメチルホスフアイト、トリエチ
ルホスフアイト、トリイソプロピルホスフアイ
ト、トリ−ｎ−ブチルホスフアイトなど）などを
存在せしめて反応を行うのがよい。 ４−置換−２−シクロペンテノン類と有機銅化
合物とを反応させるこれまでの操作によつて、該
４−置換−２−シクロペンテノン類の３位の位置
に該有機銅化合物の有機基部分であるアルケニル
基を付加し、２位に陰イオンが生成したいわゆる
共役付加ニノレートが形成されていると想定され
る。この共役付加ニノレートに対して、前記式
〔〕で表わされるニトロオレフイン類を反応せ
しめることにより目的とする６−ニトロプロスタ
グランジンＥ類が得られる。ニトロオレフイン類
の反応は、有機銅化合物を４−置換−２−シクロ
ペンテノン類に共役付加した反応系内に、前記の
非プロトン性有機媒体によつて希釈されていても
よい前記式〔〕で表わされるニトロオレフイン
類を添加せしめることにより実施される。 該ニトロオレフイン類は共役付加により生成し
たニノレートと化学量論的には等モルで反応を行
うが、通常、最初に用いた４−置換−２−シクロ
ペンテノン類１モルに対して0.5〜2.0モル倍、特
に好ましくは0.8〜1.2モル倍量を用いて行われ
る。 反応温度は−120℃〜０℃、好ましくは−90℃
〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−40℃
にて約１時間反応せしめれば十分であり、反応の
終点は薄層クロマトグラフイー等で追跡し決定す
るのが効率的である。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離，精製される。例えば抽出，洗浄，
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 かくして得られる生成物は、前述したと同様の
方法で必要に応じて脱保護，加水分解，塩生成反
応を付すことができ、目的とする６−ニトロプロ
スタグランジンＥ類が得られる。 本発明の式〔〕の６−ニトロプロスタグラン
ジンＦ類は以下に示す方法によつて６−オキソプ
ロスタグランジンＦ類，プロスタグランジンＦ類
等に変換される。 (A) ６−ニトロプロスタグランジンＦ類から６−
オキソプロスタグランＦ類への変換：− 下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは式
〔〕の定義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類
を(a)酸性化合物と反応せしめる、(b)三価のチタン
化合物と反応せしめる、あるいは(c)酸化剤と反応
せしめ、さらに必要に応じて脱保護反応，加水分
解反応，あるいは塩生成反応を付すことによつ
て、 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは式
〔〕の定義に同じである。〕 で表わされる６−オキソプロスタグランジンＦ類
が得られる。６−オキソプロスタグランジンＦ類
は診断薬としての応用が期待されており（Brit.J.
of Urology，54，26，1982）、また医薬品として
の適用が考えられるものである。 ニトロ基をオキソ基に変換する反応は一般には
ネツフ（Nef）反応として古くから（J.U.Nef，
Ann.，280，263（1894）知られており今日まで数
多くの研究例が報告されている反応である。その
ため多くの変換試薬が知られているが大別すると
(a)酸性化合物と反応せしめる場合、(b)三価のチタ
ン化合物と反応せしめる場合、(c)酸化剤と反応せ
しめる場合の３種類に分類され、以下それぞれに
ついて説明する。 (a) 酸性化合物と反応せしめる場合； 最も一般的なネツフ（Nef）反応の方法であ
り、ニトロ化合物を、まず、水またはアルコール
系もしくはエーテル系溶媒中、塩基性化合物と反
応させてアシニトロ塩とした後、塩酸または硫酸
を反応させて相当するオキシ化合物とするもので
例えば、W.E.Noland，Chem.Rev．，55，137
（1955），N.Kornblumら，J.Am.Chem.Soc．，
87，1742（1965），Y.Mazurら，J.Am.Chem.
Soc．，99，3861（1977）などの報告が参考とな
る。基本的な方法であるが強アルカリ性および強
酸性条件下での反応という点で障害となることが
ある。 上記反応に用いられる塩基性化合物としては例
えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，ナトリ
ウムメチラート，ナトリウムエチラートなどが用
いられる。かかる塩基性化合物の使用量は用いる
６−ニトロプロスタグランジンＦ類に対して0.5
〜5.0倍モル、好ましくは0.8〜1.5倍モルの範囲で
用いられる。 上記反応に用いられる溶媒のうち、アルコール
系溶媒としてはメタノール，エタノール，イソプ
ロピルアルコールなどが例示され、エーテル系溶
媒としてはジエチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジメトキシエタン，ジオキサンなどが例示さ
れる。 ６−ニトロプロスタグランジンＦ類上記塩基性
化合物と上記溶媒中で接触せしめてアシニトロ塩
とする反応条件は用いる塩基性化合物により異な
るがナトリウムメチラートを用いる場合は０℃で
30分間以内反応させれば十分である。 こうして得られたアシニトロ塩中間体に酸性化
合物を反応せしめると目的とするニトロ基−オキ
ソ基変換反応が達成される。 かかる酸性化合物としては用いた塩基性化合物
に対して1.0〜5.0倍モルの塩酸（好ましくは0.5〜
６規定、特に好ましくは１〜４規定塩酸）または
硫酸（好ましくは１〜12規定、特に好ましくは３
〜６規定硫酸）をアシニトロ塩中間体を含む反応
溶液に加えて反応せしめる。 反応温度は用いる酸の種類や濃度，水溶性有機
媒体の種類によつて多少異なつてくるが通常−20
℃〜80℃、好ましくは０℃〜60℃、特に好ましく
は20℃〜50℃の範囲で行なわれる。反応時間は反
応温度や反応条件により異なり薄層クロマトグラ
フイーなどの分析手段により反応を追跡すること
により反応終点が決定されるが、反応温度40℃の
場合0.5時間から５時間程度で終了する。 (b) 三価のチタン化合物と反応せしめる場合； 低原子価の金属化合物、例えば、三価のチタン
化合物，二価のパナジウム化合物，二価のクロム
化合物が知られているが、三価のチタン化合物が
特に好ましく用いられている。通常、三塩化チタ
ン水溶液が還元剤として使用されているが、反応
溶液が強酸性（PH１以下）となるため、酢酸アン
モニウムのような緩衝塩を反応系に添加して反応
溶液のPHを４から７、好ましくは６付近にコント
ロールすることにより副反応を抑える必要のある
場合がある。この場合でも還元反応に付す前にナ
トリウムメチラートなどの塩基によりアシニトロ
塩としておくことにより反応は円滑に進行する。
また本発明は三塩化チタン水溶液を用いるために
比較的水溶性の有機媒体、例えば、ジエチルエー
テル，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタン，
ジオキサンなどのエーテル系溶媒あるいはメタノ
ール，エタノール，イソプロピルアルコールなど
のアルコール系溶媒の共存下に行なわれる。詳細
な実験条件についてはJ.E.McMurryら，J.Org.
Chem.．，38，4367（1973），J.E.McMurry，
Accounts Chem.Res．，７，281（1974）らが参考
となる。 反応は、まず、６−ニトロプロスタグランジン
Ｆ類を(a)で記述したのと同様の方法によりアシニ
トロ塩中間体とした後前述のJ.E.McMurryらの
方法に準じて行なう。すなわち三塩化チタンと酢
酸アンモニウムを１：６のモル比で水溶液（PH６
付近）とし、この水溶液をアシニトロ塩中間体を
含む反応溶液と混合せしめる。塩化チタンの量は
アシニトロ塩中間体に対して１〜20倍モル、好ま
しくは２〜15倍モル、特に好ましくは３〜10倍モ
ル量用いて行なわれる。反応を円滑に進行させる
ためには比較的水溶性のある有機媒体をさらに反
応系に加えるとよく、かかる有機媒体としてはジ
エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジメトキ
シエタン，ジオキサンなどのエーテル系溶媒ある
いはメタノール，エタノール，イソプロピルアル
コールなどのアルコール系溶媒などがあげられ
る。 反応温度は通常０℃〜40℃、好ましくは20℃〜
30℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反
応剤の量，PHなどの反応条件により異なり薄層ク
ロマトグラフイなどの分析手段により反応を追跡
することにより反応終点が決定されるが、室温に
て１〜５時間で終了する。 (c) 酸化剤と反応せしめる場合； あらかじめニトロ化合物を塩基性物質で処理し
てアシニトロ塩とし、それを各種の酸化剤と反応
させることによりニトロ化合物を相当するオキソ
化合物に誘導する方法で比較的温和な条件で変換
可能であるという利点を有しているが分子内に使
用した酸化剤と反応するような官能基を有してい
るとコントロールが困難となる弱点をもつてい
る。用いる塩基と酸化剤ならびに反応条件の参考
となる文献を列挙すると、例えばナトリウムメチ
ラート−オゾン（J.E.McMurryら，J.Org.
Chem．，39，259（1974）），水酸化ナトリウム−
一重項酸素（J.R.Williamsら，J.Org.Chem．，
43，1271（1978）），炭酸カリウム−過酸化水素
（G.A.Olahら，Synthesis，662（1980）），ポタシ
ウムｔ−ブトキシド−ｔ−ブチルハイドロパーオ
キシド（P.A.Bartlettら，Tetrahedron Letters，
331（1977）），水酸化ナトリウム，ナトリウムｔ−
ブトキシドまたはシリカゲル−過マンガン酸カリ
ウム（F.T.Williams，Jr.ら，J.Org.Chem．，27，
3699（1962），N.Kornblumら，J.Org.Chem．，
47，4534（1982），J.H.Ciarkら，J.Chem.Soc.，
Chem.Commun．，635（1982），トリエチルアミン
または水素化ナトリウム−硝酸第二セリウム
（G.A.Olahら，Synthesis，44（1980），R.C.
Cooksonら，Tetrahedron Letters，23，3521
（1982））などである。 これらの反応を実際に６−ニトロプロスタグラ
ンジンＦ類に適用する場合、用いる酸化剤の種類
によつて採用される条件が異なつてくるが、いず
れの場合も前述の引用文献に準じて実施される。
すなわち、まず例示されている塩基を６−ニトロ
プロスタグランジンＦ類と反応せしめてアシニト
ロ塩中間体とした後酸化剤を反応せしめる方法が
採用される。 たとえば、酸化剤として過酸化水素水を用いる
場合は、６−ニトロプロスタグランジンＦ類をあ
らかじめ炭酸カリウムなどの塩基を反応させてア
シニトロ塩とした後、等モル以上、好ましくは５
〜20倍モルの過酸化水素を含む過酸化水素水（好
ましくは10〜30％過酸化水素水）を反応せしめて
実施する。 反応を円滑に進行させるためには比較的水溶性
のある有機媒体をさらに反応系に加えるとよく、
かかる有機媒体としてはジエチルエーテル，テト
ラヒドロフラン，ジメトキシエタン，ジオキサン
などのエーテル系溶媒あるいはメタノール，エタ
ノール，イソプロピルアルコールなどのアルコー
ル系溶媒などがあげらえる。 反応温度は用いる水溶性有機媒体の種類や濃度
によつて多少異なつてくるが、通常−20℃〜80
℃、好ましくは０℃〜60℃、特に好ましくは20℃
〜50℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応温度
や反応条件により異なり薄層クロマトグラフイー
などの分析手段により反応を追跡することにより
反応終点が決定されるが、反応温度40℃の場合
0.5時間から８時間程度で終了する。 また、酸化剤としてｔ−ブチルハイドロパーオ
キサイドを用いる場合は、用いた６−ニトロプロ
スタグランジンＦ類に対して等モル以上、好まし
くは２〜20倍モルのｔ−ブチルハイドロパーオキ
サイドを上述のアシニトロ塩中間体を含む反応溶
液に加えて反応せしめる。本反応の完遂には触媒
の存在が必須であり、かかる触媒としてはパナジ
ウム（）オキシアセチルアセトネート，モルブ
デンペンタカルボニルなどがあげられ、その使用
量はｔ−ブチルハイドロパーオキシドに対して
0.1〜20mol％、好ましくは１〜10mol％の範囲で
用いられる。 反応温度は用いるｔ−ブチルハイドロパーオキ
シドの量や触媒の種類，使用量などにより異なる
が通常−20℃〜100℃、好ましくは０℃〜80℃の
範囲で行なわれる。反応時間は反応温度や反応条
件により異なり薄層クロマトグラフイーなどの分
析手段により反応を追跡することにより反応終点
が決定されるが、反応温度40℃の場合0.5時間か
ら24時間程度で終了する。 ここに例示した酸化剤以外の酸化剤としてはモ
リブデンペントオキサイドのピリジン−ヘキサメ
チルホスホルアミド錯体，過マンガン酸カリウ
ム，セリウム（）アンモニウムナイトレートな
どがあげられる。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離，精製される。例えば抽出，洗浄，
クロマトグラフイあるいはこれらの組み合わせに
より行なわれる。 かくして６−ニトロプロスタグランジンＦ類が
６−オキソプロスタグランジンＦ類に変換される
が、かかる６−オキソプロスタグランジンＦ類
は、更に必要に応じて、前述したと同様にして脱
保護反応，加水分解反応、あるいは塩生成反応に
付すことができる。 上述した方法によつて得られる６−オキソプロ
スタグランジンＦ類の好ましい具体例としては以
下のものが挙げられる。 (200) ６−オキソプロスタグランジンF1α (202) 15−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンF1α (204) 16−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンF1α (206) 17−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンF1α (208) 18−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンF1α (210) 17，20−ジメチル−６−オキソプロスタ
グランジンF1α (212) 16，16，20−トリメチル−６−オキソプ
ロスタグランジンF1α (214) 17−メチル−20−エチル−６−オキソプ
ロスタグランジンF1α (216) 15−シクロペンチル−ω−ペンタノル−
６−オキソプロスタグランジンF1α (218) 15−シクロヘキシル−ω−ペンタノル−
６−オキソプロスタグランジンF1α (220) 15−（２，２−ジメチル）シクロペンチ
ル−ω−ペンタノル−６−オキソプロスタグラ
ンジンF1α (222) 16−シクロペンチル−ω−テトラノル−
６−オキソプロスタグランジンF1α (224) 18−オキサ−６−オキソプロスタグラン
ジンF1α (226) 16−フエニル−ω−テトラノル−６−オ
キソプロスタグランジンF1α (228) 16−フエノキシ−ω−テトラノル−６−
オキソプロスタグランジンF1α (B) ６−ニトロプロスタグランジンＦ類からプロ
スタグランジンＦ類への変換：− 下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは上記定
義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類
を、ラジカル発生剤の存在下に、トリブチルスズ
ハイドライドと反応せしめ、必要に応じて脱保
護，加水分解、あるいは塩生成反応を付すことに
よつて下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは上記定
義に同じである。〕 で表わされるプロスタグランジンＦ類げ得られ
る。 本方法において用いられるトリブチルスズハイ
ドライドの量は前記式〔〕で表わされる６−ニ
トロプロスタグランジンＦ類に対して0.5〜50当
量、好ましくは0.8〜30当量、さらに好ましくは
1.0〜10当量の範囲で用いられる。 本方法では反応を開始させるために適当なラジ
カル発生剤を反応助剤として用いる。通常トリブ
チルスズハイドライドを用いたラジカル還元反応
の反応助剤として使用されるラジカル発生剤が好
適に用いられる。 かかるラジカル発生剤としては、例えばα，
α′−アゾビスイソブチロニトリル，ビス−ｔ−ブ
チルハイドロパーオキサイド，ポタシウムグラフ
アイト，ナトリウムアマルガム，または光照射な
どがあげられる。ラジカル発生剤の使用量はトリ
ブチルスズハイドライドに対して0.05〜20重量
％、好ましくは0.1〜５重量％の範囲で使用する
と有効である。 反応は通常、窒素またはアルゴンなどの不活性
雰囲気下で実施される。本発明方法はトリブチル
スズハイドライド自身を溶媒として実施してもよ
いし、通常のトリブチルスズハイドライド還元反
応に用いられる溶媒を使用してもよい。かかる溶
媒としてはベンゼン，トルエン，キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；ヘキサン，ヘプタンのよう
な脂肪族炭化水素類；エーテル，テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類が好適に用いられる。溶
媒を用いる場合はトリブチルスズハイドライドに
対して0.5〜50容量倍用いれば充分である。 反応温度は、用いる反応助剤や反応条件により
異なつてくるが通常０〜150℃、好ましくは80〜
120℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応助剤、
トリブチルスズハイドライドの量や反応温度など
の反応条件により異なり、薄層クロマトグラフイ
ーなどで反応を追跡することにより反応終点が決
定されるが、反応温度100℃の場合0.5時間から12
時間で終了する。 反応終了後、前記式〔〕で表わされるプロス
タグランジンＦ類は、反応混合物を通常の方法に
より抽出，洗浄，乾燥，クロマトグラフイーなど
の手段に付すことによつて単離することができ、
また溶媒を減圧留去して得られた反応混合物をそ
のままクロマトグラフイーに付すことによつても
単離することができる。 かくして得られるプロスタグランジンＦ類は、
更に必要に応じて、前述したと同様にして、脱保
護反応，加水分解反応，あるいは塩生成反応を付
すことができる。 かくして得られるプロスタグランジンＦ類の具
体例としては以下のものが挙げられる。 (300) プロスタグランジンF1α (302) 15−メチルプロスタグランジンF1α (304) 16−メチルプロスタグランジンF1α (306) 17−メチルプロスタグランジンF1α (308) 18−メチルプロスタグランジンF1α (310) 17，20−ジメチルプロスタグランジン
F1α (312) 17−メチル−20−エチルプロスタグラン
ジンF1α (314) 15−シクロペンチル−ω−ペンタノルプ
ロスタグランジンF1α (316) 15−シクロヘキシル−ω−ペンタノルプ
ロスタグランジンF1α (318) 15−（２，２−ジメチル）シクロペンチ
ル−ω−ペンタノルプロスタグランジンF1α (320) 18−オキサプロスタグランジンF1α (322) 16−フエニル−ω−テトラノルプロスタ
グランジンF1α (324) 16−フエノキシ−ω−テトラノルプロス
タグランジンF1α 以上に請述したように本発明によれば新規な６
−ニトロプロスタグランジンＦ類及びその製造法
が提供され、かかる化合物は医薬品として、ある
いは診断薬として有用であり、また他の化合物，
６−オキソプロスタグランジンＦ類，プロスタグ
ランジンＦ類等の合成中間体としても有用なもの
である。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 10 dl−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−６−ニトロプロスタグランジンE1メチル
エステルとそれらの15−エピマー： （Ｅ）−dl−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−ヨード−１−オクテン（478mg，
1.3mmol）のエーテル溶液（10ml）に2.2Mのｔ
−ブチルリチウムのペンタン溶液（1.2ml，
2.6mmol）を−78℃で加え、２時間撹拌した。こ
の溶液にヨウ化第１銅（248mg，1.3mmol），トリ
ブチルホスフイン（578mg，2.9mmol）のエーテ
ル溶液（３ml）を加え、−78℃で１時間撹拌した。
この溶液にdl−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−シクロペンテノン（212mg，1.0mmol）
のエーテル（６ml）溶液を加え、−78℃で15分，−
40℃で１時間撹拌した。−78℃に冷却後、メチル
６−ニトロ−６−ヘプテノエート（187mg，
1.0mmol）エーテル（５ml）溶液を加え15分撹拌
し、−40℃で１時間，−20℃で30分撹拌した。エー
テルを加え、アンモニア性塩化アンモニウム水溶
液、次いで塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して1.74ｇの粗生
成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）
に付してdl−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−６−ニトロプロスタグランジンE1メチ
ルエステルとそれらの15−エピマーの混合物
（232mg，0.362mmol，36％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.84〜0.86（21H），1.1〜2.6
（22H，ｍ），3.61（3H，ｓ），3.8〜4.3（2H，ｍ），
4.5〜5.2（1H，ｍ），5.35〜5.55（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 1740，1555，1460，1440，1360，1255，1160，
1100，1005，970，875，860，840，810，775。 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）； 626（１，Ｍ−Me），610（４，Ｍ−OMe），584
（29，Ｍ−tBu），570（38），553（23），498（17），
493（20），464（22），438（26），421（28），405（2
0），
330（40），299（36），277（100），245（20），215
（20），175（25），75（94）。 実施例 11 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−ニトロプロスタグランジンE1メチルエス
テル： 参考例１と全く同様の方法により（Ｅ）−３
（Ｓ）５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−ヨード−１−オクテン（1.21ｇ，3.3mmol；
〔α〕21 D30.6°）と４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシ
リ
ルオキシ−２−シクロペンテノン（636mg，
3.0mmol）とから11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−６−ニトロプロスタグランジンE1
メチルエステル（656mg，1.023mmol，34％）を
得た。このもののNMR，IR，Massは参考例１
で得られた化合物と一致した。 〔α〕21 D −22.3゜（MeOH，C0.71） 実施例 １ 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−ニトロプロスタグランジンF1αおよびF1β
メチルエステル： メタノール（200ml）を０℃に冷却し、その中
に水素化ホウ素ナトリウム（760mg，2.0mmol）
を加えて３分間撹拌した。その中に11，15−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−ニトロプロス
タグランジンE1メチルエステル（617mg，
0.963mmol）のメタノール（50ml）溶液を加え、
０℃で40分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えた後、メタノールを減圧留去し、酢酸
エチル（100ml×３）で抽出し、分離した有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−６−ニトロプロスタグランジンF1αおよ
びF1βメチルエステル（588mg，0.914mmol，95
％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.85（21H），1.1〜2.4（23H，
ｍ），3.60（3H，ｓ），3.8〜4.2（3H，ｍ）， 〜4.7
（1H，ｂ），5.25〜5.45（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3500，2950，2860，1735，1545，1460，1435，
1360，1250，1060，1000，965，835，770。 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）； 586（Ｍ−57，33），572（34），555（35），494
（47），463（47），454（52），440（56），423（42）
，
407（40），362（32），333（34），315（100），215
（60），201（43），189（44），187（91），175（54）
，
171（41），99（53），75（53）。 実施例 ２ 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オキソプロスタグランジンF1αおよびF1β
メチルエステル： 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−ニトロプロスタグランジンF1αおよびF1βメ
チルエステル（528mg，0.82mmol）のメタノール
（10ml）溶液に2.8％sodium methylateのメタノ
ール溶液（1.6ml，0.82mmol）を加えて室温で５
分間撹拌した。この溶液を酢酸アンモニウム
（7.7ｇ，0.1mmol）の水溶液（10ml）と25％三塩
化チタン水溶液（10.2ml，16.4mmol）との混合
溶液に加え室温で18時間撹拌した。炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチル（100
ml×３）で抽出後、食塩水で洗浄，硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧濃縮して497mgの粗生成物を得
た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜１：２）
に付して11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−６−オキソプロスタグランジンF1αメチル
エステル（257mg，0.42mmol，61％；11，15−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリル）プロスタグラン
ジンI2メチルエステルから誘導した標品と一致）
と11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−オキソプロスタグランジンF1βメチル
エステル（138mg，0.23mmol，33％）を得た。 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オキソプロスタグランジンF1αメチルエステ
ル： NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.04（12H，ｓ），0.86（21H），1.0〜2.8（23H，
ｍ），3.60（3H，ｓ），3.65〜4.25（3H，ｍ），5.25
〜5.45（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3460，2950，2870，1740，1720，1460，1360，
1250，1060，1000，970，835，775。 Mass（20eV，ｍ／ｅ，％）； 594（Ｍ−H2O，10），555（Ｍ−tBu，34），538
（41），463（27），423（31），405（46），391（58）
，
379（40），331（33），267（97），215（75），175（7
2），
143（100），111（56），75（42），73（47）。 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オキソプロスタグランジンF1βメチルエステ
ル： NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.87（21H），1.0〜2.8（22H，
ｍ），3.61（3H，ｓ），3.75〜4.35（4H，ｍ），5.2〜
5.4（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3500，2950，2870，1740，1710，1460，1360，
1250，1060，1000，970，835，775-1 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）； 594（Ｍ−H2O，２）555（３），538（４），506
（23），488（31），413（27），395（35），267（16）
，
241（15），215（32），201（12），175（29），143（4
5），
115（11），111（25），75（100）。 実施例 ３ ６−オキソプロスタグランジンF1αメチルエス
テル： 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オキソプロスタグランジンF1αメチルエステ
ル（124mg，0.203mmol）を10mlのアセトニトリ
ルに溶かし、ピリジン0.25ml，フツ化水素酸−ピ
リジン0.5mlを加えて室温で１時間撹拌した。炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和
し、得られた水層を酢酸エチル（50ml×４）で抽
出し、分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮して85mgの粗生成物
を得た。このものを調製用薄層クロマトグラフイ
ー（酢酸エチル：アセトン＝４：１）に付して精
製し、６−オキソプロスタグランジンF1αメチル
エステル（65mg，0.169mmol，83％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.87（3H，ｔ），1.0〜1.8（16H，ｍ），2.1〜2.7
（6H，ｍ），3.2〜4.3（6H，ｍ），3.61（3H，ｓ），
5.2〜5.6（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3400，2950，2870，1710，1430，1240，1190，
1175，1040，965-1。 Mass（20eV，ｍ／ｅ，％）； 366（Ｍ−H2O，13）348（Ｍ−2H2O，18），335
（８），330（５），323（14），319（12），279（23）
，
265（33），223（67），208（39），196（72），195（5
4），
164（34），143（96），121（43），111（83），99（10
0），
95（58），71（27）。 同様にして11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−６−オキソプロスタグランジンF1βメ
チルエステルから６−オキソプロスタグランジン
F1βメチルエステルが得られた。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.87（3H，ｔ），1.1〜2.7（22H，ｍ），3.0〜4.2
（6H，ｍ），3.62（3H，ｓ），5.3〜5.55（2H，ｍ）。 IR（CHCl3，cm-1）； 3300，2930，2870，1710，1440，1260，1170，
1040，960-1。 Mass（20eV，ｍ／ｅ，％）； 366（Ｍ−H2O，２），348（Ｍ−2H2O，８），
330（３），190（16），157（14），143（100），136
（44），129（13），117（13），115（14），111（80）
，
109（13），99（28）。 実施例 ４ ６−オキソプロスタグランジンF1αメチルエス
テル（26mg，68μmol）を１mlのメタノールに溶
かし5N水酸化ナトリウム（0.14ml，0.68mmol）
を加えて40℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液、次いで希塩酸を加えて酸性化し、
酢酸エチル（50ml×５）で抽出した。得られた有
機層を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）後濃縮
して25mgの粗生成物を得た。このものをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：アセ
トン：酢酸＝90：10：１）で分離して、６−オキ
ソプロスタグランジンF1α（21mg，57μmol，84％）
を得た。このものは別途合成した標品と完全に一
致した。 Rf 0.28（クロロホルム：メタノール：酢酸＝
90：５：５；アニスアルデヒド発色で黄色呈色） 実施例 12 実施例10と全く同じ手法を用いて反応を行なつ
た。但し、メチル６−ニトロ−６−ヘプテノエー
トのかわりにメチル４−ニトロ−４−ベンテノエ
ートを用い、11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−６−ニトロ−２，３−ジノルプロスタ
グランジンE1メチルエステルを収率43％で得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.86（21H，ｍ），1.1〜2.6
（18H，ｍ），3.61（3H，ｓ），3.8〜4.3（2H，ｍ），
4.5〜5.1（1H，ｍ），5.35〜5.55（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 1740，1555，1460，1360，1255，1160，1100，
1005，970，875，860，840，810，775。 Mass（20eV）； 598（Ｍ−Me，２），582（Ｍ−OMe，２），556
（Ｍ−+Bu，31）。 実施例 ５〜８ 参考例３で得られた11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−６−ニトロ−２，３−ジノル
プロスタグランジンE1メチルエステルを出発原
料として実施例１と同様の還元反応により11，15
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−ニト
ロ−２，３−ジノルプロスタグランジンF1αおよ
びF1βメチルエステル（収率91％，実施例５），
実施例２と同様の変換反応と分離により11，15−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−オキソ
−２，３−ジノルプロスタグランジンF1αメチル
エステル（収率52％，実施例６），実施例３と同
様の脱保護反応により６−オキソ−２，３−ジノ
ルプロスタグランジンF1αメチルエステル（収率
87％，実施例７）実施例４と同様の加水分解反応
により６−オキソ−２，３−ジノルプロスタグラ
ンジンF1α（収率79％，実施例８）が得られた。
スペクトルは第１表に示した。 【表】 実施例 ９ 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−ニトロプロスタグランジンF1αメチルエステ
ル（322mg，0.5mmol）のトルエン（８ml）溶液
をトリブチルスズハイドライド（1.45ｇ，
5.0mmol）とα，α′−アゾビスイソブチロニトリ
ル（164mg，1.0mmol）のトルエン（５ml）溶液
に窒素雰囲気下加熱還流しながら徐々に滴下し
た。30分間反応させた後放冷し、トルエンを減圧
濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付して生
成物を分離し脱ニトロ体である11，15−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−プロスタグランジン
F1αメチルエステル（117mg，0.196mmol，39％）
を得た。このものは別途に得られた標品と薄層ク
ロマトグラフイー（３溶媒系），NMR，IR，お
よびMassが完全に一致した。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.87（21H），1.1〜3.0（25H，
ｍ），3.66（3H，ｓ），4.05（3H，ｍ），5.48（2H，
ｍ）。 IR（neat，cm-1）； 3630，1730，970cm-1。 Mass（20eV，ｍ／ｅ）； 541（M+−tBu）。
その製造法及びその用途に関する。更に詳細に
は、本発明は診断薬として有用な化合物の合成中
間体となり得るものであり、かつ血小板凝集抑制
作用，血管拡張作用等の薬理作用を有し医薬品と
しても有用な６−ニトロプロスタグランジンＦ
類、その製造法及び該６−ニトロプロスタグラン
ジンＦ類を用いた６−オキソプロスタグランジン
Ｆ類等の製造法に関する。 従来技術 天然プロスタグランジン類は生物学的および薬
理学的に高度な活性を持つ局所ホルモンとして知
られており、これらの誘導体に関する研究も数多
く行われている。天然型プロスタグランジン類の
中でもプロスタグランジンF2αは子宮筋収縮作
用，消化管平滑筋収縮作用等を有し、臨床へ応用
されている（薬事，Vol.25，No.８，1983）。プロ
スタグランジンF2αの誘導体としては、例えば15
−メチルプロスタグランジンF2α
（Contraception，15，129，1976）などが知られ
ており医薬品への応用が期待されている。 またプロスタサイクリンの代謝産物として６−
オキソプロスタグランジンF1αが知られている
（Biochem.Biophys.Acta.，574，182，1979）。６
−オキソプロスタグランジンF1αは不活性代謝産
物であるが、プロスタサイクリンの血中および尿
中濃度を測定するための診断薬としての応用が検
討されている（Brit.J.of Urology，54，26，
1982）。 発明の目的 本発明者らはプロスタグランジンＦ類の６位に
官能基を導入することをめざして鋭意研究した結
果、６位にニトロ基が導入された６−ニトロプロ
スタグランジンＦ類の合成に成功し、かかる化合
物が６−オキソプロスタグランジンＦ類の合成中
間体として有用であること、また医薬品としても
有用であることを見出し本発明に到達したもので
ある。 しかして本発明は、新規化合物６−ニトロプロ
スタグランジンＦ類及びその製造法、並びに６−
ニトロプロスタグランジンＦ類を用いた６−オキ
ソプロスタグランジンＦ類等の合成法を提供する
ことにある。 発明の構成及び効果 本発明では下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子，C1〜C10はアルキル
基，C3〜C10は脂環式基，フエニル置換（C1〜
C2）アルキル基，又は一当量のカチオンを表わ
し、R2，R3は同一もしくは異なり、水素原子，
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基，又は水酸基
の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
を表わし、R4は水素原子，又はメチル基を表わ
し、R5はC5〜C8のアルキル基，C1〜C5アルコキ
シ基もしくはC5〜C6シクロアルキル基で置換さ
れている置換C1〜C5アルキル基，又はC3〜C10脂
環式基を表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類
が提供される。 上記式〔〕において、R1は水素原子，C1〜
C10アルキル基，置換もしくは非置換のフエニル
基，置換もしくは非置換の脂環式基，置換もしく
は非置換のフエニル（C1〜C2）アルキル基，又
は一当量のカチオンを表わす。 C1〜C10のアルキル基としては、例えば、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペ
ンチル，ｎ−ヘキシル，ｎ−ヘプチル，ｎ−オク
チル，ｎ−ノニル，ｎ−デシル等の直鎖状又は分
岐状のものを挙げることができる。 直換もしくは非置要のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子，ヒドロキシ基，C2
〜C7アシロキシ基，ハロゲン原子で置換されて
いてもよいC1〜C4アルキル基，ハロゲン原子で
置換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基，ニ
トリル基，カルボキシル基又は（C1〜C6）アル
コキシカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子
としては、弗素，塩素又は臭素等、特に弗素又は
塩素が好ましい。C2〜C7アシロキシ基としては、
例えばアセトキシ，プロピオニルオキシ，ｎ−ブ
チリルオキシ，iso−ブチリルオキシ，ｎ−バレ
リルオキシ，iso−バレリルオキシ，カプロイル
オキシ，エナンチルオキシ又はベンゾイルオキシ
を挙げることができる。 ハロゲンで置換されていてもよいC1〜C4アル
キル基としては、メチル，エチヌ，ｎ−プロピ
ル，iso−プロピル，ｎ−ブチル，クロロメチル，
ジクロロメチル，トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC1〜C4アルコキシ基として
は、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキ
シ，iso−プロポキシ，ｎ−ブトキシ，クロロメ
トキシ，ジクロロメトキシ，トリフルオロメトキ
シ等を好ましいものとして挙げることができる。
（C1〜C6）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル，エトキシカルボニル，
ブトキシカルボニル，ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。 置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。 置換もしくは非置換の脂環式基としては、上記
したと同じ置換基で置換されているか又は非置換
の、飽和又は不飽和のC5〜C8、好ましくはC5〜
C6、特に好ましくはC6の基，例えばシクロペン
チル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シク
ロヘプチル，シクロオクチル等を挙げることがで
きる。 置換もしくは非置換のフエニル（C1〜C2）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル，α−フエネチル，β−フエネチルを挙げられ
る。 一当量のカチオンとしては、例えばNH4 +，テ
トラメチルアンモニウム，モノメチルアンモニウ
ム，ジメチルアンモニウム，トリメチルアンモニ
ウム，ベンジルアンモニウム，フエネチルアンモ
ニウム，モルホリニウムカチオン，モノエタノー
ルアンモニウム，ピペリジニウムカチオンなどの
アンモニウムカチオン；Na+，K+などのアルカ
リ金属カチオン；１／2Ca2+，１／2Mg2+，１／
2Zn2+，１／3Al3+などの２価もしくは３価の金
属カチオン等を挙げることができる。 R1としては、水素原子，C1〜C10アルキル基又
は一当量のカチオンが好ましい。 R2およびR3は同一もしくは異なり、水素原子，
トリ（C1〜C7）炭化水素−シリル基又は水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基で
ある。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル，トリエチルシリル，ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C1〜C4）
アルキルシリル，ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C1〜C4）アルキルシリル又
はトリベンジルシリル基等を好ましいものとして
挙げることができる。 水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル，１−エ
トキシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，２
−エトキシ−２−プロピル，（２−メトキシエト
キシ）メチル，ベンジルオキシメチル，２−テト
ラヒドロピラニル，２−テトラヒドロフラニル又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−
ビシクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げる
ことができる。これらのうち、２−テトラヒドロ
ピラニル，２−テトラヒドロフラニル，１−エト
キシエチル，２−メトキシ−２−プロピル，（２
−メトキシエトキシ）メチル又は６，６−ジメチ
ル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ〔3.1.0〕
ヘキス−４−イル基が特に好ましい。 R2又はR3としては、これらのうち水素原子，
トリ（C1〜C4）アルキルシリル基，ジフエニル
（C1〜C4）アルキルシリル基，２−テトラヒドロ
ピラニル基，２−テトラヒドロフラニル基，１−
エトキシエチル基，２−エトキシ−２−プロピル
基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，又は６，
６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシク
ロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が好ましい。 上記式〔〕においてR4は水素原子又はメチ
ル基を表わす。 上記式〔〕においてR5は非置換のC5〜C8の
アルキル基；置換されていてもよいフエニル基，
フエノキシ基，C1〜C6アルコキシ基もしくはC5
〜C6シクロアルキル基で置換されている置換C1
−C5アルキル基；又は置換もしくは非置換の脂
環式基である。C5〜C8のアルキル基としては、
直鎖状又は分岐状のいずれであつてもよく、例え
ばｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−１
−ヘキシル，２−メチル−２−ヘキシル，ｎ−ヘ
プチル，ｎ−オクチル等、好ましくはｎ−ペンチ
ル，ｎ−ヘキシル，２−メチル−１−ヘキシル，
２−メチル−２−ヘキシル等を挙げることができ
る。置換C1〜C5アルキル基としては、直鎖状又
は分岐状のいずれであつてもよく、例えばメチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，iso−プロピル，ｎ
−ブチル，sec−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペン
チル等を挙げることができる。これらの置換アル
キル基は、フエニル基；フエノキシ基，メトキ
シ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，iso−プロポキ
シ，ｎ−ブトキシ，iso−ブトキシ，ｔ−ブトキ
シ，ｎ−ベントキシ，ｎ−ヘキソキシなどのC1
〜C6アルコキシ基；シクロペンチル，シクロヘ
キシルなどのC5〜C6シクロアルキル基で置換さ
れている。これらの置換基はさらにR1の置換フ
エニル基の置換基として挙げた置換基によつて置
換されていてもよい。 置換C1〜C5アルキル基としては、これらのう
ち例えば弗素原子，塩素原子，メチル，エチルも
しくはトリフルオロメチル基で置換されていても
よいフエノキシ基又はフエニル基によつて置換さ
れたC1〜C2アルキル基，又はプロポキシメチル，
エトキシエチル，プロポキシエチル，ブトキシメ
チル，メトキシプロピル，２−エトキシ−１，１
−ジメチルエチル，プロポキシジメチルメチル，
又はシクロヘキシルメチル，シクロヘキシルエチ
ル，シクロヘキシルジメチルメチル，２−シクロ
ヘキシル−１，１−ジメチルエチ等が好ましい。 置換もしくは非置換の脂環式基としてはR1に
挙げたものと同じものを挙げることができる。 R5としては、ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシル，
２−メチル−１−ヘキシル，２−メチル−２−ヘ
キシルシクロペンチル又はシクロヘキシル基が好
ましい。 上記式〔〕においてはｎは１〜４の整数を表
わし、特にｎは２又は４が好ましい。 本発明の６−ニトロプロスタグランジンＦ類の
好ましい具体例としては次のものが挙げられる。 (100) ６−ニトロプロスタグランジンF1α (102) 15−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (104) 16−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (106) 17−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (108) 18−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (110) 19−メチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (112) 20−エチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (114) 17−エチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (116) 15，16−ジメチル−６−ニトロプロスタ
グランジンF1α (118) 17，20−ジメチル−６−ニトロプロスタ
グランジンF1α (120) 17−メチル−20−エチル−６−ニトロプ
ロスタグランジンF1α (122) 15−シクロペンチル−ω−ペンタノル−
６−ニトロプロスタグランジンF1α (124) 15−シクロヘキシル−ω−ペンタノル−
６−ニトロプロスタグランジンF1α (126) 16−シクロペンチル−ω−テトラノル−
６−ニトロプロスタグランジンF1α (128) 16−シクロヘキシル−ω−テトラノル−
６−ニトロプロスタグランジンF1α (130) 18−オキサ−６−ニトロプロスタグラン
ジンF1α (132) 16−フエニル−ω−テトラノル−６−ニ
トロプロスタグランジンF1α (134) 16−（ｍ−フルオロフエノキシ）−ω−テ
トラノル−６−ニトロプロスタグランジンF1α (136) ２，３−ジノル−６−ニトロプロスタグ
ランジンF1α (138) 15−メチル−２，３−ジノル−６−ニト
ロプロスタグランジンF1α (140) 17，20−ジメチル−２，３−ジノル−６
−ニトロプロスタグランジンF1α (142) （100）のメチルエステル (144) （102）のメチルエステル (146) （104）のメチルエステル (148) （106）のメチルエステル (150) （108）のエチルエステル (152) （110）のプロピルエステル (154) （112）のナトリウム塩 (156) （114）のナトリウム塩 (158) （116）のナトリウム塩 (160) （118）のナトリウム塩 (162) （142）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (164) （144）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (166) （146）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル (168) （148）の11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル 本発明の６−ニトロプロスタグランジンＦ類
は、下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは上記式
〔〕の定義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＥ類
を還元し、必要に応じて脱保護，加水分解、ある
いは塩生成反応に付すことによつて製造される。 還元反応に用いる還元剤としては、例えば水素
化ホウ素ナトリウム，水素化ホウ素リチウム，水
素化ホウ素カリウム，水素化リチウムトリアルキ
ル（C1〜C4）ホウ素，水素化カリウムトリアル
キル（C1〜C4）ホウ素などの水素化ホウ素化合
物；ジイソブチルアルミニウムハイドランド，ジ
イソブチルアルミニウム−２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メチルフエノキシド，ジイソブチルアル
ミニウム−２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチル
フエノキシドなどのアルミニウム化合物等が好ま
しく挙げられる。 還元反応を行うに際して用いる溶媒は、メタノ
ール，エタノール，プロパノールなどのアルコー
ル類；ジエチルエーテル，ジオキサン，テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類；ベンゼン，トルエ
ンなどの芳香族炭化水素類等が好ましく挙げられ
る。 還元反応に用いられる上記の還元剤は式〔〕
で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＥ類
に対し、好ましくは0.5〜50倍モル、特に好まし
くは0.6〜10倍モル用いる。溶媒の使用量は反応
をすみやかに進行させるのに十分な量があれば良
く、通常は原料化合物（６−ニトロプロスタグラ
ンジンＥ類）に対し１〜1000倍容量、好ましくは
５〜100倍容量が用いられる。反応温度は、使用
する原料，試薬，溶媒によつて異なるが、０℃か
ら150℃の範囲、好ましくは30℃から100℃の範囲
で行なわれる。反応時間は条件により異なるが、
0.1〜48時間程度が好ましく、さらに好ましくは
0.1〜24時間である。反応の進行は薄層クロマト
グラフイー等の方法により追跡され、原料の消失
をもつて終了とみなすことができる。反応後、式
〔〕で表わされる６−ニトロプロスタグランジ
ンＦ類は反応液を通常の方法で処理することによ
り分離・精製される。すなわち、例えば抽出，洗
浄，乾燥，濃縮，クロマトグラフイー等の組合わ
せによる方法により分離精製される。 上記還元反応により生成した目的物は、次いで
必要に応じて脱保護，加水分解，あるいは塩生成
反応に付すことができる。 水酸基の保護基（R2および／またはR3）の除
去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセター
ル結合を形成する基の場合には、例えば酢酸，ｐ
−トルエンスルホン酸のピリジニウム塩又は陽イ
オン交換樹脂等を触媒とし、例えば水，テトラヒ
ドロフラン，エチルエーテル，ジオキサン，アセ
トン，アセトニトリル等を反応溶媒とすることに
より好適に実施される。反応は通常−78℃〜＋30
℃の温度範囲で10分〜３日間程度行なわれる。ま
た、保護基がトリ（C1〜C7）炭化水素−シリル
基の場合には、例えば酢酸，テトラブチルアンモ
ニウムフルオライド，セシウムフルオライド等、
好ましくは後２者のいずれか（更に好ましくは、
トリエチルアミンなどの塩基性化合物の存在下）
の存在下に、上記した如き反応溶媒（好ましくは
水以外の反応溶媒）中で同様の温度で同様の時間
実施される。 カルボキシル基の保護基（R1）の除去すなわ
ち加水分解反応は、例えばリパーゼ等の酵素を用
い、水又は水を含む溶媒中で−10〜＋60℃の温度
範囲で10分〜24時間程度行なわれる。 本発明によれば、上記の如き加水分解反応によ
り生成せしめたカルボキシル基を有する化合物
は、次いで必要により、更に塩生成反応に付され
相当するカルボン酸塩を与える。塩生成反応はそ
れ自体公知であり、カルボン酸とほぼ等量の水酸
化カリウム，水酸化ナトリウム，炭酸ナトリウム
などの塩基性化合物あるいはアンモニア，トリメ
チルアミン，モノエタノールアミン，モルホリン
とを通常の方法で中和反応せしめることにより行
なわれる。 かくして本発明の６−ニトロプロスタグランジ
ンＦ類が得られる。 上記還元反応の原料化合物である式〔〕の６
−ニトロプロスタグランジンＥ類は、下記式
〔〕 〔式中、R21はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基，又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
を下記式〔〕 〔式中、R4，R5は上記式〔〕の定義に同じ
であり、R31はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基
又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CUQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子，C1−C6アルコキ
シ基，フエノキシ基，フエニルチオ基，ジ（C1
〜C6）アルキルアミノ基，又はシアノ基を表わ
す。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、ｎは上記式〔〕の定義に同じであ
り、R11はC1〜C10アルキル基，C3〜C10脂環式基
又はフエニル置換（C1〜C2）アルキル基を表わ
す。〕 で表わされるニトロオレフイン類を反応せしめ、
必要に応じて脱保護，加水分解あるいは塩生成反
応を付すことによよて製造される。 式〔〕の４−置換−２−シクロペンテノン類
におけるR21は、その定義から理解されるように
R2の定義から水素原子を除いたものであり、R21
の具体例に前述したものと同様である。４−置換
−２−シクロペンテノン類の合成は文献
Tetrahedron，Vol32，1713（1976）が参考とさ
れる。 式〔〕の有機リチウム化合物におけるR31
は、R21と同様に、R3の定義から水素原子を除い
たものである。式〔〕の銅化合物におけるＱ
は、塩素，フツ素，臭素などのハロゲン原子；メ
トキシ，エトキシ，プロポキシ基などのC1〜C6
アルコキシ基；フエノキシ基；フエニルチオ基；
ジメチルアミノ，ジエチルアミノ，ジプロピルア
ミノ基などのジ（C1〜C6）アルキルアミノ基；
又はシアノ基を表わす。 式〔〕の有機リチウム化合物と式〔〕の銅
化合物とから有機銅化合物を得るには文献
Tetrahedron.，21，1247（1980）が参考とされ
る。 式〔〕のニトロオレフイン類においてR11
は、R1の定義から水素原子，一当量のカチオン
を除いたものであり、かかる化合物は文献
Journal of the American Chemical Society，
98，4679（1976）に記載された方法によつて得る
ことができる。 該４−置換−２−シクロペンテノン類と該有機
銅化合物とは化学量論的には等モルで反応を行な
うが、通常、４−置換−２−シクロペンテノン類
１モルに対し0.5〜2.0モル倍、特に好ましくは1.5
モル倍の有機銅化合物を用いて行なわれる。 反応温度−120℃〜０℃、特に好ましくは−90
℃〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応時
間は反応温度により異なるが通常−78℃〜−20℃
にて約１時間反応せしめれば充分である。 反応は有機溶媒の存在下に行なわれる。反応温
度下において液状であつて、反応試剤とは反応し
ない不活性の非プロトン性の有機媒体が用いられ
る。 かかる非プロトン性活性有機媒体としては、例
えば、ペンタン，ヘキサン，ヘプタンの如き飽和
炭化水素類；ベンゼン，トルエン，キシレンの如
き芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル，テトラ
ヒドロフラン，ジオキサン，ジメトキシエタン，
ジエチレングリコールジメチルエーテルの如きエ
ーテル系溶媒；その他ヘキサメチルホスホリツク
トリアミド（HMP），Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（DMF），Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（DMAC），ジメチルスルホキシド，スルホラン，
Ｎ−メチルピロリドンの如きいわゆる非プロトン
性極性溶媒等があげられ、二種以上の溶媒の混合
溶媒として用いることも可能である。また、かか
る非プロトン性不活性有機溶媒としては、有機銅
化合物を製造するに用いられた不活性媒体を、そ
のまま用いることもできる。すなわち、この場合
有機銅化合物を製造した反応系内に該４−置換−
２−シクロペンテノン類を添加せしめて反応を行
えばよい。有機媒体の使用量は反応を円滑に進行
させるに十分な量があれば良く、通常は原料の１
〜100倍容量、好ましくは２〜30倍容量が用いら
れる。 反応は窒素又はアルゴンガスの雰囲気下に行う
のが好ましい。また反応を行うに際しては三価の
リン化合物、例えば、トリアルキルホスフイン
（例えば、トリエチルホスフイン、トリ−ｎ−ブ
チルホスフインなど）、トリアルキルホスフアイ
ト（例えば、トリメチルホスフアイト、トリエチ
ルホスフアイト、トリイソプロピルホスフアイ
ト、トリ−ｎ−ブチルホスフアイトなど）などを
存在せしめて反応を行うのがよい。 ４−置換−２−シクロペンテノン類と有機銅化
合物とを反応させるこれまでの操作によつて、該
４−置換−２−シクロペンテノン類の３位の位置
に該有機銅化合物の有機基部分であるアルケニル
基を付加し、２位に陰イオンが生成したいわゆる
共役付加ニノレートが形成されていると想定され
る。この共役付加ニノレートに対して、前記式
〔〕で表わされるニトロオレフイン類を反応せ
しめることにより目的とする６−ニトロプロスタ
グランジンＥ類が得られる。ニトロオレフイン類
の反応は、有機銅化合物を４−置換−２−シクロ
ペンテノン類に共役付加した反応系内に、前記の
非プロトン性有機媒体によつて希釈されていても
よい前記式〔〕で表わされるニトロオレフイン
類を添加せしめることにより実施される。 該ニトロオレフイン類は共役付加により生成し
たニノレートと化学量論的には等モルで反応を行
うが、通常、最初に用いた４−置換−２−シクロ
ペンテノン類１モルに対して0.5〜2.0モル倍、特
に好ましくは0.8〜1.2モル倍量を用いて行われ
る。 反応温度は−120℃〜０℃、好ましくは−90℃
〜−30℃程度の温度範囲が採用される。反応時間
は反応温度により異なるが、通常−78℃〜−40℃
にて約１時間反応せしめれば十分であり、反応の
終点は薄層クロマトグラフイー等で追跡し決定す
るのが効率的である。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離，精製される。例えば抽出，洗浄，
クロマトグラフイーあるいはこれらの組み合わせ
により行なわれる。 かくして得られる生成物は、前述したと同様の
方法で必要に応じて脱保護，加水分解，塩生成反
応を付すことができ、目的とする６−ニトロプロ
スタグランジンＥ類が得られる。 本発明の式〔〕の６−ニトロプロスタグラン
ジンＦ類は以下に示す方法によつて６−オキソプ
ロスタグランジンＦ類，プロスタグランジンＦ類
等に変換される。 (A) ６−ニトロプロスタグランジンＦ類から６−
オキソプロスタグランＦ類への変換：− 下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは式
〔〕の定義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類
を(a)酸性化合物と反応せしめる、(b)三価のチタン
化合物と反応せしめる、あるいは(c)酸化剤と反応
せしめ、さらに必要に応じて脱保護反応，加水分
解反応，あるいは塩生成反応を付すことによつ
て、 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは式
〔〕の定義に同じである。〕 で表わされる６−オキソプロスタグランジンＦ類
が得られる。６−オキソプロスタグランジンＦ類
は診断薬としての応用が期待されており（Brit.J.
of Urology，54，26，1982）、また医薬品として
の適用が考えられるものである。 ニトロ基をオキソ基に変換する反応は一般には
ネツフ（Nef）反応として古くから（J.U.Nef，
Ann.，280，263（1894）知られており今日まで数
多くの研究例が報告されている反応である。その
ため多くの変換試薬が知られているが大別すると
(a)酸性化合物と反応せしめる場合、(b)三価のチタ
ン化合物と反応せしめる場合、(c)酸化剤と反応せ
しめる場合の３種類に分類され、以下それぞれに
ついて説明する。 (a) 酸性化合物と反応せしめる場合； 最も一般的なネツフ（Nef）反応の方法であ
り、ニトロ化合物を、まず、水またはアルコール
系もしくはエーテル系溶媒中、塩基性化合物と反
応させてアシニトロ塩とした後、塩酸または硫酸
を反応させて相当するオキシ化合物とするもので
例えば、W.E.Noland，Chem.Rev．，55，137
（1955），N.Kornblumら，J.Am.Chem.Soc．，
87，1742（1965），Y.Mazurら，J.Am.Chem.
Soc．，99，3861（1977）などの報告が参考とな
る。基本的な方法であるが強アルカリ性および強
酸性条件下での反応という点で障害となることが
ある。 上記反応に用いられる塩基性化合物としては例
えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，ナトリ
ウムメチラート，ナトリウムエチラートなどが用
いられる。かかる塩基性化合物の使用量は用いる
６−ニトロプロスタグランジンＦ類に対して0.5
〜5.0倍モル、好ましくは0.8〜1.5倍モルの範囲で
用いられる。 上記反応に用いられる溶媒のうち、アルコール
系溶媒としてはメタノール，エタノール，イソプ
ロピルアルコールなどが例示され、エーテル系溶
媒としてはジエチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジメトキシエタン，ジオキサンなどが例示さ
れる。 ６−ニトロプロスタグランジンＦ類上記塩基性
化合物と上記溶媒中で接触せしめてアシニトロ塩
とする反応条件は用いる塩基性化合物により異な
るがナトリウムメチラートを用いる場合は０℃で
30分間以内反応させれば十分である。 こうして得られたアシニトロ塩中間体に酸性化
合物を反応せしめると目的とするニトロ基−オキ
ソ基変換反応が達成される。 かかる酸性化合物としては用いた塩基性化合物
に対して1.0〜5.0倍モルの塩酸（好ましくは0.5〜
６規定、特に好ましくは１〜４規定塩酸）または
硫酸（好ましくは１〜12規定、特に好ましくは３
〜６規定硫酸）をアシニトロ塩中間体を含む反応
溶液に加えて反応せしめる。 反応温度は用いる酸の種類や濃度，水溶性有機
媒体の種類によつて多少異なつてくるが通常−20
℃〜80℃、好ましくは０℃〜60℃、特に好ましく
は20℃〜50℃の範囲で行なわれる。反応時間は反
応温度や反応条件により異なり薄層クロマトグラ
フイーなどの分析手段により反応を追跡すること
により反応終点が決定されるが、反応温度40℃の
場合0.5時間から５時間程度で終了する。 (b) 三価のチタン化合物と反応せしめる場合； 低原子価の金属化合物、例えば、三価のチタン
化合物，二価のパナジウム化合物，二価のクロム
化合物が知られているが、三価のチタン化合物が
特に好ましく用いられている。通常、三塩化チタ
ン水溶液が還元剤として使用されているが、反応
溶液が強酸性（PH１以下）となるため、酢酸アン
モニウムのような緩衝塩を反応系に添加して反応
溶液のPHを４から７、好ましくは６付近にコント
ロールすることにより副反応を抑える必要のある
場合がある。この場合でも還元反応に付す前にナ
トリウムメチラートなどの塩基によりアシニトロ
塩としておくことにより反応は円滑に進行する。
また本発明は三塩化チタン水溶液を用いるために
比較的水溶性の有機媒体、例えば、ジエチルエー
テル，テトラヒドロフラン，ジメトキシエタン，
ジオキサンなどのエーテル系溶媒あるいはメタノ
ール，エタノール，イソプロピルアルコールなど
のアルコール系溶媒の共存下に行なわれる。詳細
な実験条件についてはJ.E.McMurryら，J.Org.
Chem.．，38，4367（1973），J.E.McMurry，
Accounts Chem.Res．，７，281（1974）らが参考
となる。 反応は、まず、６−ニトロプロスタグランジン
Ｆ類を(a)で記述したのと同様の方法によりアシニ
トロ塩中間体とした後前述のJ.E.McMurryらの
方法に準じて行なう。すなわち三塩化チタンと酢
酸アンモニウムを１：６のモル比で水溶液（PH６
付近）とし、この水溶液をアシニトロ塩中間体を
含む反応溶液と混合せしめる。塩化チタンの量は
アシニトロ塩中間体に対して１〜20倍モル、好ま
しくは２〜15倍モル、特に好ましくは３〜10倍モ
ル量用いて行なわれる。反応を円滑に進行させる
ためには比較的水溶性のある有機媒体をさらに反
応系に加えるとよく、かかる有機媒体としてはジ
エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジメトキ
シエタン，ジオキサンなどのエーテル系溶媒ある
いはメタノール，エタノール，イソプロピルアル
コールなどのアルコール系溶媒などがあげられ
る。 反応温度は通常０℃〜40℃、好ましくは20℃〜
30℃の範囲で行なわれ、反応時間は反応温度や反
応剤の量，PHなどの反応条件により異なり薄層ク
ロマトグラフイなどの分析手段により反応を追跡
することにより反応終点が決定されるが、室温に
て１〜５時間で終了する。 (c) 酸化剤と反応せしめる場合； あらかじめニトロ化合物を塩基性物質で処理し
てアシニトロ塩とし、それを各種の酸化剤と反応
させることによりニトロ化合物を相当するオキソ
化合物に誘導する方法で比較的温和な条件で変換
可能であるという利点を有しているが分子内に使
用した酸化剤と反応するような官能基を有してい
るとコントロールが困難となる弱点をもつてい
る。用いる塩基と酸化剤ならびに反応条件の参考
となる文献を列挙すると、例えばナトリウムメチ
ラート−オゾン（J.E.McMurryら，J.Org.
Chem．，39，259（1974）），水酸化ナトリウム−
一重項酸素（J.R.Williamsら，J.Org.Chem．，
43，1271（1978）），炭酸カリウム−過酸化水素
（G.A.Olahら，Synthesis，662（1980）），ポタシ
ウムｔ−ブトキシド−ｔ−ブチルハイドロパーオ
キシド（P.A.Bartlettら，Tetrahedron Letters，
331（1977）），水酸化ナトリウム，ナトリウムｔ−
ブトキシドまたはシリカゲル−過マンガン酸カリ
ウム（F.T.Williams，Jr.ら，J.Org.Chem．，27，
3699（1962），N.Kornblumら，J.Org.Chem．，
47，4534（1982），J.H.Ciarkら，J.Chem.Soc.，
Chem.Commun．，635（1982），トリエチルアミン
または水素化ナトリウム−硝酸第二セリウム
（G.A.Olahら，Synthesis，44（1980），R.C.
Cooksonら，Tetrahedron Letters，23，3521
（1982））などである。 これらの反応を実際に６−ニトロプロスタグラ
ンジンＦ類に適用する場合、用いる酸化剤の種類
によつて採用される条件が異なつてくるが、いず
れの場合も前述の引用文献に準じて実施される。
すなわち、まず例示されている塩基を６−ニトロ
プロスタグランジンＦ類と反応せしめてアシニト
ロ塩中間体とした後酸化剤を反応せしめる方法が
採用される。 たとえば、酸化剤として過酸化水素水を用いる
場合は、６−ニトロプロスタグランジンＦ類をあ
らかじめ炭酸カリウムなどの塩基を反応させてア
シニトロ塩とした後、等モル以上、好ましくは５
〜20倍モルの過酸化水素を含む過酸化水素水（好
ましくは10〜30％過酸化水素水）を反応せしめて
実施する。 反応を円滑に進行させるためには比較的水溶性
のある有機媒体をさらに反応系に加えるとよく、
かかる有機媒体としてはジエチルエーテル，テト
ラヒドロフラン，ジメトキシエタン，ジオキサン
などのエーテル系溶媒あるいはメタノール，エタ
ノール，イソプロピルアルコールなどのアルコー
ル系溶媒などがあげらえる。 反応温度は用いる水溶性有機媒体の種類や濃度
によつて多少異なつてくるが、通常−20℃〜80
℃、好ましくは０℃〜60℃、特に好ましくは20℃
〜50℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応温度
や反応条件により異なり薄層クロマトグラフイー
などの分析手段により反応を追跡することにより
反応終点が決定されるが、反応温度40℃の場合
0.5時間から８時間程度で終了する。 また、酸化剤としてｔ−ブチルハイドロパーオ
キサイドを用いる場合は、用いた６−ニトロプロ
スタグランジンＦ類に対して等モル以上、好まし
くは２〜20倍モルのｔ−ブチルハイドロパーオキ
サイドを上述のアシニトロ塩中間体を含む反応溶
液に加えて反応せしめる。本反応の完遂には触媒
の存在が必須であり、かかる触媒としてはパナジ
ウム（）オキシアセチルアセトネート，モルブ
デンペンタカルボニルなどがあげられ、その使用
量はｔ−ブチルハイドロパーオキシドに対して
0.1〜20mol％、好ましくは１〜10mol％の範囲で
用いられる。 反応温度は用いるｔ−ブチルハイドロパーオキ
シドの量や触媒の種類，使用量などにより異なる
が通常−20℃〜100℃、好ましくは０℃〜80℃の
範囲で行なわれる。反応時間は反応温度や反応条
件により異なり薄層クロマトグラフイーなどの分
析手段により反応を追跡することにより反応終点
が決定されるが、反応温度40℃の場合0.5時間か
ら24時間程度で終了する。 ここに例示した酸化剤以外の酸化剤としてはモ
リブデンペントオキサイドのピリジン−ヘキサメ
チルホスホルアミド錯体，過マンガン酸カリウ
ム，セリウム（）アンモニウムナイトレートな
どがあげられる。 反応後、得られる生成物は通常の手段により反
応液から分離，精製される。例えば抽出，洗浄，
クロマトグラフイあるいはこれらの組み合わせに
より行なわれる。 かくして６−ニトロプロスタグランジンＦ類が
６−オキソプロスタグランジンＦ類に変換される
が、かかる６−オキソプロスタグランジンＦ類
は、更に必要に応じて、前述したと同様にして脱
保護反応，加水分解反応、あるいは塩生成反応に
付すことができる。 上述した方法によつて得られる６−オキソプロ
スタグランジンＦ類の好ましい具体例としては以
下のものが挙げられる。 (200) ６−オキソプロスタグランジンF1α (202) 15−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンF1α (204) 16−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンF1α (206) 17−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンF1α (208) 18−メチル−６−オキソプロスタグラン
ジンF1α (210) 17，20−ジメチル−６−オキソプロスタ
グランジンF1α (212) 16，16，20−トリメチル−６−オキソプ
ロスタグランジンF1α (214) 17−メチル−20−エチル−６−オキソプ
ロスタグランジンF1α (216) 15−シクロペンチル−ω−ペンタノル−
６−オキソプロスタグランジンF1α (218) 15−シクロヘキシル−ω−ペンタノル−
６−オキソプロスタグランジンF1α (220) 15−（２，２−ジメチル）シクロペンチ
ル−ω−ペンタノル−６−オキソプロスタグラ
ンジンF1α (222) 16−シクロペンチル−ω−テトラノル−
６−オキソプロスタグランジンF1α (224) 18−オキサ−６−オキソプロスタグラン
ジンF1α (226) 16−フエニル−ω−テトラノル−６−オ
キソプロスタグランジンF1α (228) 16−フエノキシ−ω−テトラノル−６−
オキソプロスタグランジンF1α (B) ６−ニトロプロスタグランジンＦ類からプロ
スタグランジンＦ類への変換：− 下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは上記定
義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類
を、ラジカル発生剤の存在下に、トリブチルスズ
ハイドライドと反応せしめ、必要に応じて脱保
護，加水分解、あるいは塩生成反応を付すことに
よつて下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは上記定
義に同じである。〕 で表わされるプロスタグランジンＦ類げ得られ
る。 本方法において用いられるトリブチルスズハイ
ドライドの量は前記式〔〕で表わされる６−ニ
トロプロスタグランジンＦ類に対して0.5〜50当
量、好ましくは0.8〜30当量、さらに好ましくは
1.0〜10当量の範囲で用いられる。 本方法では反応を開始させるために適当なラジ
カル発生剤を反応助剤として用いる。通常トリブ
チルスズハイドライドを用いたラジカル還元反応
の反応助剤として使用されるラジカル発生剤が好
適に用いられる。 かかるラジカル発生剤としては、例えばα，
α′−アゾビスイソブチロニトリル，ビス−ｔ−ブ
チルハイドロパーオキサイド，ポタシウムグラフ
アイト，ナトリウムアマルガム，または光照射な
どがあげられる。ラジカル発生剤の使用量はトリ
ブチルスズハイドライドに対して0.05〜20重量
％、好ましくは0.1〜５重量％の範囲で使用する
と有効である。 反応は通常、窒素またはアルゴンなどの不活性
雰囲気下で実施される。本発明方法はトリブチル
スズハイドライド自身を溶媒として実施してもよ
いし、通常のトリブチルスズハイドライド還元反
応に用いられる溶媒を使用してもよい。かかる溶
媒としてはベンゼン，トルエン，キシレンのよう
な芳香族炭化水素類；ヘキサン，ヘプタンのよう
な脂肪族炭化水素類；エーテル，テトラヒドロフ
ランのようなエーテル類が好適に用いられる。溶
媒を用いる場合はトリブチルスズハイドライドに
対して0.5〜50容量倍用いれば充分である。 反応温度は、用いる反応助剤や反応条件により
異なつてくるが通常０〜150℃、好ましくは80〜
120℃の範囲で行なわれる。反応時間は反応助剤、
トリブチルスズハイドライドの量や反応温度など
の反応条件により異なり、薄層クロマトグラフイ
ーなどで反応を追跡することにより反応終点が決
定されるが、反応温度100℃の場合0.5時間から12
時間で終了する。 反応終了後、前記式〔〕で表わされるプロス
タグランジンＦ類は、反応混合物を通常の方法に
より抽出，洗浄，乾燥，クロマトグラフイーなど
の手段に付すことによつて単離することができ、
また溶媒を減圧留去して得られた反応混合物をそ
のままクロマトグラフイーに付すことによつても
単離することができる。 かくして得られるプロスタグランジンＦ類は、
更に必要に応じて、前述したと同様にして、脱保
護反応，加水分解反応，あるいは塩生成反応を付
すことができる。 かくして得られるプロスタグランジンＦ類の具
体例としては以下のものが挙げられる。 (300) プロスタグランジンF1α (302) 15−メチルプロスタグランジンF1α (304) 16−メチルプロスタグランジンF1α (306) 17−メチルプロスタグランジンF1α (308) 18−メチルプロスタグランジンF1α (310) 17，20−ジメチルプロスタグランジン
F1α (312) 17−メチル−20−エチルプロスタグラン
ジンF1α (314) 15−シクロペンチル−ω−ペンタノルプ
ロスタグランジンF1α (316) 15−シクロヘキシル−ω−ペンタノルプ
ロスタグランジンF1α (318) 15−（２，２−ジメチル）シクロペンチ
ル−ω−ペンタノルプロスタグランジンF1α (320) 18−オキサプロスタグランジンF1α (322) 16−フエニル−ω−テトラノルプロスタ
グランジンF1α (324) 16−フエノキシ−ω−テトラノルプロス
タグランジンF1α 以上に請述したように本発明によれば新規な６
−ニトロプロスタグランジンＦ類及びその製造法
が提供され、かかる化合物は医薬品として、ある
いは診断薬として有用であり、また他の化合物，
６−オキソプロスタグランジンＦ類，プロスタグ
ランジンＦ類等の合成中間体としても有用なもの
である。 以下本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。 実施例 10 dl−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−６−ニトロプロスタグランジンE1メチル
エステルとそれらの15−エピマー： （Ｅ）−dl−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−１−ヨード−１−オクテン（478mg，
1.3mmol）のエーテル溶液（10ml）に2.2Mのｔ
−ブチルリチウムのペンタン溶液（1.2ml，
2.6mmol）を−78℃で加え、２時間撹拌した。こ
の溶液にヨウ化第１銅（248mg，1.3mmol），トリ
ブチルホスフイン（578mg，2.9mmol）のエーテ
ル溶液（３ml）を加え、−78℃で１時間撹拌した。
この溶液にdl−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−シクロペンテノン（212mg，1.0mmol）
のエーテル（６ml）溶液を加え、−78℃で15分，−
40℃で１時間撹拌した。−78℃に冷却後、メチル
６−ニトロ−６−ヘプテノエート（187mg，
1.0mmol）エーテル（５ml）溶液を加え15分撹拌
し、−40℃で１時間，−20℃で30分撹拌した。エー
テルを加え、アンモニア性塩化アンモニウム水溶
液、次いで塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して1.74ｇの粗生
成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）
に付してdl−11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−６−ニトロプロスタグランジンE1メチ
ルエステルとそれらの15−エピマーの混合物
（232mg，0.362mmol，36％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.84〜0.86（21H），1.1〜2.6
（22H，ｍ），3.61（3H，ｓ），3.8〜4.3（2H，ｍ），
4.5〜5.2（1H，ｍ），5.35〜5.55（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 1740，1555，1460，1440，1360，1255，1160，
1100，1005，970，875，860，840，810，775。 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）； 626（１，Ｍ−Me），610（４，Ｍ−OMe），584
（29，Ｍ−tBu），570（38），553（23），498（17），
493（20），464（22），438（26），421（28），405（2
0），
330（40），299（36），277（100），245（20），215
（20），175（25），75（94）。 実施例 11 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−ニトロプロスタグランジンE1メチルエス
テル： 参考例１と全く同様の方法により（Ｅ）−３
（Ｓ）５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１
−ヨード−１−オクテン（1.21ｇ，3.3mmol；
〔α〕21 D30.6°）と４（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシ
リ
ルオキシ−２−シクロペンテノン（636mg，
3.0mmol）とから11，15−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル）−６−ニトロプロスタグランジンE1
メチルエステル（656mg，1.023mmol，34％）を
得た。このもののNMR，IR，Massは参考例１
で得られた化合物と一致した。 〔α〕21 D −22.3゜（MeOH，C0.71） 実施例 １ 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−ニトロプロスタグランジンF1αおよびF1β
メチルエステル： メタノール（200ml）を０℃に冷却し、その中
に水素化ホウ素ナトリウム（760mg，2.0mmol）
を加えて３分間撹拌した。その中に11，15−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−ニトロプロス
タグランジンE1メチルエステル（617mg，
0.963mmol）のメタノール（50ml）溶液を加え、
０℃で40分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えた後、メタノールを減圧留去し、酢酸
エチル（100ml×３）で抽出し、分離した有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮して11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシ
リル）−６−ニトロプロスタグランジンF1αおよ
びF1βメチルエステル（588mg，0.914mmol，95
％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.85（21H），1.1〜2.4（23H，
ｍ），3.60（3H，ｓ），3.8〜4.2（3H，ｍ）， 〜4.7
（1H，ｂ），5.25〜5.45（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3500，2950，2860，1735，1545，1460，1435，
1360，1250，1060，1000，965，835，770。 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）； 586（Ｍ−57，33），572（34），555（35），494
（47），463（47），454（52），440（56），423（42）
，
407（40），362（32），333（34），315（100），215
（60），201（43），189（44），187（91），175（54）
，
171（41），99（53），75（53）。 実施例 ２ 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オキソプロスタグランジンF1αおよびF1β
メチルエステル： 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−ニトロプロスタグランジンF1αおよびF1βメ
チルエステル（528mg，0.82mmol）のメタノール
（10ml）溶液に2.8％sodium methylateのメタノ
ール溶液（1.6ml，0.82mmol）を加えて室温で５
分間撹拌した。この溶液を酢酸アンモニウム
（7.7ｇ，0.1mmol）の水溶液（10ml）と25％三塩
化チタン水溶液（10.2ml，16.4mmol）との混合
溶液に加え室温で18時間撹拌した。炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチル（100
ml×３）で抽出後、食塩水で洗浄，硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧濃縮して497mgの粗生成物を得
た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜１：２）
に付して11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）−６−オキソプロスタグランジンF1αメチル
エステル（257mg，0.42mmol，61％；11，15−ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリル）プロスタグラン
ジンI2メチルエステルから誘導した標品と一致）
と11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−６−オキソプロスタグランジンF1βメチル
エステル（138mg，0.23mmol，33％）を得た。 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オキソプロスタグランジンF1αメチルエステ
ル： NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.04（12H，ｓ），0.86（21H），1.0〜2.8（23H，
ｍ），3.60（3H，ｓ），3.65〜4.25（3H，ｍ），5.25
〜5.45（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3460，2950，2870，1740，1720，1460，1360，
1250，1060，1000，970，835，775。 Mass（20eV，ｍ／ｅ，％）； 594（Ｍ−H2O，10），555（Ｍ−tBu，34），538
（41），463（27），423（31），405（46），391（58）
，
379（40），331（33），267（97），215（75），175（7
2），
143（100），111（56），75（42），73（47）。 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オキソプロスタグランジンF1βメチルエステ
ル： NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.87（21H），1.0〜2.8（22H，
ｍ），3.61（3H，ｓ），3.75〜4.35（4H，ｍ），5.2〜
5.4（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3500，2950，2870，1740，1710，1460，1360，
1250，1060，1000，970，835，775-1 Mass（20eV；ｍ／ｅ，％）； 594（Ｍ−H2O，２）555（３），538（４），506
（23），488（31），413（27），395（35），267（16）
，
241（15），215（32），201（12），175（29），143（4
5），
115（11），111（25），75（100）。 実施例 ３ ６−オキソプロスタグランジンF1αメチルエス
テル： 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−オキソプロスタグランジンF1αメチルエステ
ル（124mg，0.203mmol）を10mlのアセトニトリ
ルに溶かし、ピリジン0.25ml，フツ化水素酸−ピ
リジン0.5mlを加えて室温で１時間撹拌した。炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応液を中和
し、得られた水層を酢酸エチル（50ml×４）で抽
出し、分離した有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧濃縮して85mgの粗生成物
を得た。このものを調製用薄層クロマトグラフイ
ー（酢酸エチル：アセトン＝４：１）に付して精
製し、６−オキソプロスタグランジンF1αメチル
エステル（65mg，0.169mmol，83％）を得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.87（3H，ｔ），1.0〜1.8（16H，ｍ），2.1〜2.7
（6H，ｍ），3.2〜4.3（6H，ｍ），3.61（3H，ｓ），
5.2〜5.6（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 3400，2950，2870，1710，1430，1240，1190，
1175，1040，965-1。 Mass（20eV，ｍ／ｅ，％）； 366（Ｍ−H2O，13）348（Ｍ−2H2O，18），335
（８），330（５），323（14），319（12），279（23）
，
265（33），223（67），208（39），196（72），195（5
4），
164（34），143（96），121（43），111（83），99（10
0），
95（58），71（27）。 同様にして11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−６−オキソプロスタグランジンF1βメ
チルエステルから６−オキソプロスタグランジン
F1βメチルエステルが得られた。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.87（3H，ｔ），1.1〜2.7（22H，ｍ），3.0〜4.2
（6H，ｍ），3.62（3H，ｓ），5.3〜5.55（2H，ｍ）。 IR（CHCl3，cm-1）； 3300，2930，2870，1710，1440，1260，1170，
1040，960-1。 Mass（20eV，ｍ／ｅ，％）； 366（Ｍ−H2O，２），348（Ｍ−2H2O，８），
330（３），190（16），157（14），143（100），136
（44），129（13），117（13），115（14），111（80）
，
109（13），99（28）。 実施例 ４ ６−オキソプロスタグランジンF1αメチルエス
テル（26mg，68μmol）を１mlのメタノールに溶
かし5N水酸化ナトリウム（0.14ml，0.68mmol）
を加えて40℃で３時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液、次いで希塩酸を加えて酸性化し、
酢酸エチル（50ml×５）で抽出した。得られた有
機層を食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO4）後濃縮
して25mgの粗生成物を得た。このものをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（酢酸エチル：アセ
トン：酢酸＝90：10：１）で分離して、６−オキ
ソプロスタグランジンF1α（21mg，57μmol，84％）
を得た。このものは別途合成した標品と完全に一
致した。 Rf 0.28（クロロホルム：メタノール：酢酸＝
90：５：５；アニスアルデヒド発色で黄色呈色） 実施例 12 実施例10と全く同じ手法を用いて反応を行なつ
た。但し、メチル６−ニトロ−６−ヘプテノエー
トのかわりにメチル４−ニトロ−４−ベンテノエ
ートを用い、11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）−６−ニトロ−２，３−ジノルプロスタ
グランジンE1メチルエステルを収率43％で得た。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.86（21H，ｍ），1.1〜2.6
（18H，ｍ），3.61（3H，ｓ），3.8〜4.3（2H，ｍ），
4.5〜5.1（1H，ｍ），5.35〜5.55（2H，ｍ）。 IR（液膜，cm-1）； 1740，1555，1460，1360，1255，1160，1100，
1005，970，875，860，840，810，775。 Mass（20eV）； 598（Ｍ−Me，２），582（Ｍ−OMe，２），556
（Ｍ−+Bu，31）。 実施例 ５〜８ 参考例３で得られた11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）−６−ニトロ−２，３−ジノル
プロスタグランジンE1メチルエステルを出発原
料として実施例１と同様の還元反応により11，15
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−ニト
ロ−２，３−ジノルプロスタグランジンF1αおよ
びF1βメチルエステル（収率91％，実施例５），
実施例２と同様の変換反応と分離により11，15−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−６−オキソ
−２，３−ジノルプロスタグランジンF1αメチル
エステル（収率52％，実施例６），実施例３と同
様の脱保護反応により６−オキソ−２，３−ジノ
ルプロスタグランジンF1αメチルエステル（収率
87％，実施例７）実施例４と同様の加水分解反応
により６−オキソ−２，３−ジノルプロスタグラ
ンジンF1α（収率79％，実施例８）が得られた。
スペクトルは第１表に示した。 【表】 実施例 ９ 11，15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）−
６−ニトロプロスタグランジンF1αメチルエステ
ル（322mg，0.5mmol）のトルエン（８ml）溶液
をトリブチルスズハイドライド（1.45ｇ，
5.0mmol）とα，α′−アゾビスイソブチロニトリ
ル（164mg，1.0mmol）のトルエン（５ml）溶液
に窒素雰囲気下加熱還流しながら徐々に滴下し
た。30分間反応させた後放冷し、トルエンを減圧
濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）に付して生
成物を分離し脱ニトロ体である11，15−ビス（ｔ
−ブチルジメチルシリル）−プロスタグランジン
F1αメチルエステル（117mg，0.196mmol，39％）
を得た。このものは別途に得られた標品と薄層ク
ロマトグラフイー（３溶媒系），NMR，IR，お
よびMassが完全に一致した。 NMR（CDCl3，δ（ppm））； 0.06（12H，ｓ），0.87（21H），1.1〜3.0（25H，
ｍ），3.66（3H，ｓ），4.05（3H，ｍ），5.48（2H，
ｍ）。 IR（neat，cm-1）； 3630，1730，970cm-1。 Mass（20eV，ｍ／ｅ）； 541（M+−tBu）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R1は水素原子，C1〜C10アルキル基，
C3〜C10は脂環式基，フエニル置換（C1〜C2）ア
ルキル基，又は一当量のカチオンを表わし、R2，
R3は同一もしくは異なり、水素原子，トリ（C1
〜C7）炭化水素シリル基，又は水酸基の酸素原
子とともにアセタール結合を形成する基を表わ
し、R4は水素原子，又はメチル基を表わし、R5
はC5〜C8アルキル基，C1〜C6アルコキシ基もし
くはC5〜C6シクロアルキル基で置換されている
置換C1〜C5アルキル基，又はC3〜C10脂環式基を
表わし、ｎは１〜４の整数を表わす。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ
類。 ２ R1は水素原子，C1〜C10のアルキル基又は一
当量のカチオンである、特許請求の範囲第１項記
載の６−ニトロプロスタグランジンＦ類。 ３ R5がｎ−ペンチル基，ｎ−ヘキシル基，２
−メチル−１−ヘキシル基，２−メチル−２−ヘ
キシル基，シクロペンチル基又はシクロヘキシル
基である特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
６−ニトロプロスタグランジンＦ類。 ４ R2とR3は同一もしくは異なり水素原子，ト
リ（C1〜C4）アルキルシリル基，ジフエニル
（C1〜C4）アルキルシリル基，２−テトラヒドロ
ピラニル基，２−テトラヒドロコラニル基，１−
エトキシエチル基，２−エトキシ−２−プロピル
基，（２−メトキシエトキシ）メチル基，又は６，
６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシク
ロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基である特許請求
の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の６−
ニトロプロスタグランジン類。 ５ 下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは上記式
〔〕の定義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＥ類
を還元反応に付し、必要に応じて脱保護、加水分
解、あるいは塩生成反応に付すことを特徴とする
下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは上記式
〔〕の定義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類
の製造法。 ６ 還元を水素化ホウ素化合物又はアルミニウム
化合物で行う特許請求の範囲第５項記載の６−ニ
トロプロスタグランジンＦ類の製造法。 ７ アルコール類、エーテル類又は芳香族炭化水
素類を溶媒として還元を行う特許請求の範囲第５
項又は第６項記載の６−ニトロプロスタグランジ
ンＦ類の製造法。 ８ 下記式〔〕 〔式中、R21はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル
基，又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合
を形成する基を表わす。〕 で表わされる４−置換−２−シクロペンテノン類
を、下記式〔〕 〔式中、R4，R5は上記式〔〕の定義に同じ
であり、R31はトリ（C1〜C7）炭化水素シリル基
又は水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形
成する基を表わす。〕 で表わされる有機リチウム化合物と下記式〔〕 CUQ ……〔〕 〔式中、Ｑはハロゲン原子，C1〜C6アルコキ
シ基，フエノキシ基，フエニルチオ基，ジ（C1
〜C6）アルキルアミノ基，又はシアノ基を表わ
す。〕 で表わされる銅化合物とから得られる有機銅化合
物と共役付加反応せしめ、次いで下記式〔〕 〔式中、ｎは上記式〔〕の定義に同じであ
り、R11はC1〜C10アルキル基，C3〜C10脂環式
基，又はフフエニル置換（C1〜C2）アルキル基
を表わす。〕 で表わされるニトロオレフイン類を反応せしめ、
必要に応じて脱保護，加水分解あるいは塩生成反
応に付して下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは上記定
義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＥ類
を得、次いで還元反応に付し、必要に応じて脱保
護，加水分解、あるいは塩生成反応に付すことを
特徴とする下記式〔〕 〔式中、R1，R2，R3，R4，R5及びｎは上記定
義に同じである。〕 で表わされる６−ニトロプロスタグランジンＦ類
の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16827383A JPS6061564A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | ６−ニトロプロスタグランジンｆ類、その製造法及びその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16827383A JPS6061564A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | ６−ニトロプロスタグランジンｆ類、その製造法及びその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6061564A JPS6061564A (ja) | 1985-04-09 |
| JPH025743B2 true JPH025743B2 (ja) | 1990-02-05 |
Family
ID=15864958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16827383A Granted JPS6061564A (ja) | 1983-09-14 | 1983-09-14 | ６−ニトロプロスタグランジンｆ類、その製造法及びその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6061564A (ja) |
-
1983
- 1983-09-14 JP JP16827383A patent/JPS6061564A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6061564A (ja) | 1985-04-09 |
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