JPH0141606B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、活性成分がα―〔２―〔ビス（１―
メチルエチル）アミノ〕エチル〕―α―フエニル
―２―ピリジンアセトアミド又はその塩類の一つ
である長期の機能ないしは作用を有する抗不整脈
薬物、その製造並びに該薬物を含有する組成物に
かかわる。

薬物の、身体系統による吸収は、投薬ルートに
依拠し非常に変わりうる耐久性および量のもので
あることが知られている。この吸収は、最も有利
な場合で、２〜３時間持続することのできる迅速
な活性を取得せしめうる。

この活性を或る期間持続させるために、種々の
手段に訴えられる。かくして、活性成分の粒子形
を変えたり、該成分を被覆し或はこれを適当な物
質に混入させたりすることは、物理的観点から可
能である。加えて、イオン交換樹脂の使用又は錯
化の如き化学的手段が講じられてきた。

抗不整脈学の分野では、処置しようとする病気
が長期にわたりきわめてしばしば断え間のない治
療を必要とするため、作用ができるだけ一定でし
かも持続的な薬物を得ることが特に有用である。

本発明者は、フランス国の医薬特別特許第
2485M号に記載された、既知の抗不整脈剤すなわ
ちα―〔２―〔ビス（１―メチルエチル）アミ
ノ〕エチル〕―α―フエニル―２―ピリジンアセ
トアミドおよびその塩類例えばりん酸塩、塩化
物、臭化物、エチレンジスルホン酸塩、酢酸塩又
は硫酸水素ナトリウム塩の新規な遅延形を発見し
た。

かくして、本発明の主題は、 ａ α―〔２―〔ビス（１―メチルエチル）アミ
ノ〕エチル〕―α―フエニル―２―ピリジンア
セトアミド又はこのものと、製薬上受容されう
る無機若しくは有機酸との付加塩の一つ、 ｂ グリセリンと、10〜22個の炭素原子を含有す
る脂肪酸とのエステル、 ｃ 周囲温度における水への溶解度が0.2ｇ〜３
ｇ／ml範囲の糖類 を含有することを特徴とする、長期の機能をもつ
た新規な抗不整脈薬物である。

グリセリンと脂肪酸とのエステルは、10〜22個
の炭素原子を含有する脂肪酸を用いて形成される
グリセリンのモノ―、ジ―若しくはトリエステル
とすることができ、而して例えば、グリセリンの
モノ―、ジ―およびトリステアリン酸エステル、
グリセリンのモノ―、ジ―およびトリパルミチン
酸エステル、グリセリンのジ―およびトリラウリ
ン酸エステル、グリセリンのモノ―、ジ―および
トリカプリン酸エステル並びに、グリセリンのモ
ノ―、ジ―およびトリミリスチン酸エステルを挙
げることができる。これらのエステルは単独使用
し得或は混合使用することができる。

周囲温度における水への溶解度が0.2ｇ〜３
ｇ／ml範囲の不活性ビヒクルは例えば、蔗糖、ラ
クトース又はグルコースの如き糖類とすることが
できる。

本発明の主題を構成する薬物の中で特に、α―
〔２―ビス（１―メチルエチル）アミノ〕エチル〕
―α―フエニル―２―ピリジンアセトアミドりん
酸塩を含有することを特徴とする薬物が挙げられ
る。

また、α―〔２―〔ビス（１―メチルエチル）
アミノ〕エチル〕―α―フエニル―２―ピリジン
アセトアミド約60％〜80％、10〜22個の炭素原子
を含有する脂肪酸とグリセリンとのエステル10％
〜30％および、周囲温度における水への溶解度が
0.2〜３ｇ／ml範囲の糖類２％〜12％を含む薬物
が挙げられる。

更にまた、本発明の主題を構成するこの薬物の
中で特に、グリセリンと、10〜22個の炭素原子を
含有する脂肪酸とのエステルがモノステアリン酸
グリセリルであることを特徴とする薬物が挙げら
れる。

また、不活性物質が1.5ｇ〜2.5ｇ／ml範囲内の
周囲温度における水への溶解度を有することを特
徴とする薬物、なかんづく不活性ビヒクルの糖類
が蔗糖によつて構成されることを特徴とするもの
が挙げられる。

本発明の範囲内で、上に定義した３成分に更
に、ポリビニルピロリドンの如き結合剤および潤
滑剤を添加することが有利とわかつた。

かくして、本発明の主題はまた、上に定義した
薬物にして更にポリビニルピロリドンおよび潤滑
剤を含むことを特徴とする薬物である。

潤滑剤は例えば、タルク、ステアリン酸、ステ
アリン酸の亜鉛、カルシウム若しくはアルミニウ
ム塩、好ましくはステアリン酸マグネシウムとす
ることができる。

結合剤および潤滑剤は、通常の割合で例えば
各々0.5％〜３％で加えることができ、好ましく
は結合剤を0.5％〜1.5％範囲、また潤滑剤を２％
〜３％範囲とすることができる。

上に定義せる薬物は顕著な長期の抗不整脈特性
を有する。かかる性質については、後記の「臨床
的研究」において更に例示する。

この性質故に、本発明の主題を構成する薬物
は、律動の無秩序症、不整脈再発、発作性頻博症
の予防的処置に用いることができ、或は心房性な
いし房室性期外収縮並びにジギタリス投薬による
期外収縮および二期現象の治癒的処置に用いるこ
とができる。

通常の薬量は、使用化合物、被検者および関連
症状に依り変動しうるが、例えば、それは、朝夕
１回ずつヒトに経口投与するとき１回につき100
mg〜500mgのα―〔２―〔ビス（１―メチルエチ
ル）アミノ〕エチル〕―α―フエニル―２―ピリ
ジンアセトアミドりん酸塩とすることができる。

かくして、本発明の別の主題は、上に定義した
各種成分を、それ自体既知の技法に従つて混合す
ることを特徴とする薬物の製造方法である。

本発明の更に別の主題は、上に記載した少くと
も１種の薬物を含む調剤組成物である。この組成
物は経口用に企図される。

該調剤組成物は、ヒトの医薬に今日用いられて
いる調剤形状例えばプレーンないしは糖被覆され
た圧縮錠剤、ゼラチンカプセルおよびグラニユー
ルの形で供与することができる。而して、このも
のは通常の方法に従つて製造される。

上に定義した調剤組成物を調合する際、かかる
組成物に通常用いられるアラビアゴム、水酸化ア
ルミニウム、コロイド状シリカ、でん粉および防
腐剤の如き他の賦形剤を添加しうる。

以下に本発明の実施例を示すが、それによつて
本発明を限定するつもりはない。

例：被覆された圧縮錠剤 下記組成を有する被覆された圧縮錠剤を製造し
た： ―α―〔２―〔ビス（１―メチルエチル）アミ
ノ〕エチル〕―α―フエニル―２―ピリジンア
セトアミドりん酸塩（ジソピルアミドりん酸
塩） ……322.5mg ―モノステアリン酸グリセリル ……90.0mg ―粉末状の蔗糖 ……30.0mg ―ポリビニルピロリドン ……5.0mg ―ステアリン酸マグネシウム ……12.5mg ―被覆（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
グルコース、プロピレングリコール）
……10.0mg すなわち、α―〔２―ビス（１―メチルエチ
ル）アミノ〕エチル〕―α―フエニル―２―ピリ
ジンアセトアミドりん酸塩、モノステアリン酸グ
リセリルおよび糖を均質に混合し、この混合物を
約65℃で溶融し、得られたグラニユールを篩上で
検査し、該グラニユールを、ポリビニルピロリド
ンの水溶液を用いて湿らせ、乾燥し、再度篩上検
査し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、次い
で全体を錠剤形成機に通す。

被覆は、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、グルコースおよびプロピレングリコールの混
合物の水溶液を吹付けると同時に乾燥させること
によつて遂行される。

遅延活性の臨床的研究 本例のジソピルアミドりん酸塩の圧縮錠剤１個
（ジソピルアミド基剤250mgに相当）とジソピルア
ミド100mgを含有するゼラチンカプセル２個を
夫々ヒトに経口投与したあと、夫々の場合におけ
る、時間を関数とした血漿中のジソピルアミド濃
度を比較する。

この研究は、重複投薬による21才〜24才の男性
患者６人を対象とするものである。

投薬後０時間（投薬直前）とまた0.5―１―1.5
―２―３―４―５―６―８―12―15―24―30―36
―48時間の各回に血漿試料（毎回10ml）を採取し
た。酢酸エチルを用いて、採取した試料を抽出し
たのち、高圧の液相クロマトグラフイーによつて
分析を行なつた。

ゼラチンカプセル内と圧縮錠剤中のジソピルア
ミドの含量が異なるので、投薬後に得た血漿中の
濃度を直接比較できるよう該濃度を血漿１当り
の投薬量（％）で表わした。

ａ 最大濃度の到達時間： 血漿中の最大濃度は、ゼラチン―カプセル形状
（第１図）では2.58時間また圧縮錠剤形状（第２
図）では4.50時間で達成される。

ｂ 全身的循環に到達する活性成分量： 時間を関数として試験化合物の血漿内濃度を示
す曲線と横座標軸との間の面積を算出する。事実
上同じ結果が得られる。

ゼラチンカプセル： 13.6％の薬量^-1h 圧縮錠剤： 13.2％の薬量^-1h は血漿容量のリツトル数を表わし、 ｈは時間（hr）を表わす。

ｃ 作用開始時までの潜伏期間 ゼラチンカプセル： 0.34h 圧縮錠剤： 0.29h 結 論 かくして、最大濃度のピークが圧縮錠剤形状で
は、より遅延するので、ゼラチンカプセル形状に
対する、圧縮錠剤形状化合物の再吸収における有
意な遅れを確認することができる。

また、全身的循環に到達する活性成分の総量
が、圧縮錠剤形状とゼラチンカプセル形状の両者
においてほゞ同じである。而して、最終的には、
同じ時間に活性成分が血漿中に現われる。

それ故、圧縮錠剤の場合、長期の作用を有する
薬物を取扱うことになる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、ゼラチン―カプセル形状の場合の血
漿中活性成分濃度の経時変化を示し、第２図は、
圧縮錠剤形状の場合の血漿中活性成分濃度の経時
変化を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ａ α―［２―［ビス（１―メチルエチル）
   アミノ］エチル］―α―フエニル―２―ピリジ
   ンアセトアミド又はこのものと、製薬上受容さ
   れうる無機若しくは有機酸との付加塩の一つ、 ｂ グリセリンと、10〜22個の炭素原子を含有す
   る脂肪酸とのエステル、 ｃ 周囲温度における水への溶解度が0.2ｇ〜３
   ｇ／ml範囲の糖類 を含有することを特徴とする、長期の機能をもつ
   た新規な抗不整脈薬物。 ２ α―［２―［ビス（１―メチルエチル）アミ
   ノ］エチル］―α―フエニル―２―ピリジンアセ
   トアミドりん酸塩を含有することを特徴とする特
   許請求の範囲第１項記載の薬物。 ３ α―［２―［ビス（１―メチルエチル）アミ
   ノ］エチル］―α―フエニル―２―ピリジンアセ
   トアミド約60％〜80％、10〜22個の炭素原子を含
   有する脂肪酸とグリセリンとのエステル10％〜30
   ％および、周囲温度における水への溶解度が0.2
   ｇ〜３ｇ／ml範囲である糖類２％〜12％を含有す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項又は第
   ２項記載の薬物。 ４ グリセリンと、10〜22個の炭素原子を含有す
   る脂肪酸とのエステルがモノステアリン酸グリセ
   リルであることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項〜３項いずれか記載の薬物。 ５ 糖類の、周囲温度における水への溶解度が
   1.5ｇ〜2.5ｇ／ml範囲であることを特徴とする特
   許請求の範囲第１項〜４項いずれか記載の薬物。 ６ 糖類が蔗糖によつて構成されることを特徴と
   する特許請求の範囲第５項記載の薬物。 ７ 更にポリビニルピロリドンおよび潤滑剤を含
   有することを特徴とする特許請求の範囲第１項〜
   ６項いずれか記載の薬物。