JPH0141634B2

JPH0141634B2 -

Info

Publication number: JPH0141634B2
Application number: JP56172393A
Authority: JP
Inventors: Kentaro Hirai; Shigeru Matsutani
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1981-10-27
Filing date: 1981-10-27
Publication date: 1989-09-06
Also published as: JPS5872573A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は２―グアニジノ―４―〔２―（ホルム
アミド）エチルチオメチル〕チアゾールの新合成
法に関する。本発明の要旨は、グアニルチオ尿素に一般式〔式中、Ａは反応性基、Ｒは保護基をそれぞれ
表わす。〕で示される化合物を反応させて２―グアニジノ―
４―〔２―（Ｎ―保護ホルムアミド）エチルチオ
メチル）チアゾール（）を生成させ、次いで前
記生成物を脱保護剤と処理して２―グアニジノ―
４―〔２―（ホルムアミド）エチルチオメチル〕
チアゾールを得る点にある。本発明方法は下記反応式で示される。〔式中、ＡおよびＲはそれぞれ前記と同意義を
有する。〕上記定義において、反応性基としてはハロゲン
（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）、スルホニルオキ
シ基（例えば、トシルオキシ、メシルオキシ）な
ど、保護基としては１〜３アリール置換メチル基
（例えば、トリチル、ベンズヒドリル、ｐ―メト
キシベンジル）がそれぞれ例示される。目的物質（）はヒスタミンH₂に対する拮抗
作用を示し、胃潰瘍の治療に有用である〔米国特
許出願第144946号〕。しかしながら、その既存工
業的製法は必ずしも満足すべきものではない。本発明方法の閉環反応は、グアニルチオ尿素と
ケトン（）を適当な溶媒（例えば、アセトン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなど）中20〜200℃、好ましくは使用
する溶媒の沸点程度に加熱して実施される。必要
なら、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基を
添加してもよい。次いで、Ｎ―保護基の脱保護反応は適当な脱保
護剤（例えば、トリフルオロ酢酸、85％硫酸、90
％リン酸など）を使用し、０℃〜50℃、好ましく
は室温下に行われる。原料物質（）は下記反応式で示されるように
シスタミンから容易に合成される：〔式中、ＡおよびＲは前記と同意義を有する。〕本発明方法は両工程とも好収率下に進行し、目
的物質（）の工業的合成法として好適である。以下に本発明方法の実施例および参考例を示
す。実施例１Ｎ―ホルミル―Ｎ―トリチル―２―（３―クロ
ルアセトニルチオ）エチルアミン448mgおよびア
セトン12mlからなる溶液にグアニルチオ尿素133
mgを加え、18時間還流する。反応液を減圧濃縮
し、粗製２―グアニジノ―４―〔２―（Ｎ―トリ
チルホルムアミド）エチルチオメチル〕チアゾー
ルを得る。これをトリフルオロ酢酸３mlに溶解
し、30分間撹拌する。反応液を減圧下に濃縮乾固
し、残渣をメタノールに溶解し、トリエチルアミ
ンで塩基性とし、減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲルによるカラムクロマトグラフイーに
付し、酢酸エチル／メタノール（４：１，ｖ／
ｖ）にて溶出し、溶出液を濃縮し、油状物として
２―グアニジノ―４―〔２―（ホルムアミド）エ
チルチオメチル〕チアゾール239mgを得る。 NMR（CD₃OD），δ 3.73（ｓ，2H）、6.85（ｓ，
1H）、7.97（ｓ，1H）マレイン酸塩、融点146〜148℃ 元素分析 C₈H₁₃N₅OS₂・C₄H₄O₄として計算値Ｃ，38.39；Ｈ，4.56；Ｎ，18.66；Ｓ，17.08（％）実験値Ｃ，38.58；Ｈ，4.47；Ｎ，18.45；Ｓ，16.74（％）実施例２炭酸カリウム1.8ｇおよびアセトン90mlからな
る懸濁液に−15℃にてＮ―ホルミル―Ｎ―トリチ
ルシステアミン3.4ｇおよびアセトン80mlからな
る溶液の約1/5量を加えたのち、１，３―ジクロ
ルアセトン1.9ｇおよびアセトン20mlからなる溶
液を一度に加える。次いで、−７〜−５℃にて残
りのＮ―ホルミル―Ｎ―トリチルシステアミン溶
液を20分間に滴下し、徐々に室温に戻して４時間
撹拌する。沈澱物を去し、得られたＮ―ホルミ
ル―Ｎ―トリチル―２―（３―クロルアセトニル
チオ）エチルアミンを含む液にグアニルチオ尿
素1.7ｇを加え、16.5時間還流する。反応液を減
圧濃縮し、粗製２―グアニジノ―４―〔２―（Ｎ
―トリチルホルムアミド）エチルチオメチル〕チ
アゾール8.9ｇを得る。これをトリフルオロ酢酸
20mlに溶解し、室温下20分間撹拌する。反応液を
減圧下に濃縮乾固し、残渣をメタノール50mlに溶
解し、トリエチルアミンで塩基性とし、減圧濃縮
する。残渣をシリカゲルによるカラムクロマトグ
ラフイーに付し、酢酸エチル、次いで酢酸エチ
ル／メタノール（４：１、ｖ／ｖ）にて溶出す
る。溶出液を濃縮し、油状物として２―グアニジ
ノ―４―〔２―（ホルムアミド）エチルチオメチ
ル〕チアゾール1.855ｇを得る。実施例３炭酸カリウム5.0ｇおよびアセトン200mlからな
る懸濁液に−20℃にてＮ―ホルミル―Ｎ―トリチ
ルシステアミン9.6ｇをアセトン220mlからなる溶
液の約1/5量を加えたのち、１，３―ジクロルア
セトン6.0ｇおよびアセトン40mlからなる溶液を
一度に加える。反応液を室温の戻しながら、残り
のＮ―ホルミル―Ｎ―トリチルシスタアミン溶液
を徐々に滴下し、２時間撹拌する。沈澱物を去
し、得られるＮ―ホルミル―Ｎ―トリチル―２―
（３―クロルアセトニルチオ）エチルアミンを含
む液にグアニルチオ尿素4.8ｇを加え、22時間
還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液500ml―メタノール５mlを
加える。析出する結晶を取し、クロロホルム―
水に分配する。有機層を無水芒硝で乾燥し、溶媒
を留去し、２―グアニジノ―４―〔２―（Ｎ―ト
リメチルホルムアミド）エチルチオメチル〕チア
ゾール18.1ｇを得る。融点255℃以上（分解）（メ
タノールから再結晶）。 NMR（d₆―DMSO），δ 6.87（br，ｓ，4H），
7.27（br，ｓ，16H），8.38（ｓ，1H）元素分析 C₂₇H₂₇N₅OS₂として計算値Ｃ，64.64；Ｈ，5.43；Ｎ，13.96；Ｓ，12.78（％）実験値Ｃ，64.56；Ｈ，5.53；Ｎ，13.76；Ｓ，12.54（％）２―グアニジノ―４―〔２―（Ｎ―トリチルホ
ルムアミド）エチルチオメチル〕チアゾール3.5
ｇに85％硫酸９mlを加え、室温下に20分間撹拌す
る。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム液に注入し
て中和し、酢酸エチルと振とうする。水層を減圧
濃縮し、残渣をメタノールで抽出する。メタノー
ル抽出液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルに
よるカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチ
ル―メタノール（４：１，ｖ／ｖ）で溶出する。
溶出液を濃縮し、油状物として２―グアニジノ―
４―〔２―（ホルムアミド）エチルチオメチル〕
チアゾール481mgを得る。マレイン酸塩、融点146
〜148℃。実施例４脱保護剤として90％リン酸を使用し、実施例３
(b)の反応を行い、同様の収率で２―グアニジノ―
４―〔２―（ホルムアミド）エチルチオメチル〕
チアゾールを得る。参考例１

【式】

【式】ａ金属ナトリウム1.2ｇおよびエタノール100ml
からなる溶液にシスタミン二塩酸塩5.63ｇを加
え、50〜60℃で１時間撹拌する。エタノールを
減圧留去し、残渣にギ酸エチル50mlを加え、４
時間還流する。冷後、反応液にメタノール50ml
を加え、析出する塩化ナトリウムを去し、
液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル／
メタノール（10：１、ｖ／ｖ）にて溶出する。
溶出液を濃縮し、無色油状物としてＮ，N′―
ジホルミルシスタミン2.9ｇを得る。 NMR（CD₃OD），δ 2.83（ｔ，Ｊ＝６PH，
2H），（3.53（ｔ，Ｊ＝６Hz，2H），7.98
（ｓ，1H）ｂシスタミン二塩酸塩5.5ｇおよびギ酸エチル
60mlからなる懸濁液にトリエチルアミン10ｇを
加え、５時間還流する。冷後、沈澱物を去
し、液を減圧濃縮する。残渣をシリカゲルに
よるカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エ
チル／メタノール（10：１，ｖ／ｖ）にて溶出
する。溶出液を濃縮し、油状物としてＮ，
N′―ジホルミルシスタミン3.6ｇを得る。参考例２Ｎ，N′―ジホルミルシスタミン65mg、塩化ト
リチル192mgおよび乾燥アセトニトリル４mlから
なる懸濁液にトリエチルアミン100mgを加え、室
温下に３時間撹拌する。析出する結晶を取し、
少量のアセトニトリルで洗浄し、水洗し、乾燥し
てＮ，N′―ジホルミル―Ｎ，N′―ジトリメチル
シスタミン175mgを得る。融点217〜218℃（クロ
ロホルム―エタノール）。元素分析 C₄₄H₄₀N₂O₂S₂として計算値Ｃ，76.26；Ｈ，5.82；Ｎ，4.04；Ｓ，9.26（％）実験値Ｃ，76.38；Ｈ，5.66；Ｎ，3.89；Ｓ，9.11（％）参考例３Ｎ，N′―ジホルミル―Ｎ，N′―ジトリチルシ
スタミン3.4ｇおよび塩化メチレン50mlからなる
溶液に水５mlおよびトリブチルホスフイン1.7ｇ
を順次加え、１時間撹拌下に還流する。冷後、有
機層を分離し、無水芒硝で乾燥し、減圧濃縮す
る。残渣をエタノールより再結晶し、融点165〜
167℃の結晶としてＮ―ホルミル―Ｎ―トリチル
システアミン2.735ｇを得る。収率93％。元素分析 C₂₂H₂₁NOSとして計算値Ｃ，76.04；Ｈ，6.09；Ｎ，4.03；Ｓ，9.23（％）実験値Ｃ，76.09；Ｈ，5.95；Ｎ，3.82；Ｓ，9.36（％） IR，ν^Nujol _nax1656cm^-1 参考例４シスタミン二塩酸塩22ｇおよびギ酸エチル300
mlからなる懸濁液にトリエチルアミン50ｇを加
え、６時間還流する。ギ酸エチル150mlを常圧で
留去し、新たに蒸留したギ酸エチル150mlを加え、
２時間還流する。冷後、白色沈澱物を去し、
液を濃縮する。残渣を酢酸エチル／アセトニトリ
ル（１：１，ｖ／ｖ）に溶解し、不溶物を去す
る。液を減圧濃縮し、油状物としてＮ，N′―
ジホルミルシスタミン24.9ｇを得る。これを乾燥
アセトニトリル250mlに溶解し、塩化トリチル
54.2ｇおよびトリエチルアミン21ｇを加え、室温
下に６時間撹拌する。析出する結晶を取し、エ
タノールで洗浄し、Ｎ，N′―ジホルミル―Ｎ，
N′―ジトリチルシスタミンを得る。これを塩化
メチレン300mlに溶解し、水50mlおよびトリブチ
ルホスフイン15.3ｇを加え、１時間加熱撹拌す
る。冷後、有機層を分離し、無水芒硝で乾燥し、
減圧濃縮する。残渣をエタノールで洗浄してＮ―
ホルミル―Ｎ―トリチルシステアミン45ｇを得
る。融点165〜167℃。参考例５炭酸カリウム500mgおよびアセトン20mlからな
る懸濁液に−５℃にて１，３―ジクロルアセトン
231mgを加え、激しく撹拌しながらＮ―ホルミル
―Ｎ―トリチルシステアミン575mgおよびアセト
ン30mlからなる溶液を30分間にて滴下し、30分間
０℃で撹拌する。沈澱物を去し、液を減圧濃
縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、水洗し、
無水芒硝で乾燥し、濃縮する。得られる油状物を
シリカゲルによるカラムクロマトグラフイーに付
し、ベンゼン／酢酸エチル（10：１，ｖ／ｖ）に
て溶出する。溶出液を濃縮し、油状物としてＮ―
ホルミル―Ｎ―トリチル―２―（３―クロルアセ
トニトリル）エチルアミン448mgを得る。 NMR（CDCl₃），δ 3.25（ｓ，2H），4.13（ｓ，
2H），7.23（ｄ，15H），8.38（ｓ，1H）

Claims

【特許請求の範囲】１２―グアニジノ―４―〔２―（Ｎ―保護ホル
ムアミド）エチルチオメチル〕チアゾールを脱保
護剤と処理することを特徴とする２―グアニジノ
―４―〔２―（ホルムアミド）エチルチオメチ
ル〕チアゾールの新合成法。２グアニルチオ尿素に一般式〔式中、Ａは反応性基、Ｒは保護基をそれぞれ
表わす。〕で示される化合物を反応させて２―グアニジノ―
４―〔２―（Ｎ―保護ホルムアミド）エチルチオ
メチル〕チアゾールを生成させ、次いで前記生成
物を脱保護剤と処理することを特徴とする２―グ
アニジノ―４―〔２―（ホルムアミド）エチルチ
オメチル〕チアゾールの新合成法。