JPH0142951B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、３−メチル−２−ブテン−１−アー
ル（プレナール）の対応するアセタールを塩化ス
ルフリルと反応させることによる、トランス−４
−クロル−３−メチル−２−ブテン−１−アール
の六員環アセタールの製法に関する。この化合物
を酸化することにより、テルペン合成上重要なト
ランス−３−メチル−２−ブテン−１，４−ジア
ール−１−モノアセタール（３−メチル−フマル
ジアルデヒド−１−モノアセタール）を製造する
ことができる。 トランス−３−メチル−２−ブテン−１，４−
ジアール−１−モノアセタールは、これを用いて
生物学上及び薬物学上価値の高い種々の化合物を
ウイツチヒ反応により得ることが可能になるの
で、きわめて重要である。たとえば要望されるレ
チナールは、トランス−３−メチル−２−ブテン
−１，４−ジアール−１−アセタールをβ−ヨニ
リ−デンエチル−トリフエニルホスフオニウム塩
のイリードと反応させ、次いで加水分解すること
により簡単に得られる。レチナールはビタミンＡ
と同じ活性を有する。さらにレチナールからは、
レチノールから容易に得られるレチニルトリフエ
ニルホスフオニウム塩との簡単なウイツテチヒ反
応により、きわめて経済的にβ−カロチンを製造
することができる。 トランス−３−メチル−２−ブテン−１，４−
ジアール−１−アセタールを製造するには、種々
の方法が知られている。たとえばドイツ特許出願
公開2225612号明細書には、このものを、環状３
−メチル−２−ブテン−４−オール−１−アール
−アセタールをアセトン中の硫酸性クロム酸溶液
を用いて酸化することにより製造する方法が記載
されている。この方法は比較的良好な収率で行わ
れる。しかしその工業化は、酸化剤としてのクロ
ム酸の使用により及びクロム化合物の毒性が原因
になる重大な廃水問題により、その実現がきわめ
て困難である。 ドイツ特許出願公開2357752号明細書によれば、
対応する３−メチル−２−ブテン−１−アール−
アセタールを特定溶剤中で酸化セレンを用いて酸
化することにより、希望のトランス−３−メチル
−２−ブテン−１，４−ジアール−１−アセター
ルを製造することが知られている。しかしこの方
法では不満足な収率しか得られず、さらにその工
業的実施はセレンの強い毒性によりきわめて困難
である。 またドイツ特許出願公開2513999号明細書によ
れば、クロトンアルデヒドアセタールから出発
し、オゾン分解とそれに続く還元的仕上げ処理、
グリニヤール−ビニル化、得られたグリオキサー
ルモノアセタールのアセチル化、ならびに得られ
た新規な２−アセトキシ−３−ブテン−１−アー
ル−アセタールのヒドロホルミル化及び酢酸の脱
離により、トランス−３−メチル−２−ブテン−
１，４−ジアール−１−アセタールを製造するこ
とが知られている。しかしこの方法を実施するた
めに必要な多数のそして部分的には費用のかかる
工程が、必然的に高い製造費をもたらす。 したがつて本発明の課題は、需要の多いトラン
ス−３−メチル−２−ブテン−１，４−ジアール
−１−アセタールを工業上特に簡単な手段で、す
なわちできるだけ少ない操作費用で製造しうる方
法を開発することであつた。 本発明者らは、容易に入手できる３−メチル−
２−ブテン−１−アール（プレナール）の六員環
アセタールを、全く特別な条件下に大きな選択性
を有する塩化スルフリルにより、トランス−４−
クロル−３−メチル−２−ブテン−１−アール−
アセタールに変え得ることを見出した。 本発明は、次式 （式中R¹〜R⁶は後記の意味を有する）で表わさ
れる３−メチル−２−ブテン−１−アールの対応
するアセタールの、50〜120℃の沸点を有するハ
ロゲン化炭化水素中の溶液に、50〜120℃好まし
くは80〜90℃の温度で等モルないし小過剰の量の
塩水スルフリルを緩徐にかつ反応混合物中の塩化
スルフリルが消費される程度に応じて供給するこ
と(A)を特徴とする、一般式 （式中R¹〜R⁶は水素原子、メチル基又はエチル
基好ましくは水素原子又はメチル基であり、その
場合好ましくはR¹〜R⁶のうち１〜４個のみがメ
チル基で残りが水素原子である）で表わされるア
セタールの製法に関する。 式の化合物は、温和な反応条件下で酸化する
こと(B)により、次式 のアルデヒドに変えることができる。 本発明の方法は、反応段階(A)において、塩化ス
ルフリルをトリクロルエチレン中の式の対応ア
セタールの沸騰溶液に添加するとき、特に有利に
実施できる。 本発明の方法では反応段階(A)において、アセタ
ール（）１モル当り塩化スルフリル約1.1モル
を、アセタールの溶液に１〜２時間以内に添加す
ると、４−クロル−３−メチル−２−ブテン−１
−アール−アセタールの最高の選択率が達成され
る。 本発明の条件下に３−メチル−２−ブテン−１
−アールの六員環アセタールを、高い選択率をも
つて希望の４−クロル−３−メチル−２−ブテン
−１−アール−１−アセタールに移行できること
は、下記の理由により全く予想外のことであつ
た。 塩素化剤としての塩化スルフリルの使用に関し
てホーベンワイル著メトーデン・デル・オルガー
ニツシエン・ヘミー５／３巻には、たとえば塩化
スルフリルによる、不飽和化合物への塩素の付加
は、飽和ジクロル誘導体とSO₂を生成しながら容
易に起こると記載されている（同書874頁参照）。
したがつて専門家は、３−メチル−２−ブテン−
１−アール−アセタールが、SO₂Cl₂との反応に
際して本質的に２，３−ジクロル−ブタン−１−
アール−アセタールを生成し、このことは炭化水
素たとえば石油エーテル又はシクロヘキサンを溶
剤として使用したときも量的に同様であると予測
したに相違ない。また同書には、塩化スルフリル
が２種の付加反応をなし、オレフイン性二重結合
に塩素原子２個を付加させるか又はクロルアルカ
ンスルホン酸塩化物の生成下にその全分子が反応
しうると記載されている（875頁参照）。この記載
も本発明の反応を予想させるものでない。さらに
同書には、塩化スルフリルを用いる塩素化たとえ
ば元素態塩素による塩素化においては、第二級水
素原子が第一級水素原子よりも容易に、そして第
三級水素原子が第二級水素原子よりも容易に反応
すると記載されている（877頁第２節参照）。この
記載によれば本質的に２−クロル−３−メチル−
３−ブテン−１−アール−アセタールが生成する
ことが予測されたに相違ないのである。 なおこの塩化スルフリルを用いる塩素化が、六
員環アセタールのみにより達成されることは注目
に価する。プレナールの五員環アセタールの使用
又は簡単なアセタールたとえばジメチルアセター
ルを用いる場合は、アセタールが塩化スルフリル
により分解される。塩素化剤として塩素を用いる
試験では、六員環アセタールも五員環アセタール
も分解される。 さらにチグリンアルデヒド−六員環アセター
ル、すなわち式の化合物とメチル基の位置のみ
を異にする化合物の反応においては、本発明の条
件下でもつぱら隣接ジクロリドが生成されること
にも留意すべきである。 本発明方法のための出発物質として必要なアセ
タールは、プレナールを定義された１，３−ジオ
ールによりアセタール化することにより得られ
る。プレナール自体は市販品で入手できる。それ
はたとえばイソブチレンとホルムアルデヒドを反
応させ、その際得られた２−メチル−１−ブテン
−４−オールを異性化し、次いで得られた３−メ
チル−２−ブテン−１−オールを脱水素すること
により、製造することができる（ドイツ特許出願
公開2041976号明細書参照）。 好ましい出発物質としては、たとえばブタン−
１，３−ジオール、ペンタン−２，４−ジオー
ル、プロパン−１，３−ジオール又は特にネオペ
ンチルグリコール（２，２−ジメチル−プロパン
−１，３−ジオール）による、３−メチル−２−
ブテン−１−アールのアセタールがあげられる。 塩化スルフリルは市販品で入手できる化合物で
ある。 本発明の反応のための溶剤としては、約50〜
120℃で沸騰するハロゲン化炭化水素が用いられ
る。たとえばジクロルエチレン、トリクロルエチ
レン、テトラクロルエチレン、クロロホルム及び
クロルベンゾールがあげられる。トリクロルエチ
レンを用いる場合の反応では、特に良好な選択率
が達成される。この溶剤を用いる場合は、希望し
ない副生物、すなわち２−クロル−３−メチル−
２−ブテン−１−アール−アセタール及び２，３
−ジクロル−３−メチル−ブタン−１−アール−
アセタールが、それぞれ約６％の収率で生ずるに
すぎないが、前記した他のハロゲン化炭化水素を
用いる場合はそれらの生成量がより多い。 塩化スルフリルを用いるアセタールの塩素化
は、溶剤の併用なしでは良好に達成されない。 一般に溶剤は、出発アセタールの１モル当り約
0.5〜２好ましくは約１の量で用いられる。 本発明の塩素化を実施するためには、一般に、
アセタールを溶剤に溶解し、得られた溶液を本発
明の要件とする温度に加熱し（好ましくは還流下
に沸騰させ）、これに塩化スルフリルを徐々に添
加するように処理する。塩化スルフリルの添加は
任意の速度では行われない。最良の結果は、塩化
スルフリル約１モルを、出発アセタール１モルの
溶液に１〜２時間かけて添加するときに得られ
る。この場合に塩化スルフリルの添加は、反応混
合物中でこれが消費される量、すなわち塩素化が
進む量にほぼ対応して行われる。 本発明によれば塩化スルフリルは、出発アセタ
ールとほぼ同じモル量で、すなわちアセタール１
モルに対し約１〜1.2モルで用いられる。 反応は一般に常圧下で行われる。反応混合物の
仕上げ処理は、普通のように溶剤の留去及び場合
によりこれに続く分留により行われる。 本方法の生成物を、カロチノイド合成のために
需要の多いトランス−３−メチル−２−ブテン−
１，４−ジアール−１−モノアセタールを製造す
るために用いるには、さらに精製を行うことなく
粗生成物をそのままで用いることができる。なぜ
ならば生成した塩化物のうちで４−クロル誘導体
のみが酸化されて対応するアルデヒドになりうる
からである。 トランス−３−メチル−２−ブテン−１，４−
ジアール−１−モノアセタールを同様にウイツチ
ヒ反応の実施のために使用する場合には、酸化に
際して得られる溶液たとえばジメチルスルホキシ
ド（DMSO）を用いて酸化するときに得られる
溶液を、さらに精製することなく直接にホスホニ
ウム塩と反応させることができる。 希望するトランス−３−メチル−２−ブテン−
１，４−ジアール−１−モノアセタール（ａ）
を製造するには、式の塩化物を、第２の工程(B)
において温和な反応条件下で酸化すればよい。式
の塩化物を温和な反応条件下で酸化するための
有利な方法は、たとえば塩基たとえばアルカリ金
属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は重炭酸塩の
存在下に、ジメチルスルホキシドにより化合物
を酸化する方法である。この反応を良好な収率で
行いうるとは予想できなかつた。なぜならばフイ
ーザー及びフイーザー著「リエイジエンツ・フオ
ア・オーガニツク・シンセーシス」、1967年303頁
には、ジメチルスルホキシドによる酸化に際し一
級塩化物がきわめて悪い収率でしか生成しないこ
と、ならびにそれゆえこの塩化物をまず銀トシレ
ートによるトシレートに変えなければならないこ
とが記載されているからである（テトラヘドロ
ン・レターズ、No.11、1974年917頁以下も参照）。 式の塩化物をジメチルスルホキシドにより酸
化するためには、一般にこの塩化物又は反応段階
Ａでの塩化スルフリルによる塩素化に際して得ら
れた塩化物の混合物を、前記炭酸塩又は重炭酸塩
の１種又は２種以上の存在下に、不活性溶剤中の
DMSO1モル以上と、又は不活性溶剤なしでの
DMSOの５倍モル量以上と一緒に、約50〜150℃
好ましくは60〜120℃の温度に加熱する。反応時
間は一般に約0.5〜２時間好ましくは１〜1.5時間
である。不活性溶剤としてはたとえばジメチルホ
ルムアミド又はジメチルアセトアミドを使用でき
る。 過剰のジメチルスルホキシドを用いて有利に操
作できる。特に有利には出発化合物の重量の約５
〜100倍の溶剤を使用する。DMSO自体を溶剤と
して用いるときは、これを式の塩化物１モル当
り５〜20モル好ましくは５〜10モルの量で使用す
る。 塩基は、塩化物１モル当り一般に１〜10モル好
ましくは２〜４モルの量で用いられる。 しかし式の塩化物の酸化は、他の既知の温和
な酸化剤を用いても実施できる。たとえば脂肪族
のニトロ化合物たとえば２−ニトロ−プロパン及
びニトロシクロヘキサンのナトリウム塩、アミン
オキシドたとえばトリメチルアミンオキシド及び
Ｎ−メチル−モルホリンオキシドならびにヘキサ
メチレンテトラミンが、このいわゆるゾンメレツ
チエン反応においてあげられる。 脂肪族ニトロ化合物のナトリウム塩による酸化
は、たとえば式のアリルクロリドの１モル当
り、低級脂肪アルコール中又はジメチルホルムア
ミドのような溶剤中の、ニトロ化合物及びナトリ
ウムアルコラート又は水酸化ナトリウムの各１モ
ルを、高められた温度で反応させて実施できる。
クロルメチル基が若干位置障害性であるから、反
応混合物に少量の求核性補助物質たとえばKJを
添加するとよい。仕上げ処理は常法により、反応
混合物を氷水に注入し、抽出したのち蒸留するこ
とにより行われる。 アミンオキシドによる酸化も、たとえば式の
アリルクロリドをアミノオキシドとジメチルホル
ムアミド中で長時間加熱し、そして常法により仕
上げ処理を行うことにより行われる。 ヘキサメチレンテトラミンによる酸化は、アリ
ルクロリド（）が四級アンモニウム塩を生成し
てヘキサメチレンテトラミンに付加し（モル比
１：１）、これが水と共に加熱すると加水分解さ
れてホルムアルデヒド及びアンモニアのほかにア
ルデヒド（ａ）及びメチルアミンを生成すると
いう事実に基づいている。その場合四級化合物を
別に製造することは必ずしも必要でない。たとえ
ばアリルクロリド（）を、水を若干量添加した
溶剤としてのジメチルホルムアミド中でヘキサメ
チレンテトラミンと共に加熱することにより、式
ａのアルデヒドに変えることができる。 式の塩化物を式ａのアルデヒドに変ずる酸
化は、例２のＡないしＤに記載されている。 クロルメチル基をアルデヒド基に変えることに
関する詳細については、「メトデイクム・シミク
ム」５巻、ゲオルクチーメ出版社、シユツツトガ
ルト1975年290〜293頁又はホーベンワイル著メト
ーデン・デル・オルガーニツシエン・ヘミー４版
７／１巻193〜204頁が参照される。 本発明の方法によれば、トランス−４−クロル
−３−メチル−２−ブテン−１−アールの六員環
アセタールを、そしてこのものからカロチノイド
合成のため需要の多いトランス−３−メチル−２
−ブテン−１，４−ジアール−１−モノアセター
ルを、簡単にかつ良好な収率で製造できる。 例 １ ３−メチル−２−ブテン−１−アール−（2′，
2′−ジメチル−プロピレン）−アセタール17Kg
（100モル）をトリクロルエチレン120に溶解し、
この溶液を沸騰加熱する。還流下に沸騰する溶液
（87℃）に塩化スルフリル９（111モル）を90分
間に添加し、反応混合物を沸騰温度になお１時間
保持する。20℃に冷却したのち、反応混合物に水
50及びNa₂CO₃10Kgを添加し、全体を撹拌した
のち相分離を行い、有機相を蒸発濃縮する。 ガスクロマトグラフイ試験によれば、出発物質
が完全に反応したことが知られる。４−クロル−
３−メチル−２−ブテン−１−アール−（（2′，
2′−ジメチル−プロピレン）−アセタールの収率
は85％で、対応する２−クロル−３−メチル−３
−ブテン−１−アール−アセタール６％及び対応
する２，３−ジクロル−ブタン−１−アール−ア
セタール６％が混合している。蒸留により仕上げ
処理すると、15.6Kg（４−クロル−アセタールに
対し76％の収率に相当）が得られる。 例 ２ Ａ DMSO／Na₂CO₃による酸化 例１により得られた混合物20ｇをジメチルス
ルホキシド（DMSO）80ｇに溶解し、この溶
液に微粉状Na₂CO₃20ｇを混合し、撹拌下に
120℃に加熱する。2.5時間の反応で、４−クロ
ル−３−メチル−２−ブテン−１−アール−
（2′，2′−ジメチル−プロピレン）−アセタール
の98％が反応する。混合物中に含有される２−
クロル−３−メチル−３−ブテン−１−アール
及び２，３−ジクロル−ブタン−１−アールの
アセタールは不変のままである。反応溶液をガ
スクロマトグラフイで試験すると、反応した塩
化物に対し、トランス−３−メチル−２−ブテ
ン−１，４−ジアール−１−（2′，2′−ジメチ
ル−プロピレン）−アセタールの収率は73％で
ある。 仕上げ処理するため反応混合物を水に注入
し、エーテルで抽出し、反応生成物を分留する
と、収率は67％である。ウイツチヒ反応に用い
る際には、得られたトランス−３−メチル−２
−ブテン−１，４−ジアール−１−（2′，2′−
ジメチル−プロピレン）−アセタールをさらに
精製を行うことになく、直接にDMSO溶液中
でホスホニウム塩と反応させる。 Ｂ ２−ニトロプロパンによる酸化 例１によつて得られた蒸留したアリルクロリ
ド10ｇを、２−ニトロプロパン６ml及びKJ1ｇ
と共にジメチルホルムアミド（DMF）80mlに
溶解し、この溶液を40℃に加温し、60分かけて
50％苛性ソーダ溶液4.8ｇを滴加する。次いで
反応混合物を20℃に冷却し、撹拌しながら１時
間放置したのち氷水中に注入する。トリオール
による抽出及びそれに続く蒸留により、0.1ミ
リバールで沸点71℃を示すトランス−３−メチ
ル−２−ブテン−１，４−ジアール−１−（2′，
2′−ジメチル−プロピレン）−アセタールが6.2
ｇ（理論値の69％に相当）得られる。 Ｃ トリメチルアミンオキシドによる酸化 例１によつて得られた蒸留したアリルクロリ
ド10ｇを、無水のトリメチルアミンオキシド７
ｇと共にジメチルホルムアミド60mlに溶解し、
この溶液を60℃で３時間撹拌したのち冷却し、
水中に注入する。次いでトルオールにより抽出
し、粗生成物を蒸留すると、トランス−３−メ
チル−２−ブテン−１，４−ジアール−１−
（2′，2′−ジメチル−プロピレン）−アセタール
6.4ｇ（理論値の71％に相当）が得られる。 Ｄ ヘキサメチレンテトラミンによる酸化（ゾン
メレート反応） 例１によつて得られた蒸留したアリルクロリ
ド10ｇ、ウロトロピン10ｇ及びKJ1ｇを、
DMF100ml及び水５mlからの混合物に溶解し、
この溶液を80℃に１時間加熱したのち冷却す
る。以下Ｂと同様に仕上げ処理すると、トラン
ス−３−メチル−２−ブテン−ジアルデヒド−
１−（2′，2′−ジメチル−プロピレン）−アセタ
ール4.9ｇ（理論値の54％に相当）が得られる。 例 ３ ３−メチル−２−ブテン−１−アール−（2′，
2′−ジメチル−プロピレン）−アセタール17ｇ
（0.1モル）をトリクロルエチレン100mlに溶解し、
下記表に示す温度においてSO₂Cl₂14.8ｇ（0.11モ
ル）を１時間以内に添加する。４−クロル−３−
メチル−２−ブテン−１−アール−（2′，2′−ジ
メチル−プロピレン）−アセタール(A)、２−クロ
ル−３−メチル−３−ブテン−１−アール−（2′，
2′−ジメチル−プロピレン）−アセタール(B)及び
２，３−ジクロル−ブタン−１−アール−（2′，
2′−ジメチル−プロピレン）−アセタール(C)につ
いて、それぞれ得られた収率を次表にまとめて示
す。

【表】 での還流加熱）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 （式中R¹〜R⁶は後記の意味を有する）で表わさ
   れる３−メチル−２−ブテン−１−アールの対応
   するアセタールの、50〜120℃の沸点を有するハ
   ロゲン化炭化水素中の溶液に、50〜120℃の温度
   で等モルないし小過剰モル量の塩化スルフリルを
   緩徐にかつ反応混合物中の塩化スルフリルが消費
   される程度に応じて供給することを特徴とする、
   一般式 （式中R¹〜R⁶は水素原子、メチル基又はエチル
   基を意味する）で表わされるアセタールの製法。 ２ 塩化スルフリルをトリクロルエチレン中の式
   のアセタールの沸騰溶液に添加することを特徴
   とする、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 塩化スルフリル約1.1モルをアセタールの
   約１モルの溶液に１〜２時間以内に添加すること
   を特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の方
   法。