JPH0142955B2 - - Google Patents
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- JPH0142955B2 JPH0142955B2 JP53003032A JP303278A JPH0142955B2 JP H0142955 B2 JPH0142955 B2 JP H0142955B2 JP 53003032 A JP53003032 A JP 53003032A JP 303278 A JP303278 A JP 303278A JP H0142955 B2 JPH0142955 B2 JP H0142955B2
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- JP
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は、式
［式中、Ｘはハロゲン原子を、R3は−CH2R5（R5
は水素原子または求核性化合物の残基）、ハロゲ
ン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、
チオール基もしくはアミノ基または
は水素原子または求核性化合物の残基）、ハロゲ
ン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、
チオール基もしくはアミノ基または
【式】（Ｙは酸素原子、硫黄原子または
置換されていてもよいイミノ基を、Ｚは水素原子
または置換されていてもよいヒドロキシル基、ア
ミノ基、チオール基もしくは炭化水素基）を、−
COOR4はエステル化されていてもよいカルボキ
シル基を、R6はアルキル基を示す。］で表わされ
る７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコ
キシイミノブチリルアミノ）セフアロスポリン誘
導体、その塩類およびそれらの製造法に関する。 本発明者らは種々研究の結果、前記一般式
（）で表わされる新しい７−（４−ハロゲノ−３
−オキソ−２−アルコキシイミノブチリルアミ
ノ）セフアロスポリン誘導体が式（） ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる７−
（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−ヒドロキシイ
ミノブチリルアミノ）セフアロスポリン誘導体を
アルキル化するか、または式（） ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる４−
ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪
酸またはその反応性誘導体と式（） ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる７−
アミノセフアロスポリン誘導体とを反応させる
か、あるいは式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる３−
オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸またはその反
応性誘導体と化合物（）とを反応させて得られ
る化合物（） ［式中の記号は前記と同意義］をハロゲン化する
ことにより製造されること、ならびにかくして得
られる式（）の化合物とチオ尿素とを反応させ
ると優れた抗菌力を有する式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−アルコキシイミノアセトアミド］セフア
ロスポリン誘導体（）が製造されることを見出
し、これらに基づいて本発明を完成した。即ち、
本発明は、 (1) ７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アル
コキシイミノブチリルアミノ）セフアロスポリ
ン誘導体（）、 (2) ７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−ヒド
ロキシイミノブチリルアミノ）セフアロスポリ
ン誘導体（）をアルキル化することを特徴と
する式（）で表わされる化合物の製造法、 (3) ４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシ
イミノ酪酸（）またはその反応性誘導体と化
合物（）とを反応させることを特徴とする化
合物（）の製造法、 (4) ７−（３−オキソ−２−アルコキシイミノブ
チリルアミノ）セフアロスポリン誘導体（）
をハロゲン化することを特徴とする７−（４−
ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノ
ブチリルアミノ）セフアロスポリン誘導体
（）の製造法、 (5) ３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸
（）をハロゲン化して得られる４−ハロゲノ
−３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸
（）またはその反応性誘導体と７−アミノセ
フアロスポリン誘導体（）とを反応させるこ
とを特徴とする７−（４−ハロゲノ−３−オキ
ソ−２−アルコキシイミノブチリルアミノ）セ
フアロスポリン誘導体（）の製造法、 (6) ３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸
（）またはその反応性誘導体と７−アミノセ
フアロスポリン誘導体（）とを反応させ、得
られる７−（３−オキソ−２−アルコキシイミ
ノブチリルアミノ）セフアロスポリン誘導体
（）をハロゲン化することを特徴とする７−
（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポリン誘導
体（）の製造法に関するものである。 式（）、（）および（）におけるＸは、塩
素、臭素、フツ素、沃素のようなハロゲン原子を
示し、通常塩素、臭素が多用される。式（）、
（）、（）、（）および（）におけるセフエ
ム環上の置換基R3は−CH2R5（R5は水素原子また
は求核性化合物の残基）、ハロゲン原子、置換さ
れていてもよいヒドロキシル基、チオール基もし
くはアミノ基または
または置換されていてもよいヒドロキシル基、ア
ミノ基、チオール基もしくは炭化水素基）を、−
COOR4はエステル化されていてもよいカルボキ
シル基を、R6はアルキル基を示す。］で表わされ
る７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコ
キシイミノブチリルアミノ）セフアロスポリン誘
導体、その塩類およびそれらの製造法に関する。 本発明者らは種々研究の結果、前記一般式
（）で表わされる新しい７−（４−ハロゲノ−３
−オキソ−２−アルコキシイミノブチリルアミ
ノ）セフアロスポリン誘導体が式（） ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる７−
（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−ヒドロキシイ
ミノブチリルアミノ）セフアロスポリン誘導体を
アルキル化するか、または式（） ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる４−
ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪
酸またはその反応性誘導体と式（） ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる７−
アミノセフアロスポリン誘導体とを反応させる
か、あるいは式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる３−
オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸またはその反
応性誘導体と化合物（）とを反応させて得られ
る化合物（） ［式中の記号は前記と同意義］をハロゲン化する
ことにより製造されること、ならびにかくして得
られる式（）の化合物とチオ尿素とを反応させ
ると優れた抗菌力を有する式 ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−アルコキシイミノアセトアミド］セフア
ロスポリン誘導体（）が製造されることを見出
し、これらに基づいて本発明を完成した。即ち、
本発明は、 (1) ７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アル
コキシイミノブチリルアミノ）セフアロスポリ
ン誘導体（）、 (2) ７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−ヒド
ロキシイミノブチリルアミノ）セフアロスポリ
ン誘導体（）をアルキル化することを特徴と
する式（）で表わされる化合物の製造法、 (3) ４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシ
イミノ酪酸（）またはその反応性誘導体と化
合物（）とを反応させることを特徴とする化
合物（）の製造法、 (4) ７−（３−オキソ−２−アルコキシイミノブ
チリルアミノ）セフアロスポリン誘導体（）
をハロゲン化することを特徴とする７−（４−
ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノ
ブチリルアミノ）セフアロスポリン誘導体
（）の製造法、 (5) ３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸
（）をハロゲン化して得られる４−ハロゲノ
−３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸
（）またはその反応性誘導体と７−アミノセ
フアロスポリン誘導体（）とを反応させるこ
とを特徴とする７−（４−ハロゲノ−３−オキ
ソ−２−アルコキシイミノブチリルアミノ）セ
フアロスポリン誘導体（）の製造法、 (6) ３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸
（）またはその反応性誘導体と７−アミノセ
フアロスポリン誘導体（）とを反応させ、得
られる７−（３−オキソ−２−アルコキシイミ
ノブチリルアミノ）セフアロスポリン誘導体
（）をハロゲン化することを特徴とする７−
（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポリン誘導
体（）の製造法に関するものである。 式（）、（）および（）におけるＸは、塩
素、臭素、フツ素、沃素のようなハロゲン原子を
示し、通常塩素、臭素が多用される。式（）、
（）、（）、（）および（）におけるセフエ
ム環上の置換基R3は−CH2R5（R5は水素原子また
は求核性化合物の残基）、ハロゲン原子、置換さ
れていてもよいヒドロキシル基、チオール基もし
くはアミノ基または
【式】（Ｙは酸素原
子、硫黄原子または置換されていてもよいイミノ
基を、Ｚは水素原子または置換されていてもよい
ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基もしくは
炭化水素基）を示す。ここにおいてR5は、水素
または求核性化合物の残基を示し、求核性化合物
残基R5としては、たとえば、ヒドロキシル基、
メルカプト基、アセチルオキシ基、プロピオニル
オキシ基、３−オキソブチリルオキシ基、３−カ
ルボキシプロピオニルオキシ基、３−エトキシカ
ルバモイルプロピオニルオキシ基、４−カルボキ
シブチリルオキシ基などの置換されていてもよい
炭素数２〜４の低級脂肪族カルボン酸アシルオキ
シ基、マンデリルオキシ基、２−カルボキシベン
ゾイルオキシ基、２−（カルボエトキシカルバモ
イル）ベンゾイルオキシ基、２−（カルボエトキ
シスルフアモイル）ベンゾイルオキシ基などの置
換されていてもよい芳香族カルボン酸アシルオキ
シ基、カルバモイルオキシ基、シアノ、アジド、
アミノ、カルバモイルチオ、チオカルバモイルオ
キシ、アミノ基の保護されたカルバモイルオキシ
基（例、Ｎ−クロロアセチルカルバモイルオキシ
基、Ｎ−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ
基、Ｎ−トリクロロアセチルカルバモイルオキシ
基などのＮ−モノ−、ジ−およびトリハロゲノア
セチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−クロロスルホ
ニルカルバモイルオキシ基、Ｎ−トリメチルシリ
ルカルバモイルオキシ基）、フエニルグリシルオ
キシ基、あるいはこれらの求核性化合物残基が、
さらにアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ルなどの炭素数１〜３の低級アルキル基）、アシ
ル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリルな
どの炭素数２〜４の低級脂肪族カルボン酸アシル
基、ベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メ
チルベンゾイル、マンデロイルなどの芳香族カル
ボン酸アシル基）で置換されていてもよく、この
場合、置換基の数は通常１〜２個である。あるい
は求核性化合物残基R5は第４級アンモニウム基
であつてもよく、また求核性化合物残基R5は、
Ｓを介して結合したヘテロ環すなわち、ヘテロ環
チオ基をも表わす。ここにヘテロ環とは、Ｏ、Ｓ
またはＮから選ばれた１〜４個の異種原子を含有
する５〜６員環であつて、窒素原子はオキシ化さ
れていてもよい。これらの異項環としては、たと
えばピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジ
ル、ピリダジニル、Ｎ−オキシドピリダジニル、
ピラゾリル、ジアゾリル、チアゾリル、１，２，
３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−
チアジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−オ
キサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリ
ル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５
−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリ
ル、１，２，４−トリアゾリル、1H−テトラゾ
リル、２−テトラゾリル等が繁用される。また、
これらヘテロ環上には、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル等の炭素数１〜３の低級アルキル
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の炭素数
１〜３の低級アルコキシ基、クロル、ブロム等の
ハロゲン原子、トリフロロメチル、トリクロロエ
チルなどのトリハロゲノ置換低級アルキル、ヒド
ロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキ
シル基、カルバモイル基、たとえばジメチルアミ
ノエチル、ジメチルアミノメチルなどの炭素数１
〜３のジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、カ
ルボキシメチル等の置換基を有していてもよい。
ヘテロ環にこれらの置換基が置換する場合、置換
基の数は通常１〜２個である。R5で示される第
４級アンモニウム基としては、例えばピリジニウ
ム、３−メチルピリジニウム、４−メチルピリジ
ニウム、３−クロロピリジニウム、３−ブロモピ
リジニウム、３−ヨードピリジニウム、４−カル
バモイルピリジニウム、４−（Ｎ−ヒドロキシメ
チルカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−カ
ルボメトキシカルバモイル）ピリジニウム、４−
（Ｎ−シアノカルバモイル）ピリジニウム、４−
（カルボキシメチル）ピリジニウム、４−（ヒドロ
キシメチル）ピリジニウム、４−（トリフルオロ
メチル）ピリジニウム、キノリニウム、ピコリニ
ウムまたはルチジニウムなどが繁用される。また
R3がハロゲン原子、置換されていてもよいヒド
ロキシル基、チオール基もしくはアミノ基を示す
場合、ハロゲン原子としてはたとえば塩素、臭素
など前記のものが用いられる。ヒドロキシル基、
チオール基もしくはアミノ基はそれぞれ置換され
ていてもよく、置換基としてはたとえばメチル、
エチル等のアルキル（好ましくはC1-4）、ベンジ
ルなどのアラルキル（好ましくはC7-9）、フエニ
ルなどのアリールのような炭化水素基、アセチ
ル、ベンゾイルのようなアシル基（好ましくは
C2-8）等が用いられ、さらにこれらの置換基にカ
ルボキシル基、スルホ基、ヒドロキシル基等が置
換していてもよい。またアミノ基の場合、Ｎ原子
と結合してピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ基等を形成している場合も含まれる。すなわ
ち具体例としてはたとえばヒドロキシル基、メト
キシ基、エトキシ基、メチルチオ基、カルボキシ
メチルチオ基、フエニルチオ基、アミノ基、ジメ
チルアミノ基、エチルアミノ基、２−ジメチルア
ミノエチル基、クロル、ブロム等があげられる。
またR3が
基を、Ｚは水素原子または置換されていてもよい
ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基もしくは
炭化水素基）を示す。ここにおいてR5は、水素
または求核性化合物の残基を示し、求核性化合物
残基R5としては、たとえば、ヒドロキシル基、
メルカプト基、アセチルオキシ基、プロピオニル
オキシ基、３−オキソブチリルオキシ基、３−カ
ルボキシプロピオニルオキシ基、３−エトキシカ
ルバモイルプロピオニルオキシ基、４−カルボキ
シブチリルオキシ基などの置換されていてもよい
炭素数２〜４の低級脂肪族カルボン酸アシルオキ
シ基、マンデリルオキシ基、２−カルボキシベン
ゾイルオキシ基、２−（カルボエトキシカルバモ
イル）ベンゾイルオキシ基、２−（カルボエトキ
シスルフアモイル）ベンゾイルオキシ基などの置
換されていてもよい芳香族カルボン酸アシルオキ
シ基、カルバモイルオキシ基、シアノ、アジド、
アミノ、カルバモイルチオ、チオカルバモイルオ
キシ、アミノ基の保護されたカルバモイルオキシ
基（例、Ｎ−クロロアセチルカルバモイルオキシ
基、Ｎ−ジクロロアセチルカルバモイルオキシ
基、Ｎ−トリクロロアセチルカルバモイルオキシ
基などのＮ−モノ−、ジ−およびトリハロゲノア
セチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−クロロスルホ
ニルカルバモイルオキシ基、Ｎ−トリメチルシリ
ルカルバモイルオキシ基）、フエニルグリシルオ
キシ基、あるいはこれらの求核性化合物残基が、
さらにアルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ルなどの炭素数１〜３の低級アルキル基）、アシ
ル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリルな
どの炭素数２〜４の低級脂肪族カルボン酸アシル
基、ベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メ
チルベンゾイル、マンデロイルなどの芳香族カル
ボン酸アシル基）で置換されていてもよく、この
場合、置換基の数は通常１〜２個である。あるい
は求核性化合物残基R5は第４級アンモニウム基
であつてもよく、また求核性化合物残基R5は、
Ｓを介して結合したヘテロ環すなわち、ヘテロ環
チオ基をも表わす。ここにヘテロ環とは、Ｏ、Ｓ
またはＮから選ばれた１〜４個の異種原子を含有
する５〜６員環であつて、窒素原子はオキシ化さ
れていてもよい。これらの異項環としては、たと
えばピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジ
ル、ピリダジニル、Ｎ−オキシドピリダジニル、
ピラゾリル、ジアゾリル、チアゾリル、１，２，
３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリ
ル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−
チアジアゾリル、オキサゾリル、１，２，３−オ
キサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリ
ル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５
−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリ
ル、１，２，４−トリアゾリル、1H−テトラゾ
リル、２−テトラゾリル等が繁用される。また、
これらヘテロ環上には、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル等の炭素数１〜３の低級アルキル
基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等の炭素数
１〜３の低級アルコキシ基、クロル、ブロム等の
ハロゲン原子、トリフロロメチル、トリクロロエ
チルなどのトリハロゲノ置換低級アルキル、ヒド
ロキシル基、メルカプト基、アミノ基、カルボキ
シル基、カルバモイル基、たとえばジメチルアミ
ノエチル、ジメチルアミノメチルなどの炭素数１
〜３のジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、カ
ルボキシメチル等の置換基を有していてもよい。
ヘテロ環にこれらの置換基が置換する場合、置換
基の数は通常１〜２個である。R5で示される第
４級アンモニウム基としては、例えばピリジニウ
ム、３−メチルピリジニウム、４−メチルピリジ
ニウム、３−クロロピリジニウム、３−ブロモピ
リジニウム、３−ヨードピリジニウム、４−カル
バモイルピリジニウム、４−（Ｎ−ヒドロキシメ
チルカルバモイル）ピリジニウム、４−（Ｎ−カ
ルボメトキシカルバモイル）ピリジニウム、４−
（Ｎ−シアノカルバモイル）ピリジニウム、４−
（カルボキシメチル）ピリジニウム、４−（ヒドロ
キシメチル）ピリジニウム、４−（トリフルオロ
メチル）ピリジニウム、キノリニウム、ピコリニ
ウムまたはルチジニウムなどが繁用される。また
R3がハロゲン原子、置換されていてもよいヒド
ロキシル基、チオール基もしくはアミノ基を示す
場合、ハロゲン原子としてはたとえば塩素、臭素
など前記のものが用いられる。ヒドロキシル基、
チオール基もしくはアミノ基はそれぞれ置換され
ていてもよく、置換基としてはたとえばメチル、
エチル等のアルキル（好ましくはC1-4）、ベンジ
ルなどのアラルキル（好ましくはC7-9）、フエニ
ルなどのアリールのような炭化水素基、アセチ
ル、ベンゾイルのようなアシル基（好ましくは
C2-8）等が用いられ、さらにこれらの置換基にカ
ルボキシル基、スルホ基、ヒドロキシル基等が置
換していてもよい。またアミノ基の場合、Ｎ原子
と結合してピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ基等を形成している場合も含まれる。すなわ
ち具体例としてはたとえばヒドロキシル基、メト
キシ基、エトキシ基、メチルチオ基、カルボキシ
メチルチオ基、フエニルチオ基、アミノ基、ジメ
チルアミノ基、エチルアミノ基、２−ジメチルア
ミノエチル基、クロル、ブロム等があげられる。
またR3が
【式】を表わす場合、Ｙは酸素
原子、硫黄原子または置換されていてもよいイミ
ノ基を示し、置換されていてもよいイミノ基の置
換基としては、たとえばメチル、エチル等の低級
アルキル基（好ましくは炭素数１〜３）、あるい
はヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、モ
ルホリノ基、カルボキシル基、スルホ基、カルバ
モイル基、アルコキシカルボニル基（好ましくは
炭素数２〜６）、低級アルキルカルバモイル基
（好ましくは炭素数２〜６）、アルコキシ基（好ま
しくは炭素数１〜４）、アルキルチオ基（好まし
くは炭素数１〜４）、アルキルスルホニル基（好
ましくは炭素数１〜４）、アシロキシ基（好まし
くは炭素数２〜４）、モルホリノカルボニル基で
置換された低級アルキル基（好ましくは炭素数１
〜４）、フエニル基等のアリール基、ベンジル基
等のアラルキル基、アセチル基、プロピオニル
基、ベンゾイル基等のアシル基（好ましくは炭素
数１〜５）が用いられる。また、Ｚで示されるヒ
ドロキシル基、アミノ基、チオール基または炭化
水素基（たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソブチル、第三級ブチル等のアルキル基（好まし
くは炭素数１〜４）、ベンジル等のアラルキル基、
フエニル、ナフチル等のアリール基等）の置換基
としては、上述のごとき低級アルキル基、アシル
基、アラルキル基、アリール基などが用いられ
る。さらにこれらの置換基にカルボキシル基、ス
ルホ基、ヒドロキシル基等が置換基していてもよ
い。また、アミノ基の場合、Ｎ原子と共にピロリ
ジノ、モルホリノ、チオモルホリノ基等を形成し
ている場合も含まれる。すなわち、
ノ基を示し、置換されていてもよいイミノ基の置
換基としては、たとえばメチル、エチル等の低級
アルキル基（好ましくは炭素数１〜３）、あるい
はヒドロキシル基、メルカプト基、アミノ基、モ
ルホリノ基、カルボキシル基、スルホ基、カルバ
モイル基、アルコキシカルボニル基（好ましくは
炭素数２〜６）、低級アルキルカルバモイル基
（好ましくは炭素数２〜６）、アルコキシ基（好ま
しくは炭素数１〜４）、アルキルチオ基（好まし
くは炭素数１〜４）、アルキルスルホニル基（好
ましくは炭素数１〜４）、アシロキシ基（好まし
くは炭素数２〜４）、モルホリノカルボニル基で
置換された低級アルキル基（好ましくは炭素数１
〜４）、フエニル基等のアリール基、ベンジル基
等のアラルキル基、アセチル基、プロピオニル
基、ベンゾイル基等のアシル基（好ましくは炭素
数１〜５）が用いられる。また、Ｚで示されるヒ
ドロキシル基、アミノ基、チオール基または炭化
水素基（たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソブチル、第三級ブチル等のアルキル基（好まし
くは炭素数１〜４）、ベンジル等のアラルキル基、
フエニル、ナフチル等のアリール基等）の置換基
としては、上述のごとき低級アルキル基、アシル
基、アラルキル基、アリール基などが用いられ
る。さらにこれらの置換基にカルボキシル基、ス
ルホ基、ヒドロキシル基等が置換基していてもよ
い。また、アミノ基の場合、Ｎ原子と共にピロリ
ジノ、モルホリノ、チオモルホリノ基等を形成し
ている場合も含まれる。すなわち、
【式】の具体例としては、５−アセチル
アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イ
ル、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル、５−ジメチルアミノ−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル、５−アセトアミド−
１，３，４−トリアゾール−２−イル、５−アセ
トアミド−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル等があげられる。 −COOR4で表わされるエステル化されていて
もよいカルボキシル基とは、カルボキシル基また
はそのナトリウム、カリウム、トリエチルアミン
塩等のアルカリ、アルカリ土類金属などの無機
塩、有機塩、さらにはエステル化されたカルボキ
シル基を意味する。このようなエステルとして
は、たとえばメチル、エチル、第三級ブチル、第
三級アミン、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ア
ルカノイロキシメチル（アセトキシメチル等）、
ジまたはトリアルキルシリル（トリメチルシリル
等）、アルコキシシリル、ベンズヒドリル、１−
インダニル、フタリジル、５−インダニル、フエ
ナシル、フエニル、ｐ−ニトロフエニル、アルコ
キシアルキル（メトキシメチル、エトキシメチル
等）、アルケニル、トリクロロエチル、メチルス
ルフオニルエチル、ベンゾイルメチル、ベンジル
オキシメチル、ｔ−ブチル、メトキシベンジル、
トリチル、メチルチオメチル、ピバロイルオキシ
メチル、α−アセトキシブチル、α−エトキシカ
ルボニルオキシ−α−メチルメチル等のα−アシ
ルオキシ−α−置換メチル−エステルなどが用い
られる。これらのエステルは、β−ラクタム環な
どを開裂しないような緩和な条件で遊離型に導び
くことができるものが望ましく、たとえばR4が
緩和な酸性あるいはアルカリ性で水素に転換しう
る基、たとえばジフエニルメチル、置換フエニ
ル、低級アルキルスルホニルエチル、ピバロイル
オキシメチルなどの基、あるいは酸化・還元反応
により除去しうる基たとえばトリクロロエチル
基、ベンジル基などであるものが用いられる。ま
た、−COOR4が
ル、５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル、５−ジメチルアミノ−１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル、１，３，４−チ
アジアゾール−２−イル、５−アセトアミド−
１，３，４−トリアゾール−２−イル、５−アセ
トアミド−１，３，４−オキサジアゾール−２−
イル等があげられる。 −COOR4で表わされるエステル化されていて
もよいカルボキシル基とは、カルボキシル基また
はそのナトリウム、カリウム、トリエチルアミン
塩等のアルカリ、アルカリ土類金属などの無機
塩、有機塩、さらにはエステル化されたカルボキ
シル基を意味する。このようなエステルとして
は、たとえばメチル、エチル、第三級ブチル、第
三級アミン、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ア
ルカノイロキシメチル（アセトキシメチル等）、
ジまたはトリアルキルシリル（トリメチルシリル
等）、アルコキシシリル、ベンズヒドリル、１−
インダニル、フタリジル、５−インダニル、フエ
ナシル、フエニル、ｐ−ニトロフエニル、アルコ
キシアルキル（メトキシメチル、エトキシメチル
等）、アルケニル、トリクロロエチル、メチルス
ルフオニルエチル、ベンゾイルメチル、ベンジル
オキシメチル、ｔ−ブチル、メトキシベンジル、
トリチル、メチルチオメチル、ピバロイルオキシ
メチル、α−アセトキシブチル、α−エトキシカ
ルボニルオキシ−α−メチルメチル等のα−アシ
ルオキシ−α−置換メチル−エステルなどが用い
られる。これらのエステルは、β−ラクタム環な
どを開裂しないような緩和な条件で遊離型に導び
くことができるものが望ましく、たとえばR4が
緩和な酸性あるいはアルカリ性で水素に転換しう
る基、たとえばジフエニルメチル、置換フエニ
ル、低級アルキルスルホニルエチル、ピバロイル
オキシメチルなどの基、あるいは酸化・還元反応
により除去しうる基たとえばトリクロロエチル
基、ベンジル基などであるものが用いられる。ま
た、−COOR4が
【式】のように容易
に加水分解されて−COOHに変換しうる基も含
まれる。 式（）、（）、（）、（）および（）にお
いてR6で示されるアルキル基としては、たとえ
ばメチル、エチル基などのような低級アルキル基
が用いられる。 なお、式（）、（）、（）、（）および
（）における波線は、基OHまたはOR6が二つ
の可能なシンまたはアンチ配位の一方または他方
の位置にあり得ることを示す。 つぎに本発明の反応について説明する。化合物
（）をアルキル化することによつて化合物（）
が製造される。アルキル化反応は通常溶媒中氷冷
ないしは室温付近で行なわれ数分から数時間の間
で多くの場合完了する。溶媒としては本反応を阻
害しない限りいかなるものでもよく、たとえばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エ
タノール、クロロホルム、二塩化メチレン、酢酸
エチル、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水などま
たはこれらの混合物などが用いられる。アルキル
化剤としては、たとえばヨウ化メチル、臭化メチ
ル、ヨウ化エチル、臭化エチルなどのハロゲン化
メチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、ジアゾメ
タン、ジアゾエタンまたはｐ−トルエンスルホン
酸メチルなどが用いられる。ジアゾメタン、ジア
ゾエタンの場合をのぞき炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属
の水酸化物、トリエチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアニリンなどの塩基の存在下に化合物（）
と、前記のアルキル化剤とを反応させて行なわれ
る。このようにして得られる（）は、公知の手
段により単離精製することもできるが、分離する
ことなく次の反応の原料として用いることができ
る。 化合物（）または（）と７−アミノセフア
ロスポリン誘導体（）とを反応させ、それぞれ
化合物（）、（）を得る。化合物（）または
（）は遊離のままあるいはその反応性誘導体が
化合物（）の７位アミノ基のアシル化剤として
用いられる。すなわち、化合物（）または
（）は、遊離のままあるいはカルボキシル基の
ナトリウム、カリウムまたはカルシウム等のアル
カリあるいはアルカリ土類金属、トリメチルアミ
ン、ピリジン等の有機アミンとの塩として、ある
いはその酸ハライド（例、酸クロライド、酸ブロ
マイド）、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、
活性化エステル等の反応性誘導体としてアシル化
反応に供される。活性化エステルとしては、たと
えばｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−ジニ
トロフエニルエステル、ペンタクロルフエニルエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシサクシノイミドエステル
またはＮ−ヒドロキシフタルイミドエステルなど
が用いられる。混合酸無水物としてはたとえば炭
酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエス
テルなどの炭酸モノエステルとの混合酸無水物や
ピバリン酸やトリクロル酢酸などのハロゲンで置
換されていてもよい低級アルカン酸との混合酸無
水物などが用いられる。化合物（）または
（）を遊離酸または塩の状態で使用する場合は、
適当な縮合剤を用いる。縮合剤としてはたとえば
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うなＮ，N′−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ，
N′−カルボニルイミダゾール、Ｎ，N′−チオニ
ルジイミダゾールのようなアゾライド化合物、Ｎ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリン、オキシ塩化燐、アルコキシア
セチレンなどの脱水剤、２−ハロゲノピリジニウ
ム塩（例、２−クロロピリジニウムメチルアイオ
ダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオ
ダイド）などが用いられる。これらの縮合剤を用
いた場合反応は化合物（）または（）の反応
性誘導体を経て進行すると考えられる。反応は一
般に適当な溶媒中で行なわれる。このような溶媒
としては、たとえばクロロホルム、二塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水
などまたはこれらの混合物が繁用される。化合物
（）または（）の使用量は、化合物（）１
モルに対し通常約１〜数モル程度である。反応は
一般に−50〜40℃の範囲で行なわれる。反応時間
は、通常10分〜48時間であり好ましくは30分〜10
時間である。かくして得られる（）は、公知の
手段により単離され、（）は同様に公知の手段
により単離されるも、通常分離することなく次の
工程の原料として使用されることもできる。 また、化合物（）、（）をハロゲン化してそ
れぞれ化合物（）、（）に導びく反応は通常の
有機化学において活性水素のハロゲン化に用いら
れる反応が適用される。ハロゲン化剤としては、
たとえば塩素、臭素、塩化スルフリルなどが用い
られる。反応は溶媒中行なうことによつて円滑に
進行することがある。このような溶媒としては、
たとえばクロロホルム、塩化メチレン、ジクロロ
エタン、ジクロロエチレン、四塩化炭素、酢酸、
ベンゼン、トルエンなどが用いられる。反応は氷
冷下ないしは加温のもと行なわれるが通常０〜60
℃の範囲で行なわれる。反応時間は、通常５分〜
48時間であり好ましくは10分〜10時間である。得
られる（）、（）は、それぞれ公知の手段によ
り単離精製することができる。化合物（）は、
分離することなく反応混合液のまま化合物（）
との反応に原料として提供されてもよい。 かくして得られる化合物（）とチオ尿素とを
反応させて化合物（）を製造する反応は、通常
溶媒中で行なわれる。溶媒としては本反応を阻害
しない限りいかなるものでもよく、たとえば水、
メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピペリドンのような溶媒またはこれらの混合
物などが用いられる。反応は氷冷ないしは室温ま
たは加温のもとに行なわれる。通常化合物（）
に対し１〜数当量のチオ尿素が用いられる。反応
時間は、１〜48時間好ましくは、１〜10時間であ
る。かくして得られる（）は、公知の手段たと
えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再結晶、溶媒抽
出、液性変換、塩析、分留、蒸留、クロマトグラ
フイーなどにより単離精製することができる。 なお、本発明に用いられる原料化合物のうち、
式（）で表わされる３−オキソ−２−アルコキ
シイミノ酪酸類については、それらのエステル類
はたとえばジヤーナル オブ ジ インデイアン
ケミカル ソサエテイ（J.Indian Chem.
Soc.）、42、677（1965）；ジヤーナル オブ ジ
アメリカン ケミカル ソサエテイ（J.Am.
Chem.Soc.）、60、1328（1938）に記載されてお
り、相当するエステル類から通常のエステル加水
分解等の条件でエステル基を脱離することによつ
て得られる。通常、この（）は精製せずに化合
物（）または（）の製造原料として用いられ
る。他の原料化合物（）は、ケミカル アンド
フアーマーステイカル ブチレン（Chem.
Pharm.Bull.）、25、3117（1977）の記載方法また
はそれに準じて製造される。また、式（）で表
わされる７−アミノセフアロスポリン誘導体は、
たとえば西ドイツ特許出願公開第2461478号明細
書、西ドイツ特許出願第p2607064.4号、西ドイツ
特許出願第p2619243.8号、特開昭50−52083号明
細書、西ドイツ出願公開第2460331号、同2460332
号明細書ならびに特開昭51−138696号明細書、同
50−129590、同50−95485、同51−110593、同51
−138697、同51−108087号明細書、ジヤーナル
オブ ジ アメリカン ケミカル ソサエテイ
（J.Am.Chem.Soc.）、96、4986（1974）、ヘルベチ
カ キミカ アクタ（Helv.Chim.Acta.）、57、
1919（1974）、同58、2437（1975）、さらに特開昭49
−116090号明細書、J.Am.Chem.Soc.、98、2342
（1976）、：Helv.Chim.Acta.、55、408（1972）等
に記載の方法から選ばれる適宜の方法またはこれ
らの方法に準ずる方法によつて製造できる。 かくして得られる化合物（）、（）は、有用
な新規化合物の優れた合成中間体であり、化合物
（）、（）はそれ自体抗菌力を有する新規なセ
フアロスポリン誘導体であり、かつ化合物（）
を合成するための有利な合成中間体となり得る。 なお、式（）で表わされるセフアロスポリン
誘導体は のような２−アミノチアゾール体と２−イミノチ
アゾリン体の互変異性体構造をとると考えられる
が、本明細書ではチアゾール型で記載した。 本発明の方法により製造される化合物（）と
しては、たとえば ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−４−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルエステ
ル ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸 ｔ
−ブチルエステル ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−［１−（２−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−カルバモイルオキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−カルバモイルオキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）デスアセトキシセフアロ
スポラン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（５−アセトアミド
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３
−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（５−アセトアミド
−１，３，４−トリアゾール−２−イル）−３−
セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（５−アセトアミド
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−
３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（５−ジメチルアミ
ノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−
３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（５−Ｎ−メチルア
セトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−メトキシ−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−メトキシ−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−メチルチオ−３−
セフエム−４−カルボン酸などがある。 本発明の方法により製造される化合物（）と
しては、たとえば ７−（３−オキソ−２−メチルイミノブチリル
アミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ナトリウム ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸 ベンズヒドリルエステル ７−（３−オキソ−２−エトキシイミノブチリ
ルアミノ）セフアロスポラン酸 ７−（３−オキソ−２−エトキシイミノブチリ
ルアミノ）セフアロスポラン酸 ｔ−ブチルエス
テル ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）セフアロスポラン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）セフアロスポラン酸ナトリウム ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−［１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−カルバモイルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−カルバモイルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）デスアセトキシセフアロスポラン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）−３−セフエム−
４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４
−トリアゾール−２−イル）−３−セフエム−４
−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）−３−セフエム
−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（５−ジメチルアミノ−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）−３−セフエム
−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（５−Ｎ−メチルアセトアミド−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−
セフエム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−メトキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−メトキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−メチルチオ−３−セフエム−４
−カルボン酸などがある。 化合物（）としては、たとえば ４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノ
酪酸 ４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノ
酪酸 ４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシイミノ
酪酸 ４−クロロ−３−オキソ−２−エトキシイミノ
酪酸などがある。 例 １ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸メチル
20.3ｇをメタノール100mlに溶かし、これに1N−
NaOH水溶液200mlを約30分間滴下する。この間
やや発熱する。滴下終了後１時間室温で撹拌を続
けたのちメタノールを減圧下留去し残留物を酢酸
エチルで洗浄する。水層を氷冷下3N−HClでPH
2.0とし食塩を加えて酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル抽出部を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
し３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸の粗成物
を粘稠な油状物として得た。これをクロロホルム
−ｎ−ヘキサンから再結晶して無色結晶を得る
（16.0ｇ）。融点81〜82℃。 NMR（CDCl3）：2.40ppm（3H、ｓ、CH3CO）、
4.10ppm（3H、ｓ、OCH3）、10.87ppm（1H、
ｓ、COOH） 元素分析値 C5H7NO4 計算値：Ｃ 41.38；Ｈ 4.86；Ｎ 9.65 実測値：Ｃ 41.71；Ｈ 4.87；Ｎ 9.49 例 ２ ３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸エチル
1.87ｇをメタノール80mlに溶かし1N−NaOH水
溶液40mlを滴下する。滴下終了後１時間室温で撹
拌を続けたのち例１と同様に処理して３−オキソ
−２−エトキシイミノ酪酸の粗成物が無色結晶状
に得られる。1.3ｇ NMR（CDCl3）：1.35ppm（3H、ｔ、CH2CＨ 3）、
2.42ppm（3H、ｓ、CH3CO）、4.40ppm（2H、
ｑ、ＣＨ 2CH3）、7.82ppm（1H、ｓ、COOH）． 例 ３ ３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸590mgを
塩化メチレン10mlに溶かし、これに臭素640mgを
塩化メチレン５mlに溶かした液を滴下したのち40
℃で30分間撹拌する。氷水で反応液を洗浄したの
ち減圧下濃縮して４−ブロモ−３−オキソ−２−
エトキシイミノ酪酸の粗成物を得る。750mg。 NMR（CDCl3）：1.40ppm（3H、ｔ、CH2CＨ 3）、
4.37ppm（2H、ｓ、BrCH2）、4.45ppm（2H、
ｑ、ＣＨ 2CH3）． 例 ４ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸7.0ｇを
塩化メチレン50mlに溶かし、これに臭素7.71ｇを
塩化メチレン10mlに溶かした液を少量滴下し、50
℃の湯浴で加温し臭素の色が消失しだした時湯浴
をはずし室温で残りの臭素溶液を臭素の色が消失
する速度で滴下する。滴下終了後臭素の色が消失
した時撹拌を停止し減圧下濃縮し４−ブロモ−３
−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸の粗成物を油
状物として得る。11.1ｇ。 NMR（CDCl3）：4.17ppm（3H、ｓ、OCH3）、
4.37ppm（2H、ｓ、BrCH2）． 例 ５ ３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸320mgを
塩化メチレン10mlに溶かし、これに臭素400mgを
塩化メチレン３mlに溶かした液を滴下したのち室
温で２時間撹拌する。ついでこれに五塩化リン
500mgを加えて室温で１時間撹拌し４−ブロモ−
３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸クロリドの
塩化メチレン溶液を得る。一方、７−アミノセフ
アロスポラン酸ｔ−ブチル660mgおよびピリジン
500mgを塩化メチレン10mlに溶かし−30℃に冷却
し撹拌しつつ上記酸クロリドの溶液を約15分間に
滴下する。滴下終了後室温にもどして２時間撹拌
したのち減圧下濃縮し残留物を酢酸エチルに溶か
す。酢酸エチル層を3N−HClで洗浄したのち水、
ついで５％NaHCO3水溶液、水で洗浄、乾燥、
酢酸エチルを留去して得られる半固体をシリカゲ
ルクロマトグラフイーで精製し７−（４−ブロモ
−３−オキソ−２−エトキシイミノブチルアミ
ノ）セフアロスポラン酸 ｔ−ブチルを泡沫固体
として得る。620mg。 NMR（CDCl3）：1.36ppm（3H、ｔ、CH2CＨ 3）、
1.50ppm（9H、ｓ、−Ｃ（CH3）3）、2.05ppm
（3H、ｓ、CH3CO）、3.44ppm（2H、ｑ、２−
CH2）、4.37ppm（2H、ｑ、ＣＨ 2CH3）、
4.55ppm（2H、ｓ、BrCH2）、4.90ppm（2H、
ｑ、３−CH2）、4.99ppm（1H、ｄ、６−Ｈ）、
5.83ppm（1H、dd、７−Ｈ）、7.12ppm（1H、
ｄ、CONH） 例 ６ ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸 ｔ
−ブチル200mlをエタノール５mlに溶かし、チオ
尿素100mgを加えて室温で２時間撹拌する。エタ
ノールを減圧下留去し、酢酸エチルと水を加えて
ふつたのち酢酸エチル層を水洗、乾燥する。酢酸
エチルを留去して得られる油状物をシリカゲルク
ロマトグラフイーで精製し、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−エトキ
シイミノアセトアミド］セフアロスポラン酸 ｔ
−ブチルが泡沫状固体として得られる。152mg NMR（CDCl3）：1.22ppm（3H、ｔ、CH2CＨ 3）、
1.43ppm（9H、ｓ、Ｃ（CH3）3）、1.97ppm（3H、
ｓ、CH3COO）、3.36ppm（2H、ｑ、２−
CH2）、4.19ppm（2H、ｑ、ＣＨ 2CH3）、
4.82ppm（2H、ｑ、３−CH2）、4.93ppm（1H、
ｄ、６−Ｈ）、5.55ppm（2H、bs、NH2）、
5.86ppm（1H、dd、７−Ｈ）、6.74ppm（1H、
ｓ、チアゾール5H−Ｈ）、7.32ppm（1H、ｄ、
CONH）． 例 ７ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸290mgを
塩化メチレン10mlに溶解する。これに臭素320mg
を塩化メチレン１mlに溶かした液を加え室温で１
時間撹拌したのちジシクロヘキシルカルボジイミ
ド500mgと７−アミノ−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸 ベンズヒドリル495mgを
加え室温で３時間撹拌する。減圧下塩化メチレン
を留去し残留物に酢酸エチルを加え不溶物をろ去
したのちろ液を５％NaHCO3水溶液、ついで水
で洗浄し乾燥、酢酸エチルを留去して得られる油
状物をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し７
−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミ
ノブチリルアミノ）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルを得る。
480mg NMR（CDCl3）：3.70ppm（2H、ｓ、２−CH2）、
3.80ppm（3H、ｓ、Ｎ−CH3）、4.11ppm（3H、
ｓ、OCH3）、4.29ppm（2H、ｑ、３−CH2）、
4.53ppm（2H、ｓ、BrCH2）、4.99ppm（1H、
ｄ、６−Ｈ）、5.85ppm（1H、dd、７−Ｈ）、
6.88ppm（1H、ｓ、
まれる。 式（）、（）、（）、（）および（）にお
いてR6で示されるアルキル基としては、たとえ
ばメチル、エチル基などのような低級アルキル基
が用いられる。 なお、式（）、（）、（）、（）および
（）における波線は、基OHまたはOR6が二つ
の可能なシンまたはアンチ配位の一方または他方
の位置にあり得ることを示す。 つぎに本発明の反応について説明する。化合物
（）をアルキル化することによつて化合物（）
が製造される。アルキル化反応は通常溶媒中氷冷
ないしは室温付近で行なわれ数分から数時間の間
で多くの場合完了する。溶媒としては本反応を阻
害しない限りいかなるものでもよく、たとえばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エ
タノール、クロロホルム、二塩化メチレン、酢酸
エチル、酢酸ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水などま
たはこれらの混合物などが用いられる。アルキル
化剤としては、たとえばヨウ化メチル、臭化メチ
ル、ヨウ化エチル、臭化エチルなどのハロゲン化
メチル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、ジアゾメ
タン、ジアゾエタンまたはｐ−トルエンスルホン
酸メチルなどが用いられる。ジアゾメタン、ジア
ゾエタンの場合をのぞき炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナト
リウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属
の水酸化物、トリエチルアミン、ピリジン、ジメ
チルアニリンなどの塩基の存在下に化合物（）
と、前記のアルキル化剤とを反応させて行なわれ
る。このようにして得られる（）は、公知の手
段により単離精製することもできるが、分離する
ことなく次の反応の原料として用いることができ
る。 化合物（）または（）と７−アミノセフア
ロスポリン誘導体（）とを反応させ、それぞれ
化合物（）、（）を得る。化合物（）または
（）は遊離のままあるいはその反応性誘導体が
化合物（）の７位アミノ基のアシル化剤として
用いられる。すなわち、化合物（）または
（）は、遊離のままあるいはカルボキシル基の
ナトリウム、カリウムまたはカルシウム等のアル
カリあるいはアルカリ土類金属、トリメチルアミ
ン、ピリジン等の有機アミンとの塩として、ある
いはその酸ハライド（例、酸クロライド、酸ブロ
マイド）、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、
活性化エステル等の反応性誘導体としてアシル化
反応に供される。活性化エステルとしては、たと
えばｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−ジニ
トロフエニルエステル、ペンタクロルフエニルエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシサクシノイミドエステル
またはＮ−ヒドロキシフタルイミドエステルなど
が用いられる。混合酸無水物としてはたとえば炭
酸モノエチルエステル、炭酸モノイソブチルエス
テルなどの炭酸モノエステルとの混合酸無水物や
ピバリン酸やトリクロル酢酸などのハロゲンで置
換されていてもよい低級アルカン酸との混合酸無
水物などが用いられる。化合物（）または
（）を遊離酸または塩の状態で使用する場合は、
適当な縮合剤を用いる。縮合剤としてはたとえば
Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのよ
うなＮ，N′−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ，
N′−カルボニルイミダゾール、Ｎ，N′−チオニ
ルジイミダゾールのようなアゾライド化合物、Ｎ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリン、オキシ塩化燐、アルコキシア
セチレンなどの脱水剤、２−ハロゲノピリジニウ
ム塩（例、２−クロロピリジニウムメチルアイオ
ダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイオ
ダイド）などが用いられる。これらの縮合剤を用
いた場合反応は化合物（）または（）の反応
性誘導体を経て進行すると考えられる。反応は一
般に適当な溶媒中で行なわれる。このような溶媒
としては、たとえばクロロホルム、二塩化メチレ
ンなどのハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトン、水
などまたはこれらの混合物が繁用される。化合物
（）または（）の使用量は、化合物（）１
モルに対し通常約１〜数モル程度である。反応は
一般に−50〜40℃の範囲で行なわれる。反応時間
は、通常10分〜48時間であり好ましくは30分〜10
時間である。かくして得られる（）は、公知の
手段により単離され、（）は同様に公知の手段
により単離されるも、通常分離することなく次の
工程の原料として使用されることもできる。 また、化合物（）、（）をハロゲン化してそ
れぞれ化合物（）、（）に導びく反応は通常の
有機化学において活性水素のハロゲン化に用いら
れる反応が適用される。ハロゲン化剤としては、
たとえば塩素、臭素、塩化スルフリルなどが用い
られる。反応は溶媒中行なうことによつて円滑に
進行することがある。このような溶媒としては、
たとえばクロロホルム、塩化メチレン、ジクロロ
エタン、ジクロロエチレン、四塩化炭素、酢酸、
ベンゼン、トルエンなどが用いられる。反応は氷
冷下ないしは加温のもと行なわれるが通常０〜60
℃の範囲で行なわれる。反応時間は、通常５分〜
48時間であり好ましくは10分〜10時間である。得
られる（）、（）は、それぞれ公知の手段によ
り単離精製することができる。化合物（）は、
分離することなく反応混合液のまま化合物（）
との反応に原料として提供されてもよい。 かくして得られる化合物（）とチオ尿素とを
反応させて化合物（）を製造する反応は、通常
溶媒中で行なわれる。溶媒としては本反応を阻害
しない限りいかなるものでもよく、たとえば水、
メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ
チルピペリドンのような溶媒またはこれらの混合
物などが用いられる。反応は氷冷ないしは室温ま
たは加温のもとに行なわれる。通常化合物（）
に対し１〜数当量のチオ尿素が用いられる。反応
時間は、１〜48時間好ましくは、１〜10時間であ
る。かくして得られる（）は、公知の手段たと
えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、再結晶、溶媒抽
出、液性変換、塩析、分留、蒸留、クロマトグラ
フイーなどにより単離精製することができる。 なお、本発明に用いられる原料化合物のうち、
式（）で表わされる３−オキソ−２−アルコキ
シイミノ酪酸類については、それらのエステル類
はたとえばジヤーナル オブ ジ インデイアン
ケミカル ソサエテイ（J.Indian Chem.
Soc.）、42、677（1965）；ジヤーナル オブ ジ
アメリカン ケミカル ソサエテイ（J.Am.
Chem.Soc.）、60、1328（1938）に記載されてお
り、相当するエステル類から通常のエステル加水
分解等の条件でエステル基を脱離することによつ
て得られる。通常、この（）は精製せずに化合
物（）または（）の製造原料として用いられ
る。他の原料化合物（）は、ケミカル アンド
フアーマーステイカル ブチレン（Chem.
Pharm.Bull.）、25、3117（1977）の記載方法また
はそれに準じて製造される。また、式（）で表
わされる７−アミノセフアロスポリン誘導体は、
たとえば西ドイツ特許出願公開第2461478号明細
書、西ドイツ特許出願第p2607064.4号、西ドイツ
特許出願第p2619243.8号、特開昭50−52083号明
細書、西ドイツ出願公開第2460331号、同2460332
号明細書ならびに特開昭51−138696号明細書、同
50−129590、同50−95485、同51−110593、同51
−138697、同51−108087号明細書、ジヤーナル
オブ ジ アメリカン ケミカル ソサエテイ
（J.Am.Chem.Soc.）、96、4986（1974）、ヘルベチ
カ キミカ アクタ（Helv.Chim.Acta.）、57、
1919（1974）、同58、2437（1975）、さらに特開昭49
−116090号明細書、J.Am.Chem.Soc.、98、2342
（1976）、：Helv.Chim.Acta.、55、408（1972）等
に記載の方法から選ばれる適宜の方法またはこれ
らの方法に準ずる方法によつて製造できる。 かくして得られる化合物（）、（）は、有用
な新規化合物の優れた合成中間体であり、化合物
（）、（）はそれ自体抗菌力を有する新規なセ
フアロスポリン誘導体であり、かつ化合物（）
を合成するための有利な合成中間体となり得る。 なお、式（）で表わされるセフアロスポリン
誘導体は のような２−アミノチアゾール体と２−イミノチ
アゾリン体の互変異性体構造をとると考えられる
が、本明細書ではチアゾール型で記載した。 本発明の方法により製造される化合物（）と
しては、たとえば ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−４−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルエステ
ル ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸 ｔ
−ブチルエステル ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−［１−（２−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル］チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−カルバモイルオキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−カルバモイルオキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）デスアセトキシセフアロ
スポラン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（５−アセトアミド
−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３
−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（５−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−セフ
エム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（５−アセトアミド
−１，３，４−トリアゾール−２−イル）−３−
セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（５−アセトアミド
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−
３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（５−ジメチルアミ
ノ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−
３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（５−Ｎ−メチルア
セトアミド−１，３，４−チアジアゾール−２−
イル）−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−クロロ−３−セフ
エム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−メトキシ−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−メトキシ−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−メチルチオ−３−
セフエム−４−カルボン酸などがある。 本発明の方法により製造される化合物（）と
しては、たとえば ７−（３−オキソ−２−メチルイミノブチリル
アミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−４−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸ナトリウム ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸 ベンズヒドリルエステル ７−（３−オキソ−２−エトキシイミノブチリ
ルアミノ）セフアロスポラン酸 ７−（３−オキソ−２−エトキシイミノブチリ
ルアミノ）セフアロスポラン酸 ｔ−ブチルエス
テル ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）セフアロスポラン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）セフアロスポラン酸ナトリウム ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−［１−（２−Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル］チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−カルバモイルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−カルバモイルオキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）デスアセトキシセフアロスポラン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）−３−セフエム−
４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（５−メチル−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４
−トリアゾール−２−イル）−３−セフエム−４
−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）−３−セフエム
−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（５−ジメチルアミノ−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）−３−セフエム
−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−（５−Ｎ−メチルアセトアミド−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−
セフエム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−クロロ−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−メトキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−メトキシ−３−セフエム−４−
カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリ
ルアミノ）−３−メチルチオ−３−セフエム−４
−カルボン酸などがある。 化合物（）としては、たとえば ４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノ
酪酸 ４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノ
酪酸 ４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシイミノ
酪酸 ４−クロロ−３−オキソ−２−エトキシイミノ
酪酸などがある。 例 １ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸メチル
20.3ｇをメタノール100mlに溶かし、これに1N−
NaOH水溶液200mlを約30分間滴下する。この間
やや発熱する。滴下終了後１時間室温で撹拌を続
けたのちメタノールを減圧下留去し残留物を酢酸
エチルで洗浄する。水層を氷冷下3N−HClでPH
2.0とし食塩を加えて酢酸エチルで抽出する。酢
酸エチル抽出部を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
し３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸の粗成物
を粘稠な油状物として得た。これをクロロホルム
−ｎ−ヘキサンから再結晶して無色結晶を得る
（16.0ｇ）。融点81〜82℃。 NMR（CDCl3）：2.40ppm（3H、ｓ、CH3CO）、
4.10ppm（3H、ｓ、OCH3）、10.87ppm（1H、
ｓ、COOH） 元素分析値 C5H7NO4 計算値：Ｃ 41.38；Ｈ 4.86；Ｎ 9.65 実測値：Ｃ 41.71；Ｈ 4.87；Ｎ 9.49 例 ２ ３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸エチル
1.87ｇをメタノール80mlに溶かし1N−NaOH水
溶液40mlを滴下する。滴下終了後１時間室温で撹
拌を続けたのち例１と同様に処理して３−オキソ
−２−エトキシイミノ酪酸の粗成物が無色結晶状
に得られる。1.3ｇ NMR（CDCl3）：1.35ppm（3H、ｔ、CH2CＨ 3）、
2.42ppm（3H、ｓ、CH3CO）、4.40ppm（2H、
ｑ、ＣＨ 2CH3）、7.82ppm（1H、ｓ、COOH）． 例 ３ ３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸590mgを
塩化メチレン10mlに溶かし、これに臭素640mgを
塩化メチレン５mlに溶かした液を滴下したのち40
℃で30分間撹拌する。氷水で反応液を洗浄したの
ち減圧下濃縮して４−ブロモ−３−オキソ−２−
エトキシイミノ酪酸の粗成物を得る。750mg。 NMR（CDCl3）：1.40ppm（3H、ｔ、CH2CＨ 3）、
4.37ppm（2H、ｓ、BrCH2）、4.45ppm（2H、
ｑ、ＣＨ 2CH3）． 例 ４ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸7.0ｇを
塩化メチレン50mlに溶かし、これに臭素7.71ｇを
塩化メチレン10mlに溶かした液を少量滴下し、50
℃の湯浴で加温し臭素の色が消失しだした時湯浴
をはずし室温で残りの臭素溶液を臭素の色が消失
する速度で滴下する。滴下終了後臭素の色が消失
した時撹拌を停止し減圧下濃縮し４−ブロモ−３
−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸の粗成物を油
状物として得る。11.1ｇ。 NMR（CDCl3）：4.17ppm（3H、ｓ、OCH3）、
4.37ppm（2H、ｓ、BrCH2）． 例 ５ ３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸320mgを
塩化メチレン10mlに溶かし、これに臭素400mgを
塩化メチレン３mlに溶かした液を滴下したのち室
温で２時間撹拌する。ついでこれに五塩化リン
500mgを加えて室温で１時間撹拌し４−ブロモ−
３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸クロリドの
塩化メチレン溶液を得る。一方、７−アミノセフ
アロスポラン酸ｔ−ブチル660mgおよびピリジン
500mgを塩化メチレン10mlに溶かし−30℃に冷却
し撹拌しつつ上記酸クロリドの溶液を約15分間に
滴下する。滴下終了後室温にもどして２時間撹拌
したのち減圧下濃縮し残留物を酢酸エチルに溶か
す。酢酸エチル層を3N−HClで洗浄したのち水、
ついで５％NaHCO3水溶液、水で洗浄、乾燥、
酢酸エチルを留去して得られる半固体をシリカゲ
ルクロマトグラフイーで精製し７−（４−ブロモ
−３−オキソ−２−エトキシイミノブチルアミ
ノ）セフアロスポラン酸 ｔ−ブチルを泡沫固体
として得る。620mg。 NMR（CDCl3）：1.36ppm（3H、ｔ、CH2CＨ 3）、
1.50ppm（9H、ｓ、−Ｃ（CH3）3）、2.05ppm
（3H、ｓ、CH3CO）、3.44ppm（2H、ｑ、２−
CH2）、4.37ppm（2H、ｑ、ＣＨ 2CH3）、
4.55ppm（2H、ｓ、BrCH2）、4.90ppm（2H、
ｑ、３−CH2）、4.99ppm（1H、ｄ、６−Ｈ）、
5.83ppm（1H、dd、７−Ｈ）、7.12ppm（1H、
ｄ、CONH） 例 ６ ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸 ｔ
−ブチル200mlをエタノール５mlに溶かし、チオ
尿素100mgを加えて室温で２時間撹拌する。エタ
ノールを減圧下留去し、酢酸エチルと水を加えて
ふつたのち酢酸エチル層を水洗、乾燥する。酢酸
エチルを留去して得られる油状物をシリカゲルク
ロマトグラフイーで精製し、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−エトキ
シイミノアセトアミド］セフアロスポラン酸 ｔ
−ブチルが泡沫状固体として得られる。152mg NMR（CDCl3）：1.22ppm（3H、ｔ、CH2CＨ 3）、
1.43ppm（9H、ｓ、Ｃ（CH3）3）、1.97ppm（3H、
ｓ、CH3COO）、3.36ppm（2H、ｑ、２−
CH2）、4.19ppm（2H、ｑ、ＣＨ 2CH3）、
4.82ppm（2H、ｑ、３−CH2）、4.93ppm（1H、
ｄ、６−Ｈ）、5.55ppm（2H、bs、NH2）、
5.86ppm（1H、dd、７−Ｈ）、6.74ppm（1H、
ｓ、チアゾール5H−Ｈ）、7.32ppm（1H、ｄ、
CONH）． 例 ７ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸290mgを
塩化メチレン10mlに溶解する。これに臭素320mg
を塩化メチレン１mlに溶かした液を加え室温で１
時間撹拌したのちジシクロヘキシルカルボジイミ
ド500mgと７−アミノ−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸 ベンズヒドリル495mgを
加え室温で３時間撹拌する。減圧下塩化メチレン
を留去し残留物に酢酸エチルを加え不溶物をろ去
したのちろ液を５％NaHCO3水溶液、ついで水
で洗浄し乾燥、酢酸エチルを留去して得られる油
状物をシリカゲルクロマトグラフイーで精製し７
−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミ
ノブチリルアミノ）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 ベンズヒドリルを得る。
480mg NMR（CDCl3）：3.70ppm（2H、ｓ、２−CH2）、
3.80ppm（3H、ｓ、Ｎ−CH3）、4.11ppm（3H、
ｓ、OCH3）、4.29ppm（2H、ｑ、３−CH2）、
4.53ppm（2H、ｓ、BrCH2）、4.99ppm（1H、
ｄ、６−Ｈ）、5.85ppm（1H、dd、７−Ｈ）、
6.88ppm（1H、ｓ、
【式】）、
7.31ppm（10H、ｓ、
【式】）．
例 ８
７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ベンズヒドリル610mg
をエタノール20ml、テトラヒドロフラン10mlの混
合物に溶かしたのちチオ尿素304mgを加え室温で
２時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し残留物を酢
酸エチルに溶かし水洗、乾燥する。酢酸エチルを
留去して得られる残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフイーで精製し７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノア
セトアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸 ベンズヒドリルが得られる。540
mg NMR（CDCl3）：3.70ppm（2H、ｓ、２−CH2）、
3.78ppm（3H、ｓ、Ｎ−CH3）、3.97ppm（3H、
ｓ、OCH3）、4.28ppm（2H、ｑ、３−CH2）、
5.02ppm（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.97ppm（1H、
dd、７−Ｈ）、6.77ppm（1H、ｓ、チアゾール
５−Ｈ）、6.90ppm（1H、ｓ、
イミノブチリルアミノ）−３−（１−メチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ベンズヒドリル610mg
をエタノール20ml、テトラヒドロフラン10mlの混
合物に溶かしたのちチオ尿素304mgを加え室温で
２時間撹拌する。減圧下溶媒を留去し残留物を酢
酸エチルに溶かし水洗、乾燥する。酢酸エチルを
留去して得られる残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフイーで精製し７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノア
セトアミド］−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸 ベンズヒドリルが得られる。540
mg NMR（CDCl3）：3.70ppm（2H、ｓ、２−CH2）、
3.78ppm（3H、ｓ、Ｎ−CH3）、3.97ppm（3H、
ｓ、OCH3）、4.28ppm（2H、ｑ、３−CH2）、
5.02ppm（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.97ppm（1H、
dd、７−Ｈ）、6.77ppm（1H、ｓ、チアゾール
５−Ｈ）、6.90ppm（1H、ｓ、
【式】）、7.31ppm（10H、ｓ、
【式】）、7.77ppm（1H、ｄ、
CONH）．
本品50mgをアニソール0.5ml、トリフルオロ酢
酸2.5mlの混合物に加え室温で30分間撹拌したの
ち、これに無水エーテルを加えて析出物をろ取す
る。これを少量の５％NaHCO3水溶液に溶かし
セフアデツクスLH−20（登録商標；フアルマシ
アフアインケミカルス社製）のカラムに通して精
製し７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ナトリウム35mgを得る。 NMR（D2O）：3.59ppm（2H、ｑ、２−CH2）、
3.93ppm（3H、ｓ、OCH3）、3.98ppm（3H、ｓ、
Ｎ−CH3）、4.08ppm（2H、ｑ、３−CH2）、
5.12ppm（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.72ppm（1H、
ｄ、７−Ｈ）、6.93ppm（1H、ｓ、チアゾール
５−Ｈ）． 例 ９ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸145mgを
塩化メチレン10mlに溶かし、五塩化リン250mgを
加えて室温で１時間撹拌し、３−オキソ−２−メ
トキシイミノ酪酸クロリドの溶液を得る。一方７
−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ベンズヒドリル495mg、ピリジン240mg
を塩化メチレン10mlに溶かし−30℃に冷却し、上
記酸クロリド溶液を約20分間に滴下する。滴下終
了後室温で２時間撹拌したのち酢酸エチル100ml
を加え水、1N−HCl、水、５％NaHCO3水溶液
ついで水で洗浄し乾燥する。溶媒を留去して得ら
れる残留分をシリカゲルクロマトグラフイーで精
製し７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチ
リルアミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸 ベンズヒドリルが得られる。440
mg NMR（CDCl3）：2.38ppm（3H、ｓ、CH3CO）、
3.72ppm（2H、ｓ、２−CH2）、3.80ppm（3H、
ｓ、Ｎ−CH3）、4.10ppm（3H、ｓ、OCH3）、
4.28ppm（2H、ｑ、３−CH3）、5.00ppm（1H、
ｄ、６−Ｈ）、5.88ppm（1H、dd、７−Ｈ）、
6.88ppm（1H、ｓ、
酸2.5mlの混合物に加え室温で30分間撹拌したの
ち、これに無水エーテルを加えて析出物をろ取す
る。これを少量の５％NaHCO3水溶液に溶かし
セフアデツクスLH−20（登録商標；フアルマシ
アフアインケミカルス社製）のカラムに通して精
製し７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
ナトリウム35mgを得る。 NMR（D2O）：3.59ppm（2H、ｑ、２−CH2）、
3.93ppm（3H、ｓ、OCH3）、3.98ppm（3H、ｓ、
Ｎ−CH3）、4.08ppm（2H、ｑ、３−CH2）、
5.12ppm（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.72ppm（1H、
ｄ、７−Ｈ）、6.93ppm（1H、ｓ、チアゾール
５−Ｈ）． 例 ９ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸145mgを
塩化メチレン10mlに溶かし、五塩化リン250mgを
加えて室温で１時間撹拌し、３−オキソ−２−メ
トキシイミノ酪酸クロリドの溶液を得る。一方７
−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ベンズヒドリル495mg、ピリジン240mg
を塩化メチレン10mlに溶かし−30℃に冷却し、上
記酸クロリド溶液を約20分間に滴下する。滴下終
了後室温で２時間撹拌したのち酢酸エチル100ml
を加え水、1N−HCl、水、５％NaHCO3水溶液
ついで水で洗浄し乾燥する。溶媒を留去して得ら
れる残留分をシリカゲルクロマトグラフイーで精
製し７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチ
リルアミノ）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸 ベンズヒドリルが得られる。440
mg NMR（CDCl3）：2.38ppm（3H、ｓ、CH3CO）、
3.72ppm（2H、ｓ、２−CH2）、3.80ppm（3H、
ｓ、Ｎ−CH3）、4.10ppm（3H、ｓ、OCH3）、
4.28ppm（2H、ｑ、３−CH3）、5.00ppm（1H、
ｄ、６−Ｈ）、5.88ppm（1H、dd、７−Ｈ）、
6.88ppm（1H、ｓ、
【式】）、
6.92ppm（1H、ｄ、CONH）、7.31ppm（10H、
ｓ、
ｓ、
【式】）．
例 10
３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸160mgを
塩化メチレン５mlに溶かし、これに五塩化リン
250mgを加えて室温で１時間撹拌し酸クロリドの
溶液を得る。一方７−アミノセフアロスポラン酸
ｔ−ブチル330mg、ピリジン240mgを塩化メチレ
ン５mlに溶かし−50℃に冷却し上記酸クロリド溶
液を滴下し、滴下終了後室温で２時間撹拌する。
これに酢酸エチル100mlを加え水、3N−HCl、
水、５％NaHCO3水溶液、ついで水で洗浄し乾
燥する。溶媒を留去して得られる残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフイーで精製し７−（３−オキ
ソ−２−エトキシイミノブチリルアミノ）セフア
ロスポラン酸 ｔ−ブチルが得られる。340mg NMR（CDCl3）：1.34ppm（3H、ｔ、CH2CＨ 3）、
1.50ppm（9H、ｓ、Ｃ（CH3）3）、2.04ppm（3H、
ｓ、CH3COO）、2.37ppm（3H、ｓ、CH3CO）、
3.42ppm（2H、ｑ、２−CH2）、4.33ppm（2H、
ｑ、ＣＨ 2CH3）、4.89ppm（2H、ｑ、３−
CH2）、4.97ppm（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.83ppm
（1H、dd、７−Ｈ）、6.84ppm（1H、ｄ、
CONH）． 例 11 ７−（３−オキソ−２−エトキシイミノブチリ
ルアミノ）セフアロスポラン酸 ｔ−ブチル235
mgを塩化メチレン10mlに溶かし、これを35℃に加
温し、臭素88mgを塩化メチレン３mlに溶かした液
を加え撹拌する。臭素の色が消失しだした時、加
温を停止し室温でほぼ完全に褪色するまで撹拌す
る。反応液に氷水を加えてふつたのち分液し塩化
メチレン層をさらに氷水で洗浄後乾燥する。塩化
メチレンを留去して得られる残留物をシリカゲル
クロマトグラフイーで精製し７−（４−ブロモ−
３−オキソ−２−エトキシイミノブチリルアミ
ノ）セフアロスポラン酸 ｔ−ブチルが得られ
る。190mg。本品は例５で得られるものとNMR
等を比較し同定した。 例 12 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−ヒドロキ
シイミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸
419mgを水７ml、アセトン７mlの混合物に加え氷
冷撹拌下これに炭酸ナトリウム300mgを加えて溶
かしたのち硫酸ジメチル600mgを滴下する。30分
後さらに炭酸ナトリウム300mg、硫酸ジメチル300
mgを追加したのち30分間撹拌を続ける。反応液に
氷水20mlを加え10％塩酸を加えてPH2.0に調整し
酢酸エチルで抽出する。抽出層を水洗、乾燥後濃
縮して７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メト
キシイミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸
の粗品を粉末状に得る。280mg NMR（δ6−DMSO）：2.00ppm（3H、ｓ、
CH3COO）、3.50ppm（2H、bs、２−CH2）、
4.01ppm（3H、ｓ、OCH3）、4.76ppm（2H、ｓ、
ClCH2CO）、4.81ppm（2H、ｑ、３−CH2）、
5.11ppm（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.73ppm（1H、
dd、７−Ｈ）、9.53ppm（1H、ｄ、CONH）． 例 13 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸210
mgをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４mlに溶か
し、これにチオ尿素100mgを加えて室温で４時間
撹拌する。反応液にエーテル30mlを加え沈降する
油状物をデカンテーシヨンでわけとり、５％
NaHCO3水溶液に溶かしアンバーライトXAD−
２（登録商標；ローム＆ハース社製）を用いたカ
ラムクロマトグラフイーで精製し７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メ
トキシイミノアセトアミド］セフアロスポラン酸
ナトリウムを白色粉末状に得る。141mg。 NMR（D2O）：2.07ppm（3H、ｓ、COCH3）、
3.53ppm（2H、ｑ、２−CH2）、3.98ppm（3H、
ｓ、OCH3）、4.75ppm（2H、ｑ、３−CH2）、
5.21ppm（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.81ppm（1H、
ｄ、７−Ｈ）、7.01ppm（1H、ｓ、チアゾール
５−Ｈ）． 例 14 例12、13の組み合わせ、または７、８の組み合
わせ、または10、11、６の組み合わせの方法に準
じて製造される化合物を表に例示する。
塩化メチレン５mlに溶かし、これに五塩化リン
250mgを加えて室温で１時間撹拌し酸クロリドの
溶液を得る。一方７−アミノセフアロスポラン酸
ｔ−ブチル330mg、ピリジン240mgを塩化メチレ
ン５mlに溶かし−50℃に冷却し上記酸クロリド溶
液を滴下し、滴下終了後室温で２時間撹拌する。
これに酢酸エチル100mlを加え水、3N−HCl、
水、５％NaHCO3水溶液、ついで水で洗浄し乾
燥する。溶媒を留去して得られる残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフイーで精製し７−（３−オキ
ソ−２−エトキシイミノブチリルアミノ）セフア
ロスポラン酸 ｔ−ブチルが得られる。340mg NMR（CDCl3）：1.34ppm（3H、ｔ、CH2CＨ 3）、
1.50ppm（9H、ｓ、Ｃ（CH3）3）、2.04ppm（3H、
ｓ、CH3COO）、2.37ppm（3H、ｓ、CH3CO）、
3.42ppm（2H、ｑ、２−CH2）、4.33ppm（2H、
ｑ、ＣＨ 2CH3）、4.89ppm（2H、ｑ、３−
CH2）、4.97ppm（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.83ppm
（1H、dd、７−Ｈ）、6.84ppm（1H、ｄ、
CONH）． 例 11 ７−（３−オキソ−２−エトキシイミノブチリ
ルアミノ）セフアロスポラン酸 ｔ−ブチル235
mgを塩化メチレン10mlに溶かし、これを35℃に加
温し、臭素88mgを塩化メチレン３mlに溶かした液
を加え撹拌する。臭素の色が消失しだした時、加
温を停止し室温でほぼ完全に褪色するまで撹拌す
る。反応液に氷水を加えてふつたのち分液し塩化
メチレン層をさらに氷水で洗浄後乾燥する。塩化
メチレンを留去して得られる残留物をシリカゲル
クロマトグラフイーで精製し７−（４−ブロモ−
３−オキソ−２−エトキシイミノブチリルアミ
ノ）セフアロスポラン酸 ｔ−ブチルが得られ
る。190mg。本品は例５で得られるものとNMR
等を比較し同定した。 例 12 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−ヒドロキ
シイミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸
419mgを水７ml、アセトン７mlの混合物に加え氷
冷撹拌下これに炭酸ナトリウム300mgを加えて溶
かしたのち硫酸ジメチル600mgを滴下する。30分
後さらに炭酸ナトリウム300mg、硫酸ジメチル300
mgを追加したのち30分間撹拌を続ける。反応液に
氷水20mlを加え10％塩酸を加えてPH2.0に調整し
酢酸エチルで抽出する。抽出層を水洗、乾燥後濃
縮して７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メト
キシイミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸
の粗品を粉末状に得る。280mg NMR（δ6−DMSO）：2.00ppm（3H、ｓ、
CH3COO）、3.50ppm（2H、bs、２−CH2）、
4.01ppm（3H、ｓ、OCH3）、4.76ppm（2H、ｓ、
ClCH2CO）、4.81ppm（2H、ｑ、３−CH2）、
5.11ppm（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.73ppm（1H、
dd、７−Ｈ）、9.53ppm（1H、ｄ、CONH）． 例 13 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）セフアロスポラン酸210
mgをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド４mlに溶か
し、これにチオ尿素100mgを加えて室温で４時間
撹拌する。反応液にエーテル30mlを加え沈降する
油状物をデカンテーシヨンでわけとり、５％
NaHCO3水溶液に溶かしアンバーライトXAD−
２（登録商標；ローム＆ハース社製）を用いたカ
ラムクロマトグラフイーで精製し７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メ
トキシイミノアセトアミド］セフアロスポラン酸
ナトリウムを白色粉末状に得る。141mg。 NMR（D2O）：2.07ppm（3H、ｓ、COCH3）、
3.53ppm（2H、ｑ、２−CH2）、3.98ppm（3H、
ｓ、OCH3）、4.75ppm（2H、ｑ、３−CH2）、
5.21ppm（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.81ppm（1H、
ｄ、７−Ｈ）、7.01ppm（1H、ｓ、チアゾール
５−Ｈ）． 例 14 例12、13の組み合わせ、または７、８の組み合
わせ、または10、11、６の組み合わせの方法に準
じて製造される化合物を表に例示する。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を、R3は−CH2R5（R5
は水素原子、置換されていてもよい炭素数２〜４
の低級脂肪族カルボン酸アシルオキシ基、置換基
を有していてもよいヘテロ環チオ基又は第四級ア
ンモニウム基）、ハロゲン原子、置換されていて
もよいヒドロキシル基、チオール基もしくは アミノ基または【式】（Ｙは酸素原 子、硫黄原子または置換されていてもよいイミノ
基を、Ｚは水素原子または置換されていてもよい
ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基もしくは
炭化水素基）を、−COOR4はエステル化されてい
てもよいカルボキシル基を、R6はアルキル基を
示す。］で表わされる７−（４−ハロゲノ−３−オ
キソ−２−アルコキシイミノブチリルアミノ）セ
フアロスポリン誘導体またはその塩。 ２ 式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を、R3は−CH2R5（R5
は水素原子、置換されていてもよい炭素数２〜４
の低級脂肪族カルボン酸アシルオキシ基、置換基
を有していてもよいヘテロ環チオ基又は第四級ア
ンモニウム基）、ハロゲン原子、置換されていて
もよいヒドロキシル基、チオール基もしくはアミ
ノ基または【式】（Ｙは酸素原子、硫黄 原子または置換されていてもよいイミノ基を、Ｚ
は水素原子または置換されていてもよいヒドロキ
シル基、アミノ基、チオール基もしくは炭化水素
基）を、−COOR4はエステル化されていてもよい
カルボキシル基を示す。］で表わされる７−（４−
ハロゲノ−３−オキソ−２−ヒドロキシイミノブ
チリルアミノ）セフアロスポリン誘導体またはそ
の塩をアルキル化することを特徴とする式 ［式中、Ｘ、R3、−COOR4は前記と同意義。R6
はアルキル基を示す。］で表わされる７−（４−ハ
ロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノブチ
リルアミノ）セフアロスポリン誘導体またはその
塩の製造法。 ３ 式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を、R6はアルキル基
を表わす］で表わされる４−ハロゲノ−３−オキ
ソ−２−アルコキシイミノ酪酸またはその反応性
誘導体と式 ［式中、−COOR4はエステル化されていてもよい
カルボキシル基を、R3は−CH2R5（R5は水素原
子、置換されていてもよい炭素数２〜４の低級脂
肪族カルボン酸アシルオキシ基、置換基を有して
いてもよいヘテロ環チオ基又は第四級アンモニウ
ム基）、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒ
ドロキシル基、チオール基もしくはアミノ基又は
【式】（Ｙは酸素原子、硫黄原子又は置 換されていてもよいイミノ基を、Ｚは水素原子ま
たは置換されていてもよいヒドロキシル基、アミ
ノ基、チオール基もしくは炭化水素基）を示す］
で表わされる７−アミノセフアロスポリン誘導体
またはその塩とを反応させることを特徴とする式 ［式中、Ｘ、R3、−COOR4、R6は前記と同意義］
で表わされる７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−
２−アルコキシイミノブチリルアミノ）セフアロ
スポリン誘導体またはその塩の製造法。 ４ 式 ［式中、R6はアルキル基を、−COOR4はエステル
化されていてもよいカルボキシル基を、R3は−
CH2R5（R5は水素原子、置換されていてもよい炭
素数２〜４の低級脂肪族カルボン酸アシルオキシ
基、置換基を有していてもよいヘテロ環チオ基又
は第四級アンモニウム基）、ハロゲン原子、置換
されていてもよいヒドロキシル基、チオール基も
しくはアミノ基または【式】（Ｙは酸素 原子、硫黄原子または置換されていてもよいイミ
ノ基を、Ｚは水素原子または置換されていてもよ
いヒドロキシル基、アミノ基、チオール基もしく
は炭化水素基）示す］で表わされる７−（３−オ
キソ−２−アルコキシイミノブチリルアミノ）セ
フアロスポリン誘導体またはその塩をハロゲン化
することを特徴とする式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、R3、−
COOR4、R6は前記と同意義］で表わされる７−
（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイ
ミノブチリルアミノ）セフアロスポリン誘導体ま
たはその塩の製造法。 ５ 式 ［式中、R6はアルキル基を示す］で表わされる
３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸をハロゲ
ン化して得られる式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、R6は前記
と同意義］で表わされる４−ハロゲノ−３−オキ
ソ−２−アルコキシイミノ酪酸またはその反応性
誘導体と式 ［式中、−COOR4はエステル化されていてもよい
カルボキシル基を、R3は−CH2R5（R5は水素原
子、置換されていてもよい炭素数２〜４の低級脂
肪族カルボン酸アシルオキシ基、置換基を有して
いてもよいヘテロ環チオ基又は第四級アンモニウ
ム基）、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒ
ドロキシル基、チオール基もしくはアミノ基また
は【式】（Ｙは酸素原子、硫黄原子また は置換されていてもよいイミノ基を、Ｚは水素原
子または置換されていてもよいヒドロキシル基、
アミノ基、チオール基もしくは炭化水素基）を示
す］で表わされる７−アミノセフアロスポリン誘
導体またはその塩とを反応させることを特徴とす
る式 ［式中、Ｘ、R3、−COOR4、R6は前記と同意義］
で表わされる７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−
２−アルコキシイミノブチリルアミノ）セフアロ
スポリン誘導体またはその塩の製造法。 ６ 式 ［式中、R6はアルキル基を示す］で表わされる
３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸またはそ
の反応性誘導体と式 ［式中、−COOR4はエステル化されていてもよい
カルボキシル基を、R3は−CH2R5（R5は水素原
子、置換されていてもよい炭素数２〜４の低級脂
肪族カルボン酸アシルオキシ基、置換基を有して
いてもよいヘテロ環チオ基又は第四級アンモニウ
ム基）、ハロゲン原子、置換されていてもよいヒ
ドロキシル基、チオール基もしくはアミノ基また
は【式】（Ｙは酸素原子、硫黄原子また は置換されていてもよいイミノ基を、Ｚは水素原
子または置換されていてもよいヒドロキシル基、
アミノ基、チオール基もしくは炭化水素基）を示
す］で表わされる７−アミノセフアロスポリン誘
導体またはその塩とを反応させ、得られる式 ［式中、R3、−COOR4、R6は前記と同意義］で
表わされる７−（３−オキソ−２−アルコキシイ
ミノブチリルアミノ）セフアロスポリン誘導体ま
たはその塩をハロゲン化することを特徴とする式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を示し、R3、−
COOR4、R6は前記と同意義］で表わされる７−
（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイ
ミノブチリルアミノ）セフアロスポリン誘導体ま
たはその塩の製造法。
Priority Applications (6)
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