JPH0143738B2 - - Google Patents

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JPH0143738B2
JPH0143738B2 JP17271580A JP17271580A JPH0143738B2 JP H0143738 B2 JPH0143738 B2 JP H0143738B2 JP 17271580 A JP17271580 A JP 17271580A JP 17271580 A JP17271580 A JP 17271580A JP H0143738 B2 JPH0143738 B2 JP H0143738B2
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JP
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hydrazine
sulfamyl
phenyl
mol
chlorobenzoyl
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JP17271580A
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Oobechi Josefu
Eru Kantaa Maachin
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SHIANSU YUNION E CO SOC FURANSEEZU DO RUSHERUSHU MEDEIKARU
Original Assignee
SHIANSU YUNION E CO SOC FURANSEEZU DO RUSHERUSHU MEDEIKARU
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  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は価値ある製薬的活性をもつ新有機化合
物類に関する。本発明は特に高血圧防止活性およ
び利尿活性をもつ化合物類およびそれら化合物類
の製法に関する。
本発明は式： （上式中、R1はアリルを表わし、R2は水素を表
わしそしてR3は塩素原子を表わす）で示される
化合物類を提供する。
本発明による化合物は式： （上式中、Ｘはハロゲンを表わし、塩素が好まし
い、またR3は上に定義したとおりとする）をも
つスルフアミルアロイルハロゲン化物、好ましく
は塩化物又は当量の酸アシル化性誘導体を式： （上式中、R2は上に定義したとおりである）を
もつヒドラジンと反応させ、その反応生成物に、
R1ハライド（R1は上に定義したとおりである）
を作用させて製造される。
なお、ヒドラジン類は式： （上式のR2はＨ以外のものとする）をもつアミ
ンをニトロソ化して式： をもつニトロソアミンとした後還元して式： をもつヒドラジンとする標準法を用いて容易に製
造できる。
式においてR1がＨ以外のものである化合物
類については、式のR1が水素である対応する
化合物類を、アミン類のアルキル化に普通使う条
件のもとで式：R1―ハロゲン化物をもつハロゲ
ン化物類と反応させる。
上記ニトロソ化反応は出発第２級アミンを可溶
性亜硝酸塩と礦酸との反応によつて生成した亜硝
酸と反応させることによつてできる。この反応は
亜硝酸ナトリウムが普通水溶液で加えられるので
なるべく水と混和性の有機溶媒中で通常低温、例
えば約10℃以下で行なわせる。溶媒としてメタノ
ールおよびエタノールの様な低級アルカノールが
便利である。
式をもつニトロソアミン化合物の還元はジア
ルキルエーテル、例えばジエチルエーテルの様な
有機溶媒中でリチウムアルミニウム水素化物およ
びリチウムほう水素化物の様な金属水素化物を使
用して行わせるとよい。
R1が水素である化合物の前記したとおりR1が
Ｈ以外のものである化合物類への上記転化は、ア
ルカリ金属アルコラート、水酸化物、炭酸塩又は
重炭酸塩のような水素ハロゲン化物受容体の存在
でR1―ハロゲン化合物との反応でによつてでき
る。この反応は室温から反応溶媒のほぼ還流温度
までにおいて行わせることができる。
式をもつ化合物類と式をもつヒドラジンと
の反応は対応するヒドラジドを生成するアシル化
反応である。このためには式をもつ酸塩化物に
対応する酸のアシル化性誘導体ならば使用でき
る。この誘導体には低級アルキルエステル類、無
水物類、混合無水物類等、並びにアシルハロゲン
化物がある。ヒドラジン生成、即ちアシル化反応
は普通アルカリ金属アルコラート、水酸化物、重
炭酸塩、又は炭酸塩の様な塩基の存在において、
特にアシルハロゲン化物をアシル化剤として使う
場合は有機溶媒中で行なわせるとよい。アシル化
反応は普通室温で又は室温前後で、例えば25゜か
ら５℃位までで行なわせる。高温は必要ないが反
応ダイジエスシヨンを行なわせるに使用できる。
使用溶媒は低級アルカノール類の様な水と混和性
有機溶媒および同等の有機溶媒がよい。
本発明は次の実施例で十分例証されるであろ
う。これら実施例は例証のためのもので本発明を
限定すると考えるべきではない。
以下の実施例のうち、実施例９、11、12が本発
明の実施例であり、その他は、参考例である。
実施例 １ Ｎ―ニトロソ―Ｎ―イソプロピルアニリン Ｎ―イソプロピルアニリン36ｇ（0.125モル）、
塩酸45mlおよび氷100ｇの混合物を10℃に保ちこ
れに水90ml中に亜硝酸ナトリウム25ｇ（0.36モ
ル）の溶液を10分間にわたり加えた。添加終了後
混合物を１時間撹拌した。撹拌を中止すると油層
が分離した。油を分離し水層をトルエンで洗い洗
液を油と併せた。トルエン溶液を硫酸マグネシウ
ム上をとおし乾燥し過し溶媒を減圧蒸発してＮ
―ニトロソ化合物をえた。
実施例 ２ １―イソプロピル―１―フエニル―ヒドラジン
塩酸塩 実施例１のＮ―ニトロソ化合物12.8ｇ（0.08モ
ル）を氷酢酸100ml中に溶液としこれを水35mlに
亜鉛粉25ｇの懸濁液中に激しく撹拌しながらしづ
かに加えてＮ―ニトロソ化合物を還元した。添加
中温度は10乃至20℃に保つた。添加完了後混合物
を室温で15分間撹拌した後水蒸気浴上80℃にあた
ためた。未反応亜鉛を反応混合物から別し温５
％塩酸（３×15ml）で洗つた。洗液と液を併せ
冷却し40％水酸化ナトリウム150mlを加えて沈澱
した氷酸化亜鉛を再溶解した。分離した油層を除
去し水層のエーテル洗液を油と併せた。このエー
テル液を硫酸マグネシウム上をとおし乾燥し過
した。塩酸ガスで酸性とし油として分離したヒド
ラジン塩をエーテル液から分離した。
実施例 ３ １―イソプロピル―１―フエニル―２―（３―
スルフアミル―４―クロロ―ベンゾイル）―ヒ
ドラジン 実施例２のヒドラジン塩酸塩をイソプロパノー
ル100ml中に重炭酸ナトリウム19.6ｇ（0.21モル）
の液と撹拌してヒドラジン塩酸塩を中和した。ガ
ス発生終了後（1.5時間後）混合物を氷水浴中で
冷却し３―スルフアミル―４―クロロベンゾイル
塩化物25ｇ（0.1モル）を少しづつ加えた。添加
中温度は５乃至20℃に保つた。次いで反応混合物
を室温で一夜撹拌した。次いで反応混合物を０乃
至５℃に冷却し水80mlで稀釈し更に２時間撹拌し
た。沈澱した固体を捕集し60％冷イソプロパノー
ル（40ml×３）で洗い塩化メチレン／エーテルか
ら再晶出させて結晶をえた。融点112―124℃。
実施例 ４ １―フエニル―１―ｎ―プロピル―ヒドラジン 実施例１に記載したところと同じ方法によりＮ
―ｎ―プロピルアニリンから製造したＮ―ニトロ
ソ―Ｎ―プロピル―アニリンをリチウムアルミニ
ウム水素化物（LAH）を使つて便利に還元した。
乾燥エーテル450ml中のLAHを15分間還流加熱し
乾燥エーテル250ml中に粗ニトロソ化合物32.8ｇ
（0.2モル）の溶液を滴加した。反応混合物を３時
間撹拌した後水12mlと20％水酸化ナトリウム14ml
を滴加して冷却した。えた懸濁液を過して無機
塩を除去し乾燥し溶媒を減圧蒸発して除去した。
残渣を蒸留して望む化合物をえた。沸点55―
57゜／0.12mm。
実施例 ５ １―ｎ―プロピル―１―フエニル―２―（３―
スルフアミル―４―クロロベンゾイル）ヒドラ
ジン １―フエニル―１―ｎ―プロピルヒドラジン
14.0ｇ（0.1モル）、重炭酸ナトリウム8.4ｇ（0.1
モル）およびイソプロパノール100mlの混合物を
激しく撹拌しながら０―５℃に冷却し、３―スル
フアミル―４―クロロベンゾイル塩化物23ｇ
（0.09モル）を一度に加え反応混合物を数時間撹
拌し段々と室温にあたためた。水で稀釈し一夜冷
凍してえた固体を捕集しアセトン／水から再結晶
させて首題化合物をえた。融点112℃（分解）。
実施例 ６ １―シクロヘキシル―１―フエニル―ヒドラジ
ン 実施例１に記載の方法によりＮ―シクロヘキシ
ル―アニリンから製造したＮ―シクロヘキシル―
Ｎ―ニトロソアニリンを次いで実施例４に記載の
リチウムアルミニウム水素化物法によりヒドラジ
ンに還元し１―シクロヘキシル―１―フエニル―
ヒドラジンを得た。沸点102―105℃／10.2mm。
実施例 ７ １―シクロヘキシル―１―フエニル―２―（３
―スルフアミル―４―クロロ―ベンゾイル）―
ヒドラジン １―シクロヘキシル―１―フエニルヒドラジン
8.5ｇ（0.045モル）、をイソプロパノール50mlと
重炭酸ナトリウム4.7ｇ（0.045モル）と混合撹拌
し冷却し３―スルフアミル―４―クロロベンゾイ
ル塩化物11.36ｇ（0.045モル）を少しづつ加え
た。混合物を室温で２時間、次いで40―50℃で
2.5時間撹拌した。反応混合物を水で稀釈しえた
固体を水性エタノールから再晶出させた。融点
216―217℃。
実施例 ８ １―フエニル―２―（３―スルフアミル―４―
クロロベンゾイル）―ヒドラジン １丸底フラスコにフエニルヒドラジン54.1ｇ
（0.5モル）、トリエチルアミン50.5ｇ（0.5モル）
および１，２―ジメチルオキシエタン150mlを入
れ混合物を氷浴温に冷却しよく撹拌しながら１，
２―ジメトオキシエタン150ml中３―スルフアミ
ル―４―クロロベンゾイル塩化物97.1％（61ｇ、
0.24モル）の溶液を10分間にわたり滴加した。反
応は大気温に上昇させた。６日間放置後溶媒を真
空蒸発し残渣を酢酸エチル500ml中にとつた。有
機層を2N H2SO4で２回洗い水洗し最後に１モル
重炭酸ナトリウム溶液で洗つた。酢酸エチル相を
分離し硫酸マグネシウムで乾燥し透明とし濃縮し
て晶出させ生成物35ｇをえた。融点189―190℃。
実施例 ９ １―アリル―１―フエニル―２―（３―スルフ
アミル―４―クロロベンゾイル）―ヒドラジン 撹拌機と還流コンデンサー付き三ツ首丸底１
反応容器に実施例８の化合物48.8ｇ（0.15モル）
とヘクサメチルホスホリツクトリアミド125mlを
入れ窒素のもとで80―85℃に加熱撹拌した。この
液に重炭酸ナトリウム粉末126ｇ（1.5モル）を少
しづつ加えた後アリル臭化物20ｇ（0.17モル）を
加えた。2.25時間後更に1.8ｇ（0.015モル）のア
リル臭化物を加えた。反応混合物を29時間加熱後
室温に冷却し酢酸エチル700mlで稀釈しこのスラ
リを水と稀塩溶液で交互に洗つた。酢酸エチルを
分離し硫酸マグネシウムで乾燥し透明とし真空蒸
発乾固した。粗反応混合物をクロロホルムから晶
出させて分析的純生成物26.2ｇをえた。融点99―
101℃。
実施例 10 １―フエニル―１―プロピル―２―（３―スル
フアミル―４―クロロベンゾイル）―ヒドラジ
ン 撹拌機と還流ココンデンサー付き三ツ首丸底１
反応容器に実施例８の化合物97.5ｇ（0.3モル）
とヘクサメチルホスホリツクトリアミド200mlを
入れ窒素のもとで80―90℃に加熱撹拌して固体を
とかした。この液を撹拌しながら重炭酸ナトリウ
ム粉末252ｇ（３モル）を加え次いでトルエン中
の80w/w％プロパルギル臭化物溶液29.4ml
（0.315モルプロパルギル臭化物）を約30分間にわ
たり加えた。21時間反応させた後トルエン中プロ
パルギル臭化物４ml（0.043モルプロパルギル臭
化物）を追加し更に68時間反応をつづけさせた。
次いで反応混合物を冷却し酢酸エチル１で稀釈
した。混合物を分液ろーとにうつし水／塩溶液で
交互に洗い次いで２モルくえん酸水溶液で洗い再
び塩溶液で洗つた。有機層を無水硫酸マグネシウ
ム上をとおし乾燥し透明とし蒸発して暗色油108
ｇをえた。これをシリカゲル上でクロマトグラフ
法により精製し酢酸エチル／ヘクサンから再晶出
させて固体をえた。融点168―170℃。
実施例 11 １―アリル―１―フエニル―２―（３―スルフ
アミル―４―クロロベンゾイル）―ヒドラジン １―フエニル―２―（３―スルフアミル―４―
クロロベンゾイル）―ヒドラジン５ｇ（0.015モ
ル）をジメチルホルマミド15ml中にとかしこれに
アリル臭化物2.8ｇ（0.023モル）を加え混合物を
95―100℃で約1.5時間加熱した。反応混合物を冷
却しイソプロパノール30mlで稀釈し、これを冷水
約900ml中にしづかに注入した。沈澱を過捕集
し水洗し減圧乾燥して１―アリル―１―フエニル
―２―（３―スルフアミル―４―クロロベンゾイ
ル）―ヒドラジンをえた。融点99―101℃。
実施例 12 １―アリル―１―フエニル―２―（３―スルフ
アミル―４―クロロベンゾイル）―ヒドラジン 撹拌機と還流コンデンサー付き三ツ首丸底12
反応容器にイソプロパノール6.1と１―フエニ
ル―２―（３―スルフアミル―４―クロロベンゾ
イル）―ヒドラジン1.3Kg（4.1モル）、よう化カ
リウム68.0ｇ（0.41モル）、重炭酸ナトリウム1.67
Kg（19.9モル）およびアリル臭化物768ｇ（８モ
ル）を入れこの混合物を約20時間しづかに還流撹
拌した後また熱いうちに過した。ケーキを300
mlのイソプロパノールで洗い液と洗液を併せ温
水2.7で稀釈した。約30分以内に晶出した結晶
を過しイソプロパノール―水（70％v/v）で洗
い首題化合物をえた。融点99―101℃。
実施例 13 １―フエニル―１―プロピニル―２―（３―ス
ルフアミル―４―クロロベンゾイル）―ヒドラ
ジン １―フエニル―２―（３―スルフアミル―４―
クロロベンゾイル）―ヒドラジン５ｇ（0.015モ
ル）をジメチルホルマミド20mlにとかしこれにプ
ロパルギル臭化物3.6ｇ（0.03モル）を加え混合
物を95―100℃に約２時間加熱した。この反応混
合物を回転蒸発器上で約40―45℃で減圧濃縮し約
２容のイソプロパノールで稀釈した後これを激し
く撹拌している水約600ml中にしづかに加えた。
沈澱を過捕集し水洗し減圧乾燥して１―フエニ
ル―２―（３―スルフアミル―４―クロロベンゾ
イル）―ヒドラジンをえた。融点168―170℃。
上記の各実施例の方法を用いてR1がヒドロオ
キシ、アルキル、アルコオキシ、ニトロ、ハロ、
アミノ、トリフルオロメチル、メルカプトおよび
アルキルメルカプトでありかつR2とR3がアルキ
ル、シクロアルキル、およびアルケニルである化
合物類が製造できる。R1がヒドロオキシ、アミ
ノ又はメルカプトである場合反応前スルフアミル
ハロベンゾイルハロゲン化物を使つて普通の方法
でその基を保護し反応後保護基を除去する。
上記実施例の方法により更に次の化合物類が製
造できる： ２―〔（４―クロロ―３―スルフアミル）―ベン
ゾイル〕―１―クロチル―１―フエニル―ヒドラ
ジン、 ２―〔（４―クロロ―３―スルフアミル）―ベン
ゾイル〕―１―（２―ブチニル）―10―フエニル
―ヒドラジン、 ２―〔（４―クロロ―３―スルフアミル）―ベン
ゾイル〕―１―（３―メチル―２―ブテニル）―
１―フエニル―ヒドラジン、 ２―〔（４―クロロ―３―スルフアミル）―ベン
ゾイル〕―１―フエニル―１―シクロプロピル―
メチルヒドラジン、 ２―〔（４―クロロ―３―スルフアミル）―ベン
ゾイル〕―１―フエニル―10―シクロペンチル―
メチルヒドラジン、 ２―〔（４―クロロ―３―スルフアミル）―ベン
ゾイル〕―１―フエニル―１―シクロブチル―メ
チルヒドラジン、 ２―〔（４―クロロ―３―スルフアミル）―ベン
ゾイル〕―１―（２，６―ジクロロ―フエニル）
―１―シクロプロピル―メチルヒドラジンおよび ２―〔（４―クロロ―３―スルフアミル）―ベン
ゾイル〕―２―メチル―１―フエニル―10―アリ
ル―ヒドラジン。
本発明の化合物類は高血圧の治療は有用な高血
圧低下活性および利尿活性を示した。特に化合物
類、１―アリル―１―フエニル―２―（３―スル
フアミル―４―クロロベンゾイル）―ヒドラジン
および１―プロパルギル―１―フエニル―２―
（３―スルフアミル―４―クロロベンゾイル）―
ヒドラジンは共々ねずみその他の動物に利尿およ
び高血圧低下の効力を示した。１―アリル―１―
フエニル―２―（３―スルフアミル―４―クロロ
ベンゾイル）―ヒドラジンは一時的高血圧ねずみ
において腹腔内投与３mg/Kgおよび経口投与30mg/
Kgの高血圧防止ED50を示した。
本発明の治療薬は単独で又は製薬上許容される
担体と混合して投与できる。それらの割合は化合
物の溶解度と化学的性質、選んだ投与方法および
標準調剤法によつて決定される。例えば治療薬は
澱粉、乳糖、ある種の粘土等の様な賦形剤を含む
錠剤又はカプセルの形で経口投与できる。これら
は溶液形態でも経口投与でき、それらは着色剤お
よび調味料を含んでもよい。また非経口、即ち筋
肉内、静脈内又は皮下注射もできる。非経口投与
の場合それらは他の溶質、例えば溶液を等滲圧と
するに十分な塩溶液又はグルコースを含む殺菌溶
液の形で使用できる。
医師は本発明治療薬の最も適当であろう薬量を
決定するが、これは投与方法と選んだ特定化合物
によつて変る、特に治療する特定患者によつて変
る。一般に医師は化合物の最適薬量より実質的に
少量で先づ治療を開始し少しづつ薬量を増加し遂
に状況のもとでの最適効果に到達する。一般に組
成物を経口投与すれば非経口投与の少量と同じ効
果をえるに大量の薬剤が必要であるとわかつてい
る。本発明の化合物類は他の利尿および高血圧低
下剤と同様に有用であり、その薬量は一般に他の
治療薬を使用すると同程度の量である。本発明の
治療薬は種々のちがつた服用単位で投与できる
が、一般に１日当り10乃至750mg又はそれ以上で
ある。活性薬量10乃至250mgを含む錠剤が特に使
用に便利である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ １―アリル―１―フエニル―２―（３―スル
    フアミル―４―クロロベンゾイル）―ヒドラジ
    ン。 ２ １―アリル―１―フエニル―２―（３―スル
    フアミル―４―クロロベンゾイル）―ヒドラジン
    を製造するための、以下のステツプを含む製造方
    法。 フエニルヒドラジンを、アシル化誘導体とし
    てのアシル塩化物でアシル化し、対応するヒド
    ラジドとする。 前記ステツプによる生成物に、アリル基を導
    入するための反応をさせる。
JP17271580A 1980-12-09 1980-12-09 Amino-benzamides Granted JPS5799564A (en)

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JPS5799564A JPS5799564A (en) 1982-06-21
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