JPS6354716B2 - - Google Patents
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- JPS6354716B2 JPS6354716B2 JP54139710A JP13971079A JPS6354716B2 JP S6354716 B2 JPS6354716 B2 JP S6354716B2 JP 54139710 A JP54139710 A JP 54139710A JP 13971079 A JP13971079 A JP 13971079A JP S6354716 B2 JPS6354716 B2 JP S6354716B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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- C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の要約
式
（式中ＲおよびR1は独立に、水素、フツ素、塩
素、臭素および（C1-4）アルコキシから選ばれ、
Ａは−CH2−、−CH2−CH2−、−CH＝CH−また
は−（CH2）3であり、Ｘは窒素原子または基CHで
ある）で示される新規な三環性オルト縮合窒素含
有化合物およびその医薬的に許容される酸との
塩。 この化合物は顕著な抗繁殖活性を有し、有用で
ある。 発明の背景 １，２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソイ
ンドール、１，２，４−トリアゾロ〔５，１−
ａ〕イソキノリンおよび相当する５，６−ジヒド
ロ誘導体、すなわちすべて２位にフエニル基を有
する化合物は米国特許第4007276号および第
4075341号により公知である。２位にフエニル基
を有するイミダゾ〔１，２−ａ〕イソキノリンも
米国特許第4075342号により公知である。上記異
項環化合物の２位のフエニル基は各種の置換基
（たとえばアルコキシ、アリルオキシ、ハロ、ア
ルキル等）で置換されていてもよい。しかしなが
ら、ビフエニリル置換についてはまつたく記載さ
れていない。 発明の概要 本発明は抗繁殖剤として有用なある種の新規三
環性オルト縮合窒素含有化合物、その製造方法お
よびその抗繁触剤としての利用に関する。さらに
詳しくは、本発明は式 （式中ＲおよびR1は独立に、水素、フツ素、塩
素、臭素および（C1-4）アルコキシから選ばれ、
Ａは−CH2−、−CH2−CH2−、−CH＝CH−また
は−（CH2）3であり、Ｘは窒素原子または基CHで
ある）で示される三環性オルト縮合窒素含有化合
物およびその医薬的に許容される酸との塩に関す
る。 上記式において、Ｘが窒素原子である場合に
は以下の４種の構造が包含される。 上記式において、Ｘが基CHである場合には
以下の４種の構造が包含される。 好ましい化合物は、式においてＡが−CH2−
CH2−または−CH＝CH−、Ｘが窒素原子また
は基CH、ＲおよびR1がいずれも水素である化合
物、ならびにその医薬的に許容される酸との塩で
ある。 とくに好ましい化合物は、式においてＡが−
CH2−CH2−または−CH＝CH−、Ｘが窒素原
子、ＲおよびR1がいずれも水素である化合物、
ならびにその医薬的に許容される酸との塩であ
る。 別のとくに好ましい化合物には、式において
Ａが−CH2−CH2−または−CH＝CH−、Ｘが基
CH、ＲおよびR1がいずれも水素である化合物、
ならびにその医薬的に許容される酸との塩であ
る。 医薬的に許容される塩には、鉱酸たとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸から誘導される塩、ならび
に有機酸たとえば乳酸、マレイン酸、コハク酸、
フマール酸、シユウ酸、グルタル酸、クエン酸、
リンゴ酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、シクロヘ
キサンスルホン酸等から誘導される塩が包含され
る。これらの塩は常法にしたがつて製造できる。 本発明の化合物は主として記号Ｘの性質および
反応基質によつて別個の方法で製造できる。たと
えば化合物(a)から(d)まで、すなわち式において
Ｘが窒素原子である化合物は、米国特許第
4075341号記載の方法とほぼ同様にして、すなわ
ち、式 （式中Ｒ、R1およびＡは先に定義したと同義で
ある）で示される化合物を、式 （式中R2は−CN、−CONH2、【式】 【式】【式】または【式】 であり、R3は１ないし３個の炭素原子を有する
アルキル基である）で示されるビフエニリル誘導
体と縮合することにより製造できる。両反応原料
はその相当する酸塩の形で使用することもでき
る。 しかしながら、本発明の一態様によれば、この
縮合は、式の中間体化合物１モルに対して式
の誘導体を少なくとも１モルの割合で、約５ない
し約15時間、必ずしも好ましくはないが任意に
（C1-4）アルカノール、（C1-4）アルコキシ−
（C1-4）アルカノール、エチレングリコール、プ
ロピレングリコールおよびその混合物から選ばれ
る有機溶媒中で、単に接触させることにより実施
される。縮合させる温度は約60℃から反応混合物
の還流温度まで適宜変えることができる。 所望の目的化合物は本技術分野においてよく知
られた技法を用いて最終的に回収、精製すること
ができる。この種の技法としては溶媒の蒸発除
去、沈殿が析出するまで反応混合物の冷却、適当
な溶媒により最終生成物を抽出しついで蒸発等の
方法を挙げることができる。 式においてＸが窒素原子、Ａが基−CH＝
CH−である化合物の製造に有用な方法には、式 （式中ＲおよびR1は先に定義したと同義である）
で示される２−アミノ−イソキノリン−１（2H）
−オンを式 で示されるニトリルと接触させる方法がある。 式と式の化合物の反応は適当な溶媒系中で
実施できるが、無溶媒で両反応原料を単に、好ま
しくは触媒とともに混合することによつても実施
できる。しかしながら、反応を大規模のバツチで
行う場合には、反応混合物の粘度を低下させて反
応原料の混合を容易にするためにいくらかの溶媒
を加えることが好ましい。各種の広範囲の溶媒が
使用できる。適当な溶媒としては、たとえば、メ
タノール、エタノール、プロパノールおよびブタ
ノールのようなアルカノール類、メトキシエタノ
ール、エトキシエタノールおよびプロポキシエタ
ノールのような低級アルコキシアルカノール類、
塩素化低級炭化水素、エチレングリコール、ベン
ゼン、クロロベンゼン、トルエン、ニトロベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドおよびその混合物がある。
反応温度は室温から、溶媒中で実施する場合は反
応混合物の沸点までの温度が用いられる。一般に
60ないし160℃の温度が好ましい。この条件下で
は反応速度は十分速く、また望ましくない副生成
物の形成も防止できるからである。 両反応原料は一般的にはほぼ等モル量使用され
るが、場合により、とくに反応を無溶媒で行う場
合に混合を容易にするため、１ないし20モル過剰
のニトリルを加えてもよい。反応は一般に触媒の
存在下に行う。塩基性触媒、たとえばアルカリ金
属水酸化物、アルコキシドおよび水素化物により
満足できる結果が得られることが明らかにされて
いる。三級有機アミンや、また遷移金属塩、元素
の硫黄も触媒として用いるのに適している。遷移
金属塩のなかでは塩化第２鉄、酢酸亜鉛がとくに
好ましい。得られた目的生成物は公知の方法によ
り回収される。 式の反応原料はいくつかの方法で製造でき
る。最も便利な方法は反応の最終工程として、ヒ
ドラジンと式 （式中ＲおよびR1は先に定義したと同義である）
で示されるイソクマリンとを反応させる方法であ
る。化合物はの製造方法は文献公知であり、相
当する１−イソクロマノンを臭素で臭素化し、つ
いで１，２−ジクロロエタン中でトリエチルアミ
ンによつて脱臭化水素する方法が便利である。 ヒドラジンと選ばれたトソクマリンの反応はエ
タノール溶媒中ヒドラジン水和物水溶液を用い、
室温で行う。ついで反応混合物に酸を加えれば、
中間生成物の２−アミノ−３，４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−イソキノリン−１（2H）−オンは
所望の２−アミノ−イソキノリン−１（2H）−オ
ンに変換する。 本発明の他の態様によれば、上述の化合物(e)な
いし(h)、すなわち式においてＸが基CHである
化合物は式 （式中haloは塩素または臭素である）で示される
ビフエニリル−ハロメチルケトンを式 （式中Ａ、ＲおよびR1は先に定義したと同義で
ある）で示される化合物とを反応させることによ
り有利に製造できる。 この反応は、F.Kro¨hnkeらによりChem.Ber.
95、1128（1962）に概述された大要にほぼしたが
つて実施される。実際には式およびの反応原
料をほぼ等モルの割合で、好ましくは有機溶媒た
とえば、塩素化（C1-4）炭化水素、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたは
その混合物の存在下、室温ないし反応混合物の還
流温度までの温度において接触させる。得られる
生成物は、式においてＸが基CHの化合物のハ
ロゲン化水素酸である。したがつて、塩基の水溶
液たとえば希アルカリ水酸化物、炭酸塩または水
酸化アンモニウムで処理して相当する遊離塩基を
得る。最終生成物の回収は構造(a)ないし(d)の物質
の回収の場合に例示した方法により同様に実施で
きる。 最後に、式においてＡが−CH2−CH2−であ
る化合物は、Ａが−CH＝CH−である相当する
化合物をパラジウム黒を用い接触水添することに
よつて製造できる。逆に、Ａが−CH＝CH−で
ある化合物は、Ａが−CH2−CH2−である相当す
る化合物の接触脱水素によつて製造できる。使用
できる有用な脱水素化剤としては、硫黄、Ｎ−ブ
ロモ酢酸アミド、臭素、四酢酸鉛、クロラニール
および二酸化マンガンを挙げることができる。二
酸化マンガンはPrattらによりJ.Org.Chem.26、
2973（1961）に記載されたように湿潤状態で調製
し、Ｊ、Goldmanらにより、J.Org.Chem.34、
1979（1969）に報告された条件下に使用される。 本発明の化合物はきわめて興味のある抗繁殖活
性により有用である。さらに詳しくは、本発明の
化合物は、各種薬理学的経路により実験動物たと
えばラツト、ハムスター、イヌ、サルおよびヒヒ
に投与した場合、顕著な性交後−着床後抗繁殖活
性を示す。しかも、本発明の新規化合物の抗繁殖
活性は、ホルモン性物質が示すその他の生物学的
作用を伴わない。 本発明の新規な三環性オルト縮合窒素含有化合
物の抗繁殖剤としての使用とは、すべての工業的
に実施可能な態様およびその使用行為を意味し、
この新規化合物の医薬組成物への具現化も包含さ
れる。上記活性化合物を含有する医薬組成物は、
本発明のもうひとつの目的である。 繁殖の調整はホルモン性物質の投与により、数
多くの方法で通常達成される。たとえば排卵阻
害、卵細胞の移送、受精、受精卵の着床等の阻
害、胎仔の吸収または流産がある。臨床的に使用
できる有効な方法としては排卵阻害が開発されて
いるにすぎない。 本発明の化合物はこの問題に全く新しい解決を
与えるものであり、非ホルモン性化合物を事後に
またはもつと進行した妊娠の終結を誘発するため
に、必要に応じて１回または２回以上、非経口
的、経口的または膣内投与することができる。 抗繁殖活性を評価するための代表的な実験は、
体重100ないし130ｇの雌性Syrianゴールデンハ
ムスターを用いて行つた。動物を配偶させ、交配
の確認は膣内の精子の存在により、精子が検知さ
れた日を妊娠第１日とした。本発明者らの実験室
でも、また他の研究者の報告によつても、膣内の
精子によつて交配が確認された動物の90ないし
100％が妊娠しているからである。 妊娠はその後剖検時に、子宮内の胎仔または着
床部位の存在によつて確認された。動物が胎仔を
流産した場合でも、着床瘢痕が妊娠のあつた証拠
として残る。通常の医薬用ビークルに高い溶解性
を有する本発明の化合物は、安息香酸ベンジルエ
ステル20％含有ゴマ油に溶解し、妊娠第４日から
はじめて５日間（第４日から第８日まで）、１日
10mg／Kgの用量で皮下投与した。妊娠第14日に動
物を剖検し、妊娠の証拠（着床部位、吸収胎仔ま
たは生存胎仔）、出血および子宮、胎盤または胎
仔の異常をみるため子宮を検査した。処置動物に
少なくとも60％の生存胎仔数低下があつた場合、
化合物は有効と判定した。この場合、着床部位の
存在は動物に妊娠があつたものとした。上記基準
により、本発明の化合物は有効であることが明ら
かにされた。 次に、本発明の化合物の用量−活性相関を検討
し、相当するED50値、すなわち50％の動物に100
％の活性（生存胎仔なし）が認められる用量も求
めた。以下の表には、本発明の代表的化合物の一
部について、そのED50値を示す。 【表】 上に述べたと同一の基準および実験条件を用い
て、本発明化合物の抗繁殖活性を他の動物種たと
えばラツト、イヌ、サルおよびヒヒでも検討し
た。 雌性Sprague−Dawleyラツト（体重200ないし
300ｇ）を用いた代表的実験の結果は次のとおり
である。試験化合物を安息香酸ベンジルエステル
20％含有ゴマ油に溶解し、20mg／Kgの用量で妊娠
第６日から連続５日間皮下投与した。ラツトは第
16日目に屠殺、剖検し、前に述べたと同じように
して子宮を検査した。この実験においても、本発
明の化合物は処置ラツトの生存胎仔を少なくとも
60％低下させた。実施例１の化合物のED50値は
次表に示すとおりである。 【表】 本発明の化合物を経口投与した場合も良好な結
果が得られた。この点を検討した実験はハムスタ
ーを用い、皮下投与にかえて経口投与によつたほ
かは前述の操作と同様にして行つた。 経口投与用量10mg／Kgで生存胎仔の約60％の低
下が認められた。実施例１、３および６の化合物
のED50値も求めた。ED50値を次表に示す。 【表】 本発明の化合物は膣内投与でも活性を示すこと
が明らかにされた。ハムスターを用いた代表的実
験において、実施例１の化合物のED50値は約0.20
mg／Kgであつた。 最後に、本発明の化合物はきわめて低毒性であ
る。実際、LichtfieldおよびWilcoxon（J.Pharm.
Exp.Ther、96．99（1949））にしたがつて測定し
たLD50値が、マウス復腔内投与で600mg／Kg以下
になることはない。 本発明の化合物が経口投与でもまた膣内投与で
も顕著な抗繁殖活性を示し、しかも慣用の医薬用
担体に易溶であることは、さらに実用な利点であ
る。たとえば、高い溶解性は化合物の吸収を容易
にし、しかも活性成分が担体に懸濁されている剤
型の場合より欠点の少ない適当かつ耐容性の高い
注射剤型とすることができる。一方、経口および
膣内投与により活性を有することから、本発明の
化合物はきわめて許容性の高い医薬製剤に調製で
きる。 すなわち、本発明の化合物は各種経路、経口、
皮下、筋肉内または膣内投与が可能である。 経口投与の場合、本発明の化合物は錠剤、分散
性散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロツプ剤、エリ
キシールおよび溶液剤のような剤型に製剤化す
る。経口投与に使用される組成物には１種または
２種以上の慣用の補助剤、たとえば甘味剤、フレ
ーバー、着色剤、コーテイング剤および防腐剤を
含有させ、外観が美しくかつ飲み易い製剤とする
こともできる。 錠剤の場合、活性成分を、慣用の医薬的に許容
される賦形剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、乳糖およびタルクのような不活性希釈
剤、たとえばデンプン、アルギン酸およびナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースのような顆粒化
剤および崩壊剤、たとえばデンプン、ゼラチン、
アラビアゴムおよびポリビニルピロリドンのよう
な結合剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸およびタルクのような滑沢剤と混合
して含有させることができる。 シロツプ、エリキシールおよび溶液剤は、本技
術分野公知の方法により製剤化できる。活性成分
のほかに、たとえばメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、トラガントゴムおよびアル
ギン酸ナトリウムのような懸濁剤、たとえばレシ
チン、ポリエチレンステアレートおよびポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートのような界
面活性剤、および通常の防腐剤、甘味剤および緩
衝剤を加えることができる。 カプセルまたは錠剤には活性成分を単独で加え
てもよいが、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウムおよびカオリンのような不活性固体希釈
剤と混合して加えてもよい。 経口投与のほかに、本発明の化合物の投与に有
用に用い得る他の経路として、たとえば皮下また
は筋肉内投与がある。 すなわち、活性成分を注射用の剤型とすること
ができる。公知技術にしたがつて処方されるこの
種の組成物には上述したと同一のまたは類似の適
当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤または緩
衝剤を添加できる。ビークルとしてはゴマ油、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジルエステル、
落花生油およびその混合物の使用が適当である。 膣挿入剤の場合は、活性成分を通常の担体たと
えばゼラチン、アジピン酸、重炭酸ナトリウム、
乳糖および類縁体と混合して含有させる。 本発明の化合物は、その非毒性かつ医薬的に許
容される酸附加塩の形で投与することもできる。
この種の塩は遊離塩基と同程度の活性を有し、塩
基を適当な酸と反応させることにより容易に製造
できる。すなわち、この種の塩も本発明の範囲に
包含される。この種の塩の代表例としては鉱酸塩
たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等、有機
酸塩たとえばコハク酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、シクロヘキシルスルホン酸塩等を挙げること
ができる。 繁殖の阻害に使用される活性成分の用量は、化
合物の性質により広範囲に変動する。一般的に
は、上記式の化合物を、筋肉内１回投与の場合
0.1ないし25mg／Kg、多回投与の場合には経口的
または膣内に0.5ないし25mg／Kg（５ないし10日
間）投与すると良好な結果が得られる。 この目的に有用な用量剤型には、一般に、活性
成分約10ないし600mgを、固体または液体の医薬
的に許容される担体または希釈剤と混合して含有
させる。 次に以下の実施例により、本発明の方法を例示
し、あわせて一般式の一部の化合物について詳
述するが、これは本発明の範囲を限定するもので
はない。 例 １ ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−１，
２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリ
ン ナトリウム0.075ｇを無水エタノール20mlに溶
解して調製した溶液を、２−アミノ−イソキノリ
ン−１（2H）−オン0.640ｇ（0.004モル）および４
−フエニルベンゾニトリル0.720ｇ（0.004モル）
を無水エタノール20mlに懸濁した液に加えた。生
成した混合物を30分間、油浴上で還流し、ついで
エチレングリコール15mlを加え、油浴の温度を約
150℃に調整してエタノールを留去した。３時間
後に反応混合物を室温に冷却すると、標記化合物
が析出した。これを集し、エチレンクロライ
ド／ジエチルエーテルの１／１混合物から再結晶
した。収量650mg、融点203−５℃ 例 ２ ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−１，
２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリ
ン この化合物は、２−アミノ−イソキノリン−１
（2H）−オンおよび３−フエニル−ベンゾニトリ
ルを出発原料とし、前例と同様に操作して製造さ
れた。収率49％、融点167−69℃（酢酸エチルよ
り） 例 ３ ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−５，
６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔５，
１−ａ〕イソキノリン ４−フエニル−ベンズイミド酸エチルエステル
1.94ｇ（0.0086モル）および２−アミノ−３，４
−ジヒドロ−イソキノリン−２（1H）−オン0.972
ｇ（0.006モル）よりなる混合物を油浴上、90℃
に５時間加熱した。ついで浴温を200℃に上げ、
一夜この温度に保持した。冷却後、得られた混合
物をメチレンクロライドに溶解し、溶出系として
はじめに軽油／ジエチルエーテル＝９／１、つい
で軽油／ジエチルエーテル＝８／２（容量／容量
比）を用い、シリカゲルを通してクロマトグラフ
イーに附した。標記化合物を含むフラクシヨンを
集め、得られた溶液を小容量に濃縮した。標記化
合物が析出するので、集した。収量1.180ｇ、
融点143−144℃（ジエチルエーテル／ヘキサンよ
り） 例 ４ ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−5H
−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソ
インドール この化合物は、Ｎ−アミノフタルイミジンおよ
び４−フエニル−ベンズイミド酸エチルエステル
を出発原料とし、例３と同様に処理して製造され
た。収率52％、融点231℃（酢酸エチルより） 例 ５ ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−６，
７−ジヒドロ−5H−１，２，４−トリアゾロ
〔５，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン この化合物は２−アミノ−４，５−ジヒドロ−
２−ベンズアゼピン−１（2H，3H）−オンおよび
４−フエニル−ベンズイミド酸エチルエステルを
出発原料とし、例３と同様に処理して製造され
た。収率63％、融点135−137℃（ジエチルエーテ
ルより） 例 ６ ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−イミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン １−アミノ−イソキノリン4.32ｇ（0.03モル）
および〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−ブ
ロモメチル−ケトンのクロロホルム100ml溶液を
約10分間、沈殿が分離するまで沸騰水浴上で加熱
した。溶媒を常圧で留去し、残渣を真空下、100
℃に30分間加熱した。ついで水50mlにとり、得ら
れた溶液を10％水酸化ナトリウム水溶液70mlでア
ルカリ性にした。メチレンクロライド500mlで抽
出したのち、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をエ
チレングリコールモノメチルエーテルから再結晶
した。収量3.0ｇ、融点221−22℃ 例 ７ 糖衣錠 ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−１，
２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン
50mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ゼラチン ５mg デンプン ５mg 庶 糖 27mg アラビアゴム、乳糖、二酸化チタン、アルミニ
ウムラツクより、常法により糖衣錠を製造した。 例 ８ 注射用バイアル ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕１，２，
４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン30mg 安息香酸ベンジルエステル 220mg ゴマ油 計２mlとする 上記組成の注射用バイアルを製造した。 例 ９ 錠 剤 ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−イミダ
ポ〔２，１−ａ〕イソキノリン 100mg レビライト（Levilite） 80mg デンプン 80mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 上記組成の錠剤を常法により製造した。 以下の化合物が前述の実施例に記載した操作に
したがつて製造できる。 ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−5H
−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソイ
ンドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
クロロ−5H−１，２，４−トリアゾロ〔５，１
−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
クロロ−5H−１，２，４−トリアゾロ〔５，１
−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
メトキシ−5H−１，２，４−トリアゾロ〔５，
１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７，
８−ジクロロ−5H−１，２，４−トリアゾロ
〔５，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−5H
−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソイ
ンドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−５，
６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１
−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−５，
６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１
−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
クロロ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリア
ゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
クロロ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリア
ゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８，
９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−
トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
メトキシ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
メトキシ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８，
９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−１，２，４
−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
エトキシ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
エトキシ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−１，
２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
クロロ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕
イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
クロロ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕
イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８，
９−ジクロロ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１
−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
メトキシ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
メトキシ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８，
９−ジメトキシ−１，２，４−トリアゾロ〔５，
１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
エトキシ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
エトキシ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−６，
７−ジヒドロ−5H−１，２，４−トリアゾロ
〔５，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−６，
７−ジヒドロ−5H−１，２，４−トリアゾロ
〔５，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−イミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−イミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−イミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
クロロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
クロロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
メトキシイミダゾ〔２，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−１−イル〕−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８，
９−ジクロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，
１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８，
９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−イミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−イミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
クロロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
クロロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７，
８−ジクロロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
メトキシイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
メトキシイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７，
８−ジメトキシイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノ
リン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
エトキシイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
エトキシイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−６，
７−ジヒドロ−5H−イミダゾ〔２，１−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−６，
７−ジヒドロ−5H−イミダゾ〔２，１−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−６，
７−ジヒドロ−5H−イミダゾ〔２，１−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピン 出発原料の構造 (A) ２−アミノ−イソキノリン−１（2H）−オン イソクマリン（26ｇ、0.16モル）を95％エタ
ノール（2000ml）に溶解した液に25％ヒドラジ
ン水和物水溶液（64ml、0.32モル）を加え、室
温で１時間撹拌した。２−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−1H（2H）イソキノ
リンの沈殿に、室温で10％塩酸（150ml）を加
え、溶解、脱水した。３時間後、混合物を炭酸
ナトリウムで中和し、真空中で蒸留してエタノ
ールを回収した。標記化合物を過およびクロ
ロホルム抽出により単離すると、標記生成物
27.92ｇ（98％）が得られた。融点103−４℃ (B) ２−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−ベンズ
アゼピン−１（2H，3H）−オン Ｏ−アミノスルホン酸2.7ｇおよび水素化ナ
トリウムの55％油状懸濁液1.25ｇをジメチルホ
ルムアミド30mlおよびテトラヒドロフラン30ml
に溶解した液を、10℃で、４，５−ジヒドロ−
２−ベンズアゼピン−１（2H，3H）−オン9.66
ｇ（0.0176モル）の懸濁液に加えた。１時間室
温に放置したのち、混合物を食塩飽和水溶液中
に注ぎ、ついで有機層を分離し、母液はテトラ
ヒドロフランおよびジメチルホルムアミド１：
１（Ｖ：Ｖ）混合物300mlで抽出した。有機相を
合し、乾固した。得られた残渣を次に酢酸エチ
ル500mlにとり、生じた有機溶液を塩酸３％水
溶液200ml（５×40ml）で抽出した。酸性抽出
液を５％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
とし、ついで酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸
発させると油状の残渣が得られた。これを減圧
蒸留した。収量10ｇ、沸点120℃／0.2mmHg (C) ２−アミノ−３，４−ジヒドロ−イソキノリ
ン−２（1H）−オン この化合物の製造方法はベルギー特許第
780885号に記載されている。 (D) Ｎ−アミノフタルイミド この化合物の製造方法はBellasioらにより、
Annali di Chimica 59、451（1969）に記載さ
れている。 (E) １−アミノイソキノリン この化合物は市販製品がある。
素、臭素および（C1-4）アルコキシから選ばれ、
Ａは−CH2−、−CH2−CH2−、−CH＝CH−また
は−（CH2）3であり、Ｘは窒素原子または基CHで
ある）で示される新規な三環性オルト縮合窒素含
有化合物およびその医薬的に許容される酸との
塩。 この化合物は顕著な抗繁殖活性を有し、有用で
ある。 発明の背景 １，２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソイ
ンドール、１，２，４−トリアゾロ〔５，１−
ａ〕イソキノリンおよび相当する５，６−ジヒド
ロ誘導体、すなわちすべて２位にフエニル基を有
する化合物は米国特許第4007276号および第
4075341号により公知である。２位にフエニル基
を有するイミダゾ〔１，２−ａ〕イソキノリンも
米国特許第4075342号により公知である。上記異
項環化合物の２位のフエニル基は各種の置換基
（たとえばアルコキシ、アリルオキシ、ハロ、ア
ルキル等）で置換されていてもよい。しかしなが
ら、ビフエニリル置換についてはまつたく記載さ
れていない。 発明の概要 本発明は抗繁殖剤として有用なある種の新規三
環性オルト縮合窒素含有化合物、その製造方法お
よびその抗繁触剤としての利用に関する。さらに
詳しくは、本発明は式 （式中ＲおよびR1は独立に、水素、フツ素、塩
素、臭素および（C1-4）アルコキシから選ばれ、
Ａは−CH2−、−CH2−CH2−、−CH＝CH−また
は−（CH2）3であり、Ｘは窒素原子または基CHで
ある）で示される三環性オルト縮合窒素含有化合
物およびその医薬的に許容される酸との塩に関す
る。 上記式において、Ｘが窒素原子である場合に
は以下の４種の構造が包含される。 上記式において、Ｘが基CHである場合には
以下の４種の構造が包含される。 好ましい化合物は、式においてＡが−CH2−
CH2−または−CH＝CH−、Ｘが窒素原子また
は基CH、ＲおよびR1がいずれも水素である化合
物、ならびにその医薬的に許容される酸との塩で
ある。 とくに好ましい化合物は、式においてＡが−
CH2−CH2−または−CH＝CH−、Ｘが窒素原
子、ＲおよびR1がいずれも水素である化合物、
ならびにその医薬的に許容される酸との塩であ
る。 別のとくに好ましい化合物には、式において
Ａが−CH2−CH2−または−CH＝CH−、Ｘが基
CH、ＲおよびR1がいずれも水素である化合物、
ならびにその医薬的に許容される酸との塩であ
る。 医薬的に許容される塩には、鉱酸たとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸から誘導される塩、ならび
に有機酸たとえば乳酸、マレイン酸、コハク酸、
フマール酸、シユウ酸、グルタル酸、クエン酸、
リンゴ酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、シクロヘ
キサンスルホン酸等から誘導される塩が包含され
る。これらの塩は常法にしたがつて製造できる。 本発明の化合物は主として記号Ｘの性質および
反応基質によつて別個の方法で製造できる。たと
えば化合物(a)から(d)まで、すなわち式において
Ｘが窒素原子である化合物は、米国特許第
4075341号記載の方法とほぼ同様にして、すなわ
ち、式 （式中Ｒ、R1およびＡは先に定義したと同義で
ある）で示される化合物を、式 （式中R2は−CN、−CONH2、【式】 【式】【式】または【式】 であり、R3は１ないし３個の炭素原子を有する
アルキル基である）で示されるビフエニリル誘導
体と縮合することにより製造できる。両反応原料
はその相当する酸塩の形で使用することもでき
る。 しかしながら、本発明の一態様によれば、この
縮合は、式の中間体化合物１モルに対して式
の誘導体を少なくとも１モルの割合で、約５ない
し約15時間、必ずしも好ましくはないが任意に
（C1-4）アルカノール、（C1-4）アルコキシ−
（C1-4）アルカノール、エチレングリコール、プ
ロピレングリコールおよびその混合物から選ばれ
る有機溶媒中で、単に接触させることにより実施
される。縮合させる温度は約60℃から反応混合物
の還流温度まで適宜変えることができる。 所望の目的化合物は本技術分野においてよく知
られた技法を用いて最終的に回収、精製すること
ができる。この種の技法としては溶媒の蒸発除
去、沈殿が析出するまで反応混合物の冷却、適当
な溶媒により最終生成物を抽出しついで蒸発等の
方法を挙げることができる。 式においてＸが窒素原子、Ａが基−CH＝
CH−である化合物の製造に有用な方法には、式 （式中ＲおよびR1は先に定義したと同義である）
で示される２−アミノ−イソキノリン−１（2H）
−オンを式 で示されるニトリルと接触させる方法がある。 式と式の化合物の反応は適当な溶媒系中で
実施できるが、無溶媒で両反応原料を単に、好ま
しくは触媒とともに混合することによつても実施
できる。しかしながら、反応を大規模のバツチで
行う場合には、反応混合物の粘度を低下させて反
応原料の混合を容易にするためにいくらかの溶媒
を加えることが好ましい。各種の広範囲の溶媒が
使用できる。適当な溶媒としては、たとえば、メ
タノール、エタノール、プロパノールおよびブタ
ノールのようなアルカノール類、メトキシエタノ
ール、エトキシエタノールおよびプロポキシエタ
ノールのような低級アルコキシアルカノール類、
塩素化低級炭化水素、エチレングリコール、ベン
ゼン、クロロベンゼン、トルエン、ニトロベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミドおよびその混合物がある。
反応温度は室温から、溶媒中で実施する場合は反
応混合物の沸点までの温度が用いられる。一般に
60ないし160℃の温度が好ましい。この条件下で
は反応速度は十分速く、また望ましくない副生成
物の形成も防止できるからである。 両反応原料は一般的にはほぼ等モル量使用され
るが、場合により、とくに反応を無溶媒で行う場
合に混合を容易にするため、１ないし20モル過剰
のニトリルを加えてもよい。反応は一般に触媒の
存在下に行う。塩基性触媒、たとえばアルカリ金
属水酸化物、アルコキシドおよび水素化物により
満足できる結果が得られることが明らかにされて
いる。三級有機アミンや、また遷移金属塩、元素
の硫黄も触媒として用いるのに適している。遷移
金属塩のなかでは塩化第２鉄、酢酸亜鉛がとくに
好ましい。得られた目的生成物は公知の方法によ
り回収される。 式の反応原料はいくつかの方法で製造でき
る。最も便利な方法は反応の最終工程として、ヒ
ドラジンと式 （式中ＲおよびR1は先に定義したと同義である）
で示されるイソクマリンとを反応させる方法であ
る。化合物はの製造方法は文献公知であり、相
当する１−イソクロマノンを臭素で臭素化し、つ
いで１，２−ジクロロエタン中でトリエチルアミ
ンによつて脱臭化水素する方法が便利である。 ヒドラジンと選ばれたトソクマリンの反応はエ
タノール溶媒中ヒドラジン水和物水溶液を用い、
室温で行う。ついで反応混合物に酸を加えれば、
中間生成物の２−アミノ−３，４−ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−イソキノリン−１（2H）−オンは
所望の２−アミノ−イソキノリン−１（2H）−オ
ンに変換する。 本発明の他の態様によれば、上述の化合物(e)な
いし(h)、すなわち式においてＸが基CHである
化合物は式 （式中haloは塩素または臭素である）で示される
ビフエニリル−ハロメチルケトンを式 （式中Ａ、ＲおよびR1は先に定義したと同義で
ある）で示される化合物とを反応させることによ
り有利に製造できる。 この反応は、F.Kro¨hnkeらによりChem.Ber.
95、1128（1962）に概述された大要にほぼしたが
つて実施される。実際には式およびの反応原
料をほぼ等モルの割合で、好ましくは有機溶媒た
とえば、塩素化（C1-4）炭化水素、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたは
その混合物の存在下、室温ないし反応混合物の還
流温度までの温度において接触させる。得られる
生成物は、式においてＸが基CHの化合物のハ
ロゲン化水素酸である。したがつて、塩基の水溶
液たとえば希アルカリ水酸化物、炭酸塩または水
酸化アンモニウムで処理して相当する遊離塩基を
得る。最終生成物の回収は構造(a)ないし(d)の物質
の回収の場合に例示した方法により同様に実施で
きる。 最後に、式においてＡが−CH2−CH2−であ
る化合物は、Ａが−CH＝CH−である相当する
化合物をパラジウム黒を用い接触水添することに
よつて製造できる。逆に、Ａが−CH＝CH−で
ある化合物は、Ａが−CH2−CH2−である相当す
る化合物の接触脱水素によつて製造できる。使用
できる有用な脱水素化剤としては、硫黄、Ｎ−ブ
ロモ酢酸アミド、臭素、四酢酸鉛、クロラニール
および二酸化マンガンを挙げることができる。二
酸化マンガンはPrattらによりJ.Org.Chem.26、
2973（1961）に記載されたように湿潤状態で調製
し、Ｊ、Goldmanらにより、J.Org.Chem.34、
1979（1969）に報告された条件下に使用される。 本発明の化合物はきわめて興味のある抗繁殖活
性により有用である。さらに詳しくは、本発明の
化合物は、各種薬理学的経路により実験動物たと
えばラツト、ハムスター、イヌ、サルおよびヒヒ
に投与した場合、顕著な性交後−着床後抗繁殖活
性を示す。しかも、本発明の新規化合物の抗繁殖
活性は、ホルモン性物質が示すその他の生物学的
作用を伴わない。 本発明の新規な三環性オルト縮合窒素含有化合
物の抗繁殖剤としての使用とは、すべての工業的
に実施可能な態様およびその使用行為を意味し、
この新規化合物の医薬組成物への具現化も包含さ
れる。上記活性化合物を含有する医薬組成物は、
本発明のもうひとつの目的である。 繁殖の調整はホルモン性物質の投与により、数
多くの方法で通常達成される。たとえば排卵阻
害、卵細胞の移送、受精、受精卵の着床等の阻
害、胎仔の吸収または流産がある。臨床的に使用
できる有効な方法としては排卵阻害が開発されて
いるにすぎない。 本発明の化合物はこの問題に全く新しい解決を
与えるものであり、非ホルモン性化合物を事後に
またはもつと進行した妊娠の終結を誘発するため
に、必要に応じて１回または２回以上、非経口
的、経口的または膣内投与することができる。 抗繁殖活性を評価するための代表的な実験は、
体重100ないし130ｇの雌性Syrianゴールデンハ
ムスターを用いて行つた。動物を配偶させ、交配
の確認は膣内の精子の存在により、精子が検知さ
れた日を妊娠第１日とした。本発明者らの実験室
でも、また他の研究者の報告によつても、膣内の
精子によつて交配が確認された動物の90ないし
100％が妊娠しているからである。 妊娠はその後剖検時に、子宮内の胎仔または着
床部位の存在によつて確認された。動物が胎仔を
流産した場合でも、着床瘢痕が妊娠のあつた証拠
として残る。通常の医薬用ビークルに高い溶解性
を有する本発明の化合物は、安息香酸ベンジルエ
ステル20％含有ゴマ油に溶解し、妊娠第４日から
はじめて５日間（第４日から第８日まで）、１日
10mg／Kgの用量で皮下投与した。妊娠第14日に動
物を剖検し、妊娠の証拠（着床部位、吸収胎仔ま
たは生存胎仔）、出血および子宮、胎盤または胎
仔の異常をみるため子宮を検査した。処置動物に
少なくとも60％の生存胎仔数低下があつた場合、
化合物は有効と判定した。この場合、着床部位の
存在は動物に妊娠があつたものとした。上記基準
により、本発明の化合物は有効であることが明ら
かにされた。 次に、本発明の化合物の用量−活性相関を検討
し、相当するED50値、すなわち50％の動物に100
％の活性（生存胎仔なし）が認められる用量も求
めた。以下の表には、本発明の代表的化合物の一
部について、そのED50値を示す。 【表】 上に述べたと同一の基準および実験条件を用い
て、本発明化合物の抗繁殖活性を他の動物種たと
えばラツト、イヌ、サルおよびヒヒでも検討し
た。 雌性Sprague−Dawleyラツト（体重200ないし
300ｇ）を用いた代表的実験の結果は次のとおり
である。試験化合物を安息香酸ベンジルエステル
20％含有ゴマ油に溶解し、20mg／Kgの用量で妊娠
第６日から連続５日間皮下投与した。ラツトは第
16日目に屠殺、剖検し、前に述べたと同じように
して子宮を検査した。この実験においても、本発
明の化合物は処置ラツトの生存胎仔を少なくとも
60％低下させた。実施例１の化合物のED50値は
次表に示すとおりである。 【表】 本発明の化合物を経口投与した場合も良好な結
果が得られた。この点を検討した実験はハムスタ
ーを用い、皮下投与にかえて経口投与によつたほ
かは前述の操作と同様にして行つた。 経口投与用量10mg／Kgで生存胎仔の約60％の低
下が認められた。実施例１、３および６の化合物
のED50値も求めた。ED50値を次表に示す。 【表】 本発明の化合物は膣内投与でも活性を示すこと
が明らかにされた。ハムスターを用いた代表的実
験において、実施例１の化合物のED50値は約0.20
mg／Kgであつた。 最後に、本発明の化合物はきわめて低毒性であ
る。実際、LichtfieldおよびWilcoxon（J.Pharm.
Exp.Ther、96．99（1949））にしたがつて測定し
たLD50値が、マウス復腔内投与で600mg／Kg以下
になることはない。 本発明の化合物が経口投与でもまた膣内投与で
も顕著な抗繁殖活性を示し、しかも慣用の医薬用
担体に易溶であることは、さらに実用な利点であ
る。たとえば、高い溶解性は化合物の吸収を容易
にし、しかも活性成分が担体に懸濁されている剤
型の場合より欠点の少ない適当かつ耐容性の高い
注射剤型とすることができる。一方、経口および
膣内投与により活性を有することから、本発明の
化合物はきわめて許容性の高い医薬製剤に調製で
きる。 すなわち、本発明の化合物は各種経路、経口、
皮下、筋肉内または膣内投与が可能である。 経口投与の場合、本発明の化合物は錠剤、分散
性散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロツプ剤、エリ
キシールおよび溶液剤のような剤型に製剤化す
る。経口投与に使用される組成物には１種または
２種以上の慣用の補助剤、たとえば甘味剤、フレ
ーバー、着色剤、コーテイング剤および防腐剤を
含有させ、外観が美しくかつ飲み易い製剤とする
こともできる。 錠剤の場合、活性成分を、慣用の医薬的に許容
される賦形剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、乳糖およびタルクのような不活性希釈
剤、たとえばデンプン、アルギン酸およびナトリ
ウムカルボキシメチルセルロースのような顆粒化
剤および崩壊剤、たとえばデンプン、ゼラチン、
アラビアゴムおよびポリビニルピロリドンのよう
な結合剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸およびタルクのような滑沢剤と混合
して含有させることができる。 シロツプ、エリキシールおよび溶液剤は、本技
術分野公知の方法により製剤化できる。活性成分
のほかに、たとえばメチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、トラガントゴムおよびアル
ギン酸ナトリウムのような懸濁剤、たとえばレシ
チン、ポリエチレンステアレートおよびポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートのような界
面活性剤、および通常の防腐剤、甘味剤および緩
衝剤を加えることができる。 カプセルまたは錠剤には活性成分を単独で加え
てもよいが、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウムおよびカオリンのような不活性固体希釈
剤と混合して加えてもよい。 経口投与のほかに、本発明の化合物の投与に有
用に用い得る他の経路として、たとえば皮下また
は筋肉内投与がある。 すなわち、活性成分を注射用の剤型とすること
ができる。公知技術にしたがつて処方されるこの
種の組成物には上述したと同一のまたは類似の適
当な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤または緩
衝剤を添加できる。ビークルとしてはゴマ油、ベ
ンジルアルコール、安息香酸ベンジルエステル、
落花生油およびその混合物の使用が適当である。 膣挿入剤の場合は、活性成分を通常の担体たと
えばゼラチン、アジピン酸、重炭酸ナトリウム、
乳糖および類縁体と混合して含有させる。 本発明の化合物は、その非毒性かつ医薬的に許
容される酸附加塩の形で投与することもできる。
この種の塩は遊離塩基と同程度の活性を有し、塩
基を適当な酸と反応させることにより容易に製造
できる。すなわち、この種の塩も本発明の範囲に
包含される。この種の塩の代表例としては鉱酸塩
たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等、有機
酸塩たとえばコハク酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸
塩、シクロヘキシルスルホン酸塩等を挙げること
ができる。 繁殖の阻害に使用される活性成分の用量は、化
合物の性質により広範囲に変動する。一般的に
は、上記式の化合物を、筋肉内１回投与の場合
0.1ないし25mg／Kg、多回投与の場合には経口的
または膣内に0.5ないし25mg／Kg（５ないし10日
間）投与すると良好な結果が得られる。 この目的に有用な用量剤型には、一般に、活性
成分約10ないし600mgを、固体または液体の医薬
的に許容される担体または希釈剤と混合して含有
させる。 次に以下の実施例により、本発明の方法を例示
し、あわせて一般式の一部の化合物について詳
述するが、これは本発明の範囲を限定するもので
はない。 例 １ ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−１，
２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリ
ン ナトリウム0.075ｇを無水エタノール20mlに溶
解して調製した溶液を、２−アミノ−イソキノリ
ン−１（2H）−オン0.640ｇ（0.004モル）および４
−フエニルベンゾニトリル0.720ｇ（0.004モル）
を無水エタノール20mlに懸濁した液に加えた。生
成した混合物を30分間、油浴上で還流し、ついで
エチレングリコール15mlを加え、油浴の温度を約
150℃に調整してエタノールを留去した。３時間
後に反応混合物を室温に冷却すると、標記化合物
が析出した。これを集し、エチレンクロライ
ド／ジエチルエーテルの１／１混合物から再結晶
した。収量650mg、融点203−５℃ 例 ２ ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−１，
２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリ
ン この化合物は、２−アミノ−イソキノリン−１
（2H）−オンおよび３−フエニル−ベンゾニトリ
ルを出発原料とし、前例と同様に操作して製造さ
れた。収率49％、融点167−69℃（酢酸エチルよ
り） 例 ３ ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−５，
６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔５，
１−ａ〕イソキノリン ４−フエニル−ベンズイミド酸エチルエステル
1.94ｇ（0.0086モル）および２−アミノ−３，４
−ジヒドロ−イソキノリン−２（1H）−オン0.972
ｇ（0.006モル）よりなる混合物を油浴上、90℃
に５時間加熱した。ついで浴温を200℃に上げ、
一夜この温度に保持した。冷却後、得られた混合
物をメチレンクロライドに溶解し、溶出系として
はじめに軽油／ジエチルエーテル＝９／１、つい
で軽油／ジエチルエーテル＝８／２（容量／容量
比）を用い、シリカゲルを通してクロマトグラフ
イーに附した。標記化合物を含むフラクシヨンを
集め、得られた溶液を小容量に濃縮した。標記化
合物が析出するので、集した。収量1.180ｇ、
融点143−144℃（ジエチルエーテル／ヘキサンよ
り） 例 ４ ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−5H
−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソ
インドール この化合物は、Ｎ−アミノフタルイミジンおよ
び４−フエニル−ベンズイミド酸エチルエステル
を出発原料とし、例３と同様に処理して製造され
た。収率52％、融点231℃（酢酸エチルより） 例 ５ ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−６，
７−ジヒドロ−5H−１，２，４−トリアゾロ
〔５，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン この化合物は２−アミノ−４，５−ジヒドロ−
２−ベンズアゼピン−１（2H，3H）−オンおよび
４−フエニル−ベンズイミド酸エチルエステルを
出発原料とし、例３と同様に処理して製造され
た。収率63％、融点135−137℃（ジエチルエーテ
ルより） 例 ６ ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−イミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン １−アミノ−イソキノリン4.32ｇ（0.03モル）
および〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−ブ
ロモメチル−ケトンのクロロホルム100ml溶液を
約10分間、沈殿が分離するまで沸騰水浴上で加熱
した。溶媒を常圧で留去し、残渣を真空下、100
℃に30分間加熱した。ついで水50mlにとり、得ら
れた溶液を10％水酸化ナトリウム水溶液70mlでア
ルカリ性にした。メチレンクロライド500mlで抽
出したのち、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をエ
チレングリコールモノメチルエーテルから再結晶
した。収量3.0ｇ、融点221−22℃ 例 ７ 糖衣錠 ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−１，
２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン
50mg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ゼラチン ５mg デンプン ５mg 庶 糖 27mg アラビアゴム、乳糖、二酸化チタン、アルミニ
ウムラツクより、常法により糖衣錠を製造した。 例 ８ 注射用バイアル ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕１，２，
４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン30mg 安息香酸ベンジルエステル 220mg ゴマ油 計２mlとする 上記組成の注射用バイアルを製造した。 例 ９ 錠 剤 ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−イミダ
ポ〔２，１−ａ〕イソキノリン 100mg レビライト（Levilite） 80mg デンプン 80mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 上記組成の錠剤を常法により製造した。 以下の化合物が前述の実施例に記載した操作に
したがつて製造できる。 ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−5H
−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソイ
ンドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
クロロ−5H−１，２，４−トリアゾロ〔５，１
−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
クロロ−5H−１，２，４−トリアゾロ〔５，１
−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
メトキシ−5H−１，２，４−トリアゾロ〔５，
１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７，
８−ジクロロ−5H−１，２，４−トリアゾロ
〔５，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−5H
−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソイ
ンドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−５，
６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１
−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−５，
６−ジヒドロ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１
−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
クロロ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリア
ゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
クロロ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリア
ゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８，
９−ジクロロ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−
トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
メトキシ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
メトキシ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８，
９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロ−１，２，４
−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
エトキシ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
エトキシ−５，６−ジヒドロ−１，２，４−トリ
アゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−１，
２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
クロロ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕
イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
クロロ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−ａ〕
イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８，
９−ジクロロ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１
−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
メトキシ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
メトキシ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８，
９−ジメトキシ−１，２，４−トリアゾロ〔５，
１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
エトキシ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
エトキシ−１，２，４−トリアゾロ〔５，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−６，
７−ジヒドロ−5H−１，２，４−トリアゾロ
〔５，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−６，
７−ジヒドロ−5H−１，２，４−トリアゾロ
〔５，１−ａ〕〔２〕ベンズアゼピン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−イミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−イミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−イミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
クロロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
クロロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
メトキシイミダゾ〔２，１−ａ〕イソインドール ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−１−イル〕−５，
６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
クロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８，
９−ジクロロ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，
１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−９−
メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
メトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ〔２，１−
ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８，
９−ジメトキシ−５，６−ジヒドロイミダゾ
〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−イミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−イミ
ダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
クロロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
クロロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７，
８−ジクロロイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリ
ン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
メトキシイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
メトキシイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７，
８−ジメトキシイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノ
リン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−７−
エトキシイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−８−
エトキシイミダゾ〔２，１−ａ〕イソキノリン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−２−イル〕−６，
７−ジヒドロ−5H−イミダゾ〔２，１−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−３−イル〕−６，
７−ジヒドロ−5H−イミダゾ〔２，１−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピン ２−〔（１，1′−ビフエニル）−４−イル〕−６，
７−ジヒドロ−5H−イミダゾ〔２，１−ａ〕
〔２〕ベンズアゼピン 出発原料の構造 (A) ２−アミノ−イソキノリン−１（2H）−オン イソクマリン（26ｇ、0.16モル）を95％エタ
ノール（2000ml）に溶解した液に25％ヒドラジ
ン水和物水溶液（64ml、0.32モル）を加え、室
温で１時間撹拌した。２−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−1H（2H）イソキノ
リンの沈殿に、室温で10％塩酸（150ml）を加
え、溶解、脱水した。３時間後、混合物を炭酸
ナトリウムで中和し、真空中で蒸留してエタノ
ールを回収した。標記化合物を過およびクロ
ロホルム抽出により単離すると、標記生成物
27.92ｇ（98％）が得られた。融点103−４℃ (B) ２−アミノ−４，５−ジヒドロ−２−ベンズ
アゼピン−１（2H，3H）−オン Ｏ−アミノスルホン酸2.7ｇおよび水素化ナ
トリウムの55％油状懸濁液1.25ｇをジメチルホ
ルムアミド30mlおよびテトラヒドロフラン30ml
に溶解した液を、10℃で、４，５−ジヒドロ−
２−ベンズアゼピン−１（2H，3H）−オン9.66
ｇ（0.0176モル）の懸濁液に加えた。１時間室
温に放置したのち、混合物を食塩飽和水溶液中
に注ぎ、ついで有機層を分離し、母液はテトラ
ヒドロフランおよびジメチルホルムアミド１：
１（Ｖ：Ｖ）混合物300mlで抽出した。有機相を
合し、乾固した。得られた残渣を次に酢酸エチ
ル500mlにとり、生じた有機溶液を塩酸３％水
溶液200ml（５×40ml）で抽出した。酸性抽出
液を５％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性
とし、ついで酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸
発させると油状の残渣が得られた。これを減圧
蒸留した。収量10ｇ、沸点120℃／0.2mmHg (C) ２−アミノ−３，４−ジヒドロ−イソキノリ
ン−２（1H）−オン この化合物の製造方法はベルギー特許第
780885号に記載されている。 (D) Ｎ−アミノフタルイミド この化合物の製造方法はBellasioらにより、
Annali di Chimica 59、451（1969）に記載さ
れている。 (E) １−アミノイソキノリン この化合物は市販製品がある。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中ＲおよびR1は独立に、水素、フツ素、塩
素、臭素および（C1-4）アルコキシから選ばれ、
Ａは−CH2−、−CH2−CH2−、−CH＝CH−また
は−（CH2）3−であり、Ｘは窒素原子または基CH
である）で示される三環性オルト縮合窒素含有化
合物およびその医薬として許容される酸との塩。 ２ Ａが−CH2−CH2または−CH＝CH−であ
り、Ｘが窒素原子または基CHであり、Ｒおよび
R1がいずれも水素である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 ３ Ａが−CH2−CH2−または−CH＝CH−、で
あり、Ｘが窒素原子であり、ＲおよびR1がいず
れも水素である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ４ Ａが−CH2−CH2−または−CH＝CH−であ
り、Ｘが基CHであり、ＲおよびR1がいずれも水
素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 式 （式中ＲおよびR1は独立に、水素、フツ素、塩
素、臭素および（C1-4）アルコキシから選ばれ、
Ａは−CH2−、−CH2−CH2−、−CH＝CH−また
は−（CH2）3−であり、Ｘは窒素原子または基CH
である）で示される化合物を許容される医薬用担
体との混合物として含有する抗繁殖医薬組成物。 ６ 約10〜約600mgの化合物を含有する特許請求
の範囲第５項の組成物。
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