JPH0143741B2 - - Google Patents
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- Indole Compounds (AREA)
Description
本発明は光学活性Ｎ−フタリルグルタミンより
光学活性なトリプトフアン誘導体に効率よく導く
新規な製造法である。 光学活性Ｎ−フタリルトリプトフアン及びその
５−ベンジルオキシ誘導体は、医薬品等として重
要な光学活性トリプトフアン及び５−ヒドロキシ
トリプトフアンの合成中間体として有用な化合物
であり、常法で保護法を除去することにより光学
活性トリプトフアン及び光学活性５−ヒドロキシ
トリプトフアンにすることが出来る。 従来、光学活性トリプトフアン類を化学的に合
成する公知の方法は、インドールアルデヒド、グ
ラミンなどのインドール核を持つ原料から出発す
る方法と、合成途中でインドール環を形成する方
法に大別することが出来る。しかしこれら従来の
方法は最終的にはラセミトリプトフアン誘導体を
合成し物理化学的、化学的或いは酵素的に光学分
割を行い、所望の光学活性体を得るものであり、
これと対掌の光学活性体はラセミ化して回収し、
分割操作を繰返す等の極めて煩雑な操作が必要で
あり、収率低下の大きな要因ともなつており、何
れも工業的に有利な方法とは言い難い。 そこで、本発明者らは工業的に有利な光学活性
トリプトフアン誘導体の化学的合成法について鋭
意研究を行ない、先に特許出願（特開昭55−
69565）したが、更に研究を行なつた結果、光学
活性Ｎ−フタリルグルタミンを原料とし、これに
脱水反応を行なつて新規物質である光学活性α−
フタルイミド−γ−シアノ酪酸とし、これを還元
して光学活性α−フタルイミド−γ−ホルミル酪
酸とした後、フエニルヒドラジン又は４−置換フ
エニルヒドラジンと反応させ、インドール閉環反
応を行うことにより、光学活性Ｎ−フタリル−ト
リプトフアン誘導体がラセミ化することなく得ら
れることを見出し、工業的に有利な光学活性トリ
プトフアン誘導体の製造法を完成した。本発明法
は、１）アミノ保護基がフタリル基である為にエ
ステル化という工程を加えなくてもラセミ化する
ことなくトリプトフアン誘導体に導くことが出来
る。２）中間体の有機溶媒への溶解性が大きいた
め取扱いが容易である。３）得られたフタリルト
リプトフアン誘導体はヒドラジン処理などの比較
的温和な処理によつて、有用なトリプトフアン誘
導体が得られる。 本発明を化学式で示せば次のとおりである。 本発明に於て、原料として使用する光学活性Ｎ
−フタリルグルタミンは工業的に安価に製造され
ている光学活性グルタミン酸或いは光学活性グル
タミンから公知の方法で容易に製造される化合物
である。 本発明の第１工程は光学活性Ｎ−フタリルグル
タミン（Ｉ）を光学活性α−フタルイミド−γ−
シアノ酪酸（）とすることにある。（Ｉ）を
（）とする反応は一般的な脱水剤を作用させる
ことにより得られるが、例えば無水酢酸を用いる
場合よく粉砕した（Ｉ）を無水酢酸中に加え、少
時加温することによつて容易にニトリル体（）
とすることが出来る。使用する無水酢酸は反応溶
媒を兼ねており、２〜10倍モル、好ましくは５倍
モル程度である。反応温度は溶媒の沸点以下任意
の温度で実施可能であるが、反応性等を考慮し
100℃前後が適当である。この様な条件下では30
分から１時間で脱水反応は完結する。尚、ニトリ
ル体（）は新規な化合物であり結晶として単離
することが出来る。一般的には反応物を単離精製
後次工程の反応に使用されるが、単離操作を省略
し反応液をそのまま次の反応に使用することも可
能である。結晶単離方法としては反応液を減圧下
に濃縮して無水酢酸を留去し、酢酸エチル等の溶
媒を加えて溶解後、ジシクロヘキシルアミン（以
下DCHAと略す）を加え、冷却するとDCHA塩
が結晶として析出する。メタノールから再結晶す
ると光学活性Ｎ−フタルイミド−γ−シアノ酪酸
DCHA塩の白色結晶、融点；176.0〜177.5℃、Ｌ
体の比旋光度〔α〕20 D−23.8゜（Ｃ＝５、MeOH）を
得る。 このDCHA塩をイオン交換樹脂等を用いて脱
アミンし、得られる結晶を水から再結晶すること
により、光学活性α−フタルイミド−γ−シアノ
酪酸（）、融点；115.0〜126.0℃、Ｌ体の比旋
光度〔α〕20 D−61.5゜（Ｃ＝１、MeOH）の白色結晶
を得る。 本発明の第２工程は第１工程で得られたニトリ
ル体（）を還元してアルデヒド体（）とする
ことにある。即ち、ニトリル体（）を酢酸等の
有機溶媒または水性溶媒に溶解し、ラネーニツケ
ル触媒を用いて場合によつては鉛又は鉛イオンの
共存下に接触還元すると、目的とする光学活性な
アルデヒド体（）を得る。反応溶媒としては蟻
酸、酢酸、酪酸等の有機酸及びその水性溶媒、更
に必要があればアルコール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等の水溶性有機溶媒を添加使用する
ことが出来る。ラネーニツケル触媒の使用量はニ
トリル体（）に対して10〜30重量％程度が適当
である。還元温度、還元水素圧は特に制限はない
が、常温、常圧が好ましい。後処理方法としては
還元終了後、触媒を去し、液をクロロホル
ム、酢酸エチル等の適当な有機溶媒で抽出し、有
機溶媒層を乾燥後、溶媒を留去することによつて
アルデヒド体（）を結晶として得る。これを酢
酸から再結晶すると新規な化合物である光学活性
α−フタルイミド−γ−ホルミル酪酸（）の白
色結晶、融点；129.0〜132.0℃、Ｌ体の比旋光度
〔α〕20 D−32.0゜（Ｃ＝１、MeOH）を得る。尚、ア
ルデヒド体（）は結晶として単離し、次の反応
に用いてもよいが、単離することなく反応液をそ
のまま次の反応に使用することも十分可能であ
り、また操作の上からもこちらが有利である。ま
た、アルデヒド体（）の２，４−ジニトロフエ
ニルヒドラゾン、フエニルヒドラゾンも結晶とし
て単離することが出来、これらヒドラゾン類はい
ずれも新規化合物であり、その構造式、物性は次
のとおりである。
光学活性なトリプトフアン誘導体に効率よく導く
新規な製造法である。 光学活性Ｎ−フタリルトリプトフアン及びその
５−ベンジルオキシ誘導体は、医薬品等として重
要な光学活性トリプトフアン及び５−ヒドロキシ
トリプトフアンの合成中間体として有用な化合物
であり、常法で保護法を除去することにより光学
活性トリプトフアン及び光学活性５−ヒドロキシ
トリプトフアンにすることが出来る。 従来、光学活性トリプトフアン類を化学的に合
成する公知の方法は、インドールアルデヒド、グ
ラミンなどのインドール核を持つ原料から出発す
る方法と、合成途中でインドール環を形成する方
法に大別することが出来る。しかしこれら従来の
方法は最終的にはラセミトリプトフアン誘導体を
合成し物理化学的、化学的或いは酵素的に光学分
割を行い、所望の光学活性体を得るものであり、
これと対掌の光学活性体はラセミ化して回収し、
分割操作を繰返す等の極めて煩雑な操作が必要で
あり、収率低下の大きな要因ともなつており、何
れも工業的に有利な方法とは言い難い。 そこで、本発明者らは工業的に有利な光学活性
トリプトフアン誘導体の化学的合成法について鋭
意研究を行ない、先に特許出願（特開昭55−
69565）したが、更に研究を行なつた結果、光学
活性Ｎ−フタリルグルタミンを原料とし、これに
脱水反応を行なつて新規物質である光学活性α−
フタルイミド−γ−シアノ酪酸とし、これを還元
して光学活性α−フタルイミド−γ−ホルミル酪
酸とした後、フエニルヒドラジン又は４−置換フ
エニルヒドラジンと反応させ、インドール閉環反
応を行うことにより、光学活性Ｎ−フタリル−ト
リプトフアン誘導体がラセミ化することなく得ら
れることを見出し、工業的に有利な光学活性トリ
プトフアン誘導体の製造法を完成した。本発明法
は、１）アミノ保護基がフタリル基である為にエ
ステル化という工程を加えなくてもラセミ化する
ことなくトリプトフアン誘導体に導くことが出来
る。２）中間体の有機溶媒への溶解性が大きいた
め取扱いが容易である。３）得られたフタリルト
リプトフアン誘導体はヒドラジン処理などの比較
的温和な処理によつて、有用なトリプトフアン誘
導体が得られる。 本発明を化学式で示せば次のとおりである。 本発明に於て、原料として使用する光学活性Ｎ
−フタリルグルタミンは工業的に安価に製造され
ている光学活性グルタミン酸或いは光学活性グル
タミンから公知の方法で容易に製造される化合物
である。 本発明の第１工程は光学活性Ｎ−フタリルグル
タミン（Ｉ）を光学活性α−フタルイミド−γ−
シアノ酪酸（）とすることにある。（Ｉ）を
（）とする反応は一般的な脱水剤を作用させる
ことにより得られるが、例えば無水酢酸を用いる
場合よく粉砕した（Ｉ）を無水酢酸中に加え、少
時加温することによつて容易にニトリル体（）
とすることが出来る。使用する無水酢酸は反応溶
媒を兼ねており、２〜10倍モル、好ましくは５倍
モル程度である。反応温度は溶媒の沸点以下任意
の温度で実施可能であるが、反応性等を考慮し
100℃前後が適当である。この様な条件下では30
分から１時間で脱水反応は完結する。尚、ニトリ
ル体（）は新規な化合物であり結晶として単離
することが出来る。一般的には反応物を単離精製
後次工程の反応に使用されるが、単離操作を省略
し反応液をそのまま次の反応に使用することも可
能である。結晶単離方法としては反応液を減圧下
に濃縮して無水酢酸を留去し、酢酸エチル等の溶
媒を加えて溶解後、ジシクロヘキシルアミン（以
下DCHAと略す）を加え、冷却するとDCHA塩
が結晶として析出する。メタノールから再結晶す
ると光学活性Ｎ−フタルイミド−γ−シアノ酪酸
DCHA塩の白色結晶、融点；176.0〜177.5℃、Ｌ
体の比旋光度〔α〕20 D−23.8゜（Ｃ＝５、MeOH）を
得る。 このDCHA塩をイオン交換樹脂等を用いて脱
アミンし、得られる結晶を水から再結晶すること
により、光学活性α−フタルイミド−γ−シアノ
酪酸（）、融点；115.0〜126.0℃、Ｌ体の比旋
光度〔α〕20 D−61.5゜（Ｃ＝１、MeOH）の白色結晶
を得る。 本発明の第２工程は第１工程で得られたニトリ
ル体（）を還元してアルデヒド体（）とする
ことにある。即ち、ニトリル体（）を酢酸等の
有機溶媒または水性溶媒に溶解し、ラネーニツケ
ル触媒を用いて場合によつては鉛又は鉛イオンの
共存下に接触還元すると、目的とする光学活性な
アルデヒド体（）を得る。反応溶媒としては蟻
酸、酢酸、酪酸等の有機酸及びその水性溶媒、更
に必要があればアルコール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等の水溶性有機溶媒を添加使用する
ことが出来る。ラネーニツケル触媒の使用量はニ
トリル体（）に対して10〜30重量％程度が適当
である。還元温度、還元水素圧は特に制限はない
が、常温、常圧が好ましい。後処理方法としては
還元終了後、触媒を去し、液をクロロホル
ム、酢酸エチル等の適当な有機溶媒で抽出し、有
機溶媒層を乾燥後、溶媒を留去することによつて
アルデヒド体（）を結晶として得る。これを酢
酸から再結晶すると新規な化合物である光学活性
α−フタルイミド−γ−ホルミル酪酸（）の白
色結晶、融点；129.0〜132.0℃、Ｌ体の比旋光度
〔α〕20 D−32.0゜（Ｃ＝１、MeOH）を得る。尚、ア
ルデヒド体（）は結晶として単離し、次の反応
に用いてもよいが、単離することなく反応液をそ
のまま次の反応に使用することも十分可能であ
り、また操作の上からもこちらが有利である。ま
た、アルデヒド体（）の２，４−ジニトロフエ
ニルヒドラゾン、フエニルヒドラゾンも結晶とし
て単離することが出来、これらヒドラゾン類はい
ずれも新規化合物であり、その構造式、物性は次
のとおりである。
【式】
融点；62〜71℃（分解）
Ｌ体の比旋光度〔α〕20 D−45.8゜（Ｃ＝１、CHCl3）
【式】
融点；164.0〜167.0゜
Ｌ体の比旋光度〔α〕20 D−49.2゜（Ｃ＝２、DMF）
本発明の第３工程はアルデヒド体（）にフエ
ニルヒドラゾン又はその４置換体を反応させ、イ
ンドール閉環反応を行い、光学活性トリプトフア
ン誘導体（）とすることにある。第２工程で得
られたアルデヒド体（）の結晶又は反応液にフ
エニルヒドラジン又はその４置換体を加え、これ
に酸触媒として塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、強酸性イオン交換樹脂等の強酸を加え加熱
することにより、インドール閉環反応が起こり、
目的とする光学活性トリプトフアン誘導体が得ら
れる。尚、ヒドラジン類は遊離型は勿論のこと、
鉱酸塩の形で同様に使用することが出来る。フエ
ニルヒドラジン類の添加量は当モル以上であれば
よいが1.0〜1.5倍モル程度が好ましい。 強酸の添加量は反応溶液の酸濃度が0.5規定以
下、好ましくは0.1規定程度になる量を添加し、
また反応溶媒は水又はアルコール、酢酸ジオキサ
ン、テトラヒドラフラン等の水溶性溶媒及びこれ
らの混合溶媒等が使用出来る。反応温度は反応溶
媒の沸点以下任意の温度で実施可能であるが60〜
100℃程度が望ましい。尚、この反応工程を２段
階に分け、まずアルデヒド体（）とフエニルヒ
ドラジン類との反応を完結させ、フエニルヒドラ
ゾン誘導体として単離した後、次のインドール閉
環反応を行なつて目的とする光学活性トリプトフ
アン誘導体（）とすることも可能である。 このようにして得られた反応生成物を酢酸エチ
ル、クロロホルム等の有機溶媒で抽出し、有機溶
媒層を乾燥後、適当な処理を施すことにより目的
とする光学活性Ｎ−フタリルトリプトフアン誘導
体がよい収率で得られる。 尚、本発明法においては、Ｌ−Ｎ−フタルイグ
ルタミンを原料として用いればすべてがＬ−Ｎ−
フタリルトリプトフアン誘導体となり、又Ｄ−Ｎ
−フタリルグルタミンを原料として用いればすべ
てがＤ−Ｎ−フタリルトリプトフアン誘導体とな
る。 以上の如く、本発明法は安価にして入手容易な
光学活性グルタミン酸或いは光学活性グルタミン
から容易に得られる光学活性フタリルグルタミン
を原料として、合成化学的に光学活性トリプトフ
アン誘導体を製造する方法であり、従来の公知の
方法では必須と考えられていた光学分割を必要と
しない方法であり、トリプトフアン類の製造法と
しては新規にして有用な方法である。 次に本発明の実施例について説明する。 実施例 １ Ｌ−α−フタルイミド−γ−シアノ酪酸（）
の合成 100℃に加温した無水酢酸50mlによく粉砕した
フタリル−Ｌ−グルタミン27.6g（0.1モル）の結
晶のまま加え、同温度で１時間撹拌後、減圧濃
縮。残渣にAcoEtを加えて溶解冷却すると結晶が
析出するので、これを去、液にジシクロヘキ
シルアミンを加え冷却すると、29.4gのＬ−α−
フタルイミド−γ−シアノ酪酸のジシクロヘキシ
ルアミン塩を得る。収率66.9％、MeOHから再結
晶すると、融点；176.0〜177.5℃、〔α〕20 D−23.8゜
（Ｃ＝５、MeOH）の白色羽毛晶を得る。 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 68.31 7.57 9.56 分析値 68.31 7.45 9.60 Ｌ−α−フタルイミド−γ−シアノ酪酸ジシク
ロヘキシルアミン塩29.4を75％MeOH300mlに溶
解し、1R120H型樹脂を加えて１時間放置。樹脂
を去後、濃縮乾固すると17.3gのＬ−α−フタ
ルイミド−γ−シアノ酪酸を得る。収率66.9％、
水から再結晶すると、融点；115〜126.0℃、〔α〕
20 D−61.5゜（Ｃ＝１、MeOH）の白色結晶を得る。 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 60.47 3.90 10.85 分析値 60.19 4.17 10.69 実施例 ２ (i) Ｌ−α−フタルイミド−γ−ホルミル酪酸
（）の合成 Ｌ−α−フタルイミド−γ−シアノ酪酸
25.8g（0.1モル）を25％AcOH500mlに溶解し、
３％鉛で被毒したラネーニツケル6gを添加し、
室温、常圧下で接触還元。水素ガス2.4を吸
収したところ還元をやめ、触媒を去。液を
CHCl3で抽出。CHCl3層をMgSO4乾燥後
CHCl3を留去すると、21.8gのＬ−α−フタル
イミド−γ−ホルミル酪酸を含む酢酸溶液を得
る。収率83.5％エーテル−ｎ−ヘキサンを加え
ると結晶化する。酢酸から再結晶すると融点；
129.0〜132.0℃、〔α〕20 D−32.0゜（Ｃ＝１、
MeOH）の白色結晶を得る。 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 59.77 3.86 5.36 分析値 59.59 4.32 5.40 (ii) ２，４−ジニトロフエニルヒドラゾンの単離 Ｌ−α−フタルイミド−γ−シアノ酪酸
2.58g（0.01モル）、25％酢酸50ml、３％鉛被毒
ラネーニツケル0.6gで(i)と同様の操作で還元を
行ない、触媒を去した液を２，４−ジニト
ロフエニルヒドラジン1.98gを含む2N塩酸400
mlに加えると3.71gのＬ−α−フタルイミド−
γ−ホルミル酪酸−２，４−ジニトロフエニル
ヒドラゾンを得る。収率84.1％、メタノール−
水から再結晶すると融点；164.0〜167.0℃、
α〕20 D−49.2゜（Ｃ＝２、DMF）の黄色結晶を得
る。 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 51.71 3.43 15.87 分析値 51.51 3.50 15.71 (iii) フエニルヒドラゾンの単離 Ｌ−α−フタルイミド−γ−シアノ酪酸
2.58g（0.01モル）25％酢酸50ml３％鉛被毒ラネ
ーニツケル0.6gを用いて(i)と同様の操作で還元
を行ない、触媒を去した液をフエニルヒド
ラジン塩酸塩1.45gを含む水溶液15mlに加え、
CHCl3で抽出。CHCl3層をMgSO4乾燥後濃縮
乾固すると、2.40gのＬ−α−フタルイミド−
γ−ホルミル酪酸フエニルヒドラゾンを非結晶
性粉末として得る。収率68.3％、融点；62〜71
℃（分解）、〔α〕20 D−45.8゜（Ｃ＝１、CHCl3） 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 64.95 4.88 11.96 分析値 64.10 4.77 12.03 実施例 ３ Ｎ−フタリル−Ｌ−トリプトフアンの合成 (i) Ｌ−α−フタルイミド−γ−ホルミル酪酸か
らの合成 フエニルヒドラジン塩酸塩1.74g（0.012モル）
を含む0.2N塩酸メタノール50mlに実施例２で
得たＬ−α−フタルイミド−γ−ホルミル酪酸
2.61g（0.01モル）を含む酢酸溶液を加え、１時
間加熱還流する。後、メタノールを留去し、酢
酸エチルで抽出。酢酸エチル層をMgSO4乾燥
後濃縮。残渣をベンゼン：メタノール＝９：１
を溶媒として、シリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフイーにかけ、目的物の留出部分を濃
縮乾固すると、2.50gのＮ−フタリル−Ｌ−ト
リプトフアンを得る。収率48.5％、融点；65〜
70℃、〔α〕20 D−263.0゜（Ｃ＝１、MeOH） 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 68.26 4.22 8.38 分析値 67.88 4.01 8.27 (ii) フエニルヒドラゾンからの合成 実施例２で得たＬ−α−フタルイミド−γ−
ホルミル酪酸フエニルヒドラゾン3.51g（0.01モ
ル）を0.1塩酸100ml中で１時間加熱還流する。
反応液を酢酸エチルで抽出。その後(i)と同様の
処理を行ない、2.34gのＮ−フタリル−Ｌ−ト
リプトフアンを得る。収率70.1％。 実施例 ４ ５−ベンジルオキシ−Ｎ−フタリル−Ｌ−トリ
プトフアンの合成 ４−ベンジルオキシフエニルヒドラジン塩酸塩
3.01g（0.012モル）を含むメタノール100mlに実施
例２で得たＬ−α−フタルイミド−γ−ホルミル
酪酸2.61g（0.01モル）を含む酢酸溶液を加え３時
間加熱還流する。反応液を濃縮乾固後酢酸エチル
溶液とし不溶物を去、酢酸エチル層を濃縮乾
固。残渣をベンゼン：メタノール＝９：１を溶媒
として、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フイーにかけ、目的物の留出部分を濃縮乾固する
と2.48gの５−ベンジルオキシ−Ｎ−フタリル−
Ｌ−トリプトフアンを得る。収率56.3％、融点；
72〜76℃、〔α〕20 D−187.0゜（Ｃ＝１、MeOH） 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 70.90 4.58 6.36 分析値 70.28 4.55 6.25
ニルヒドラゾン又はその４置換体を反応させ、イ
ンドール閉環反応を行い、光学活性トリプトフア
ン誘導体（）とすることにある。第２工程で得
られたアルデヒド体（）の結晶又は反応液にフ
エニルヒドラジン又はその４置換体を加え、これ
に酸触媒として塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、強酸性イオン交換樹脂等の強酸を加え加熱
することにより、インドール閉環反応が起こり、
目的とする光学活性トリプトフアン誘導体が得ら
れる。尚、ヒドラジン類は遊離型は勿論のこと、
鉱酸塩の形で同様に使用することが出来る。フエ
ニルヒドラジン類の添加量は当モル以上であれば
よいが1.0〜1.5倍モル程度が好ましい。 強酸の添加量は反応溶液の酸濃度が0.5規定以
下、好ましくは0.1規定程度になる量を添加し、
また反応溶媒は水又はアルコール、酢酸ジオキサ
ン、テトラヒドラフラン等の水溶性溶媒及びこれ
らの混合溶媒等が使用出来る。反応温度は反応溶
媒の沸点以下任意の温度で実施可能であるが60〜
100℃程度が望ましい。尚、この反応工程を２段
階に分け、まずアルデヒド体（）とフエニルヒ
ドラジン類との反応を完結させ、フエニルヒドラ
ゾン誘導体として単離した後、次のインドール閉
環反応を行なつて目的とする光学活性トリプトフ
アン誘導体（）とすることも可能である。 このようにして得られた反応生成物を酢酸エチ
ル、クロロホルム等の有機溶媒で抽出し、有機溶
媒層を乾燥後、適当な処理を施すことにより目的
とする光学活性Ｎ−フタリルトリプトフアン誘導
体がよい収率で得られる。 尚、本発明法においては、Ｌ−Ｎ−フタルイグ
ルタミンを原料として用いればすべてがＬ−Ｎ−
フタリルトリプトフアン誘導体となり、又Ｄ−Ｎ
−フタリルグルタミンを原料として用いればすべ
てがＤ−Ｎ−フタリルトリプトフアン誘導体とな
る。 以上の如く、本発明法は安価にして入手容易な
光学活性グルタミン酸或いは光学活性グルタミン
から容易に得られる光学活性フタリルグルタミン
を原料として、合成化学的に光学活性トリプトフ
アン誘導体を製造する方法であり、従来の公知の
方法では必須と考えられていた光学分割を必要と
しない方法であり、トリプトフアン類の製造法と
しては新規にして有用な方法である。 次に本発明の実施例について説明する。 実施例 １ Ｌ−α−フタルイミド−γ−シアノ酪酸（）
の合成 100℃に加温した無水酢酸50mlによく粉砕した
フタリル−Ｌ−グルタミン27.6g（0.1モル）の結
晶のまま加え、同温度で１時間撹拌後、減圧濃
縮。残渣にAcoEtを加えて溶解冷却すると結晶が
析出するので、これを去、液にジシクロヘキ
シルアミンを加え冷却すると、29.4gのＬ−α−
フタルイミド−γ−シアノ酪酸のジシクロヘキシ
ルアミン塩を得る。収率66.9％、MeOHから再結
晶すると、融点；176.0〜177.5℃、〔α〕20 D−23.8゜
（Ｃ＝５、MeOH）の白色羽毛晶を得る。 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 68.31 7.57 9.56 分析値 68.31 7.45 9.60 Ｌ−α−フタルイミド−γ−シアノ酪酸ジシク
ロヘキシルアミン塩29.4を75％MeOH300mlに溶
解し、1R120H型樹脂を加えて１時間放置。樹脂
を去後、濃縮乾固すると17.3gのＬ−α−フタ
ルイミド−γ−シアノ酪酸を得る。収率66.9％、
水から再結晶すると、融点；115〜126.0℃、〔α〕
20 D−61.5゜（Ｃ＝１、MeOH）の白色結晶を得る。 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 60.47 3.90 10.85 分析値 60.19 4.17 10.69 実施例 ２ (i) Ｌ−α−フタルイミド−γ−ホルミル酪酸
（）の合成 Ｌ−α−フタルイミド−γ−シアノ酪酸
25.8g（0.1モル）を25％AcOH500mlに溶解し、
３％鉛で被毒したラネーニツケル6gを添加し、
室温、常圧下で接触還元。水素ガス2.4を吸
収したところ還元をやめ、触媒を去。液を
CHCl3で抽出。CHCl3層をMgSO4乾燥後
CHCl3を留去すると、21.8gのＬ−α−フタル
イミド−γ−ホルミル酪酸を含む酢酸溶液を得
る。収率83.5％エーテル−ｎ−ヘキサンを加え
ると結晶化する。酢酸から再結晶すると融点；
129.0〜132.0℃、〔α〕20 D−32.0゜（Ｃ＝１、
MeOH）の白色結晶を得る。 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 59.77 3.86 5.36 分析値 59.59 4.32 5.40 (ii) ２，４−ジニトロフエニルヒドラゾンの単離 Ｌ−α−フタルイミド−γ−シアノ酪酸
2.58g（0.01モル）、25％酢酸50ml、３％鉛被毒
ラネーニツケル0.6gで(i)と同様の操作で還元を
行ない、触媒を去した液を２，４−ジニト
ロフエニルヒドラジン1.98gを含む2N塩酸400
mlに加えると3.71gのＬ−α−フタルイミド−
γ−ホルミル酪酸−２，４−ジニトロフエニル
ヒドラゾンを得る。収率84.1％、メタノール−
水から再結晶すると融点；164.0〜167.0℃、
α〕20 D−49.2゜（Ｃ＝２、DMF）の黄色結晶を得
る。 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 51.71 3.43 15.87 分析値 51.51 3.50 15.71 (iii) フエニルヒドラゾンの単離 Ｌ−α−フタルイミド−γ−シアノ酪酸
2.58g（0.01モル）25％酢酸50ml３％鉛被毒ラネ
ーニツケル0.6gを用いて(i)と同様の操作で還元
を行ない、触媒を去した液をフエニルヒド
ラジン塩酸塩1.45gを含む水溶液15mlに加え、
CHCl3で抽出。CHCl3層をMgSO4乾燥後濃縮
乾固すると、2.40gのＬ−α−フタルイミド−
γ−ホルミル酪酸フエニルヒドラゾンを非結晶
性粉末として得る。収率68.3％、融点；62〜71
℃（分解）、〔α〕20 D−45.8゜（Ｃ＝１、CHCl3） 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 64.95 4.88 11.96 分析値 64.10 4.77 12.03 実施例 ３ Ｎ−フタリル−Ｌ−トリプトフアンの合成 (i) Ｌ−α−フタルイミド−γ−ホルミル酪酸か
らの合成 フエニルヒドラジン塩酸塩1.74g（0.012モル）
を含む0.2N塩酸メタノール50mlに実施例２で
得たＬ−α−フタルイミド−γ−ホルミル酪酸
2.61g（0.01モル）を含む酢酸溶液を加え、１時
間加熱還流する。後、メタノールを留去し、酢
酸エチルで抽出。酢酸エチル層をMgSO4乾燥
後濃縮。残渣をベンゼン：メタノール＝９：１
を溶媒として、シリカゲルを用いたカラムクロ
マトグラフイーにかけ、目的物の留出部分を濃
縮乾固すると、2.50gのＮ−フタリル−Ｌ−ト
リプトフアンを得る。収率48.5％、融点；65〜
70℃、〔α〕20 D−263.0゜（Ｃ＝１、MeOH） 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 68.26 4.22 8.38 分析値 67.88 4.01 8.27 (ii) フエニルヒドラゾンからの合成 実施例２で得たＬ−α−フタルイミド−γ−
ホルミル酪酸フエニルヒドラゾン3.51g（0.01モ
ル）を0.1塩酸100ml中で１時間加熱還流する。
反応液を酢酸エチルで抽出。その後(i)と同様の
処理を行ない、2.34gのＮ−フタリル−Ｌ−ト
リプトフアンを得る。収率70.1％。 実施例 ４ ５−ベンジルオキシ−Ｎ−フタリル−Ｌ−トリ
プトフアンの合成 ４−ベンジルオキシフエニルヒドラジン塩酸塩
3.01g（0.012モル）を含むメタノール100mlに実施
例２で得たＬ−α−フタルイミド−γ−ホルミル
酪酸2.61g（0.01モル）を含む酢酸溶液を加え３時
間加熱還流する。反応液を濃縮乾固後酢酸エチル
溶液とし不溶物を去、酢酸エチル層を濃縮乾
固。残渣をベンゼン：メタノール＝９：１を溶媒
として、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラ
フイーにかけ、目的物の留出部分を濃縮乾固する
と2.48gの５−ベンジルオキシ−Ｎ−フタリル−
Ｌ−トリプトフアンを得る。収率56.3％、融点；
72〜76℃、〔α〕20 D−187.0゜（Ｃ＝１、MeOH） 元素分析値（％） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 70.90 4.58 6.36 分析値 70.28 4.55 6.25
Claims (1)
- １ 光学活性Ｎ−フタリルグルタミンを原料と
し、これに脱水反応を行なつて、光学活性α−フ
タルイミド−γ−シアノ酪酸とし、ついで還元し
て光学活性α−フタルイミド−γ−ホルミル酪酸
とし、更にフエニルヒドラジン又は４置換フエニ
ルヒドラジンと反応させてインドール閉環反応を
行うことを特徴とする光学活性トリプトフアン誘
導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15141981A JPS5855459A (ja) | 1981-09-26 | 1981-09-26 | 光学活性トリプトフアン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15141981A JPS5855459A (ja) | 1981-09-26 | 1981-09-26 | 光学活性トリプトフアン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5855459A JPS5855459A (ja) | 1983-04-01 |
| JPH0143741B2 true JPH0143741B2 (ja) | 1989-09-22 |
Family
ID=15518199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15141981A Granted JPS5855459A (ja) | 1981-09-26 | 1981-09-26 | 光学活性トリプトフアン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5855459A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2007007054A1 (en) * | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Cancer Research Technology Limited | Phthalamides, succinimides and related compounds and their use as pharmaceuticals |
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-
1981
- 1981-09-26 JP JP15141981A patent/JPS5855459A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5855459A (ja) | 1983-04-01 |
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