JPH0144185B2 - - Google Patents
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Description
産業上の利用分野及び従来の技術
２−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ−
６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
−塩酸塩は西ドイツ特許第1795858号明細書に記
載されている。この化合物は消炎及び鎭痛作用を
有する。製薬学的調剤を製造するには西ドイツ特
許出願公開第P3133519.5号明細書に記載された２
−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンマレ
エートが適している。 この有効成分を溶液の形で適用するには、これ
らの塩はその溶液への僅少な可溶性、劣悪な安定
性及び不十分な静脈相容性によりほとんど適して
いない。 発明が解決しようとする問題点 従つて本発明の課題は、２−アミノ−３−エト
キシカルボニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベ
ンジルアミノ）−ピリジンに対する他の適当な調
剤形、例えば注射可能の溶液を提供することにあ
る。 問題点を解決するための手段 ところで驚くべきことには、２−アミノ−３−
エトキシカルボニルアミノ−６−（ｐ−フルオル
−ベンジルアミノ）−ピリジングルコネートから
安定な製薬調剤、特に溶液を製造し得ることが判
明した。更に２−アミノ−３−エトキシカルボニ
ルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）
−ピリジン−グルコネートは静脈内投与に際し
て、２−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ
−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジ
ンの他の公知の塩に比して一層良好な相応性を有
することを示す。 グルコネートを製造するために使用した２−ア
ミノ−３−エトキシカルボニルアミノ−６−（ｐ
−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンは西ド
イツ特許出願公開第P3135519.5号明細書に記載さ
れている。２−アミノ−３−エトキシカルボニル
アミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−
ピリジン−グルコネートの製造は、２−アミノ−
３−エトキシカルボニルアミノ−６−（ｐ−フル
オル−ベンジルアミノ）−ピリジンをグルコン酸
又はグルコン酸−δ−ラクトンと反応させること
によつて行う。これらの反応は溶剤を用いてかつ
又は用いずに20℃〜140℃、有利には50℃〜120℃
の温度で行うことができる。 溶剤としては例えば低級アルコール（例えばメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール、１，２−プロパ
ンジオール、１，４−ブタンジオール、ｎ−ペン
タノール、３−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール
のような炭素原子数１〜６のもの）、低級ケトン
（例えばアセトン、２−ブタノン、メチルイソブ
チルケトンのような炭素原子数１〜６のもの）、
分子量190〜7500のポリアルキレングリコール
（この場合アルキレンは炭素原子数２、３又は４
のものである）、及び炭素原子数４〜８、有利に
は４〜６の環状飽和アルコール、例えばグリコフ
ロール、並びに製薬学的に使用可能の有機酸及び
これらの化合物と水との混合物が挙げられる。 グルコン酸の代りにグルコン酸−δ−ラクトン
を使用した場合には、一定量の水が存在していな
ければならない（例えばラクトン１モル当り水１
モル）。例えばグルコン酸−δ−ラクトンは結晶
形で市場に存在しまた水中で急速にグルコン酸に
加水分解することから、グルコン酸−δ−ラクト
ンを使用するのが有利である。製造は例えば次の
ようにして行うことができる： ２−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ−
６−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
１モルを場合によつて溶剤（エタノール、１，２
−プロパンジオール）中で懸濁させ、含水溶剤
（エタノール、１，２−プロパンジオール）中に
20℃〜140℃の温度で溶かしたグルコン酸−δ−
ラクトン１モルの溶液又はグルコン酸１モルを、
溶剤を用いてか又は用いれずに加える。反応混合
物を更に数時間、有利には加熱しながら（50〜70
℃）後反応させ、次いで場合によつては存在する
溶剤を蒸発させる。残りの残渣をアルコールで後
蒸発させ、高めた温度で真空下に乾燥する。その
塩は90％の収率で得られる。融点：117〜123℃。 ２−アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−６
−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
グルコーネは安定であり、例えば塩酸塩の場合に
観察されるような、遊離塩基との反応によつてか
又は酸化によつて着色する傾向を示さない。 従つて２−アミノ−３エトキシカルボニルアミ
ノ−６−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリ
ジン−グルコーネは製薬学的調剤を製造するのに
特に適している。２−アミノ−３エトキシカルボ
ニルアミノ−６−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジン−グルコーネは水に難溶性であり、
生理学的に許容可能の有機酸、例えば乳酸、グル
コロン酸及び／又はグルコン酸を添加することに
よつてその可溶性を高める。特に過剰のグルコン
酸を添加することによつて可溶性は著しく上昇す
る。 ２−アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−６
−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
グルコーネの安定で注射可能な溶液を製造するに
は、溶剤として生理学的に許容可能な剤例えばポ
リエチレングリコール−水−混合物又はグリフロ
ール−水−混合物及び、ポリエチレングリコール
−グリコフロール−水−混合物を、場合によつて
は付加的に常用の安定化剤及び助剤と一緒に使用
するのが適している。 この種の溶液は有利には過剰の遊離グルコン酸を
含む。 例えば少なくとも１倍、特に１〜６倍、有利に
は２〜４倍のモル過剰量（２−アミノ−３エトキ
シカルボニルアミノ−６−（Ｐ−フルオル−ベン
ジルアミノ）−ピリジン−グルコーネトに対して）
のグルコン酸を使用する。 グルコン酸は例えばグルコン酸−δ−ラクトン
の水溶液を60〜70℃に少なくとも30分以上で加熱
することによつて製造することができる。 グルコン酸−δ−ラクトンは結晶形で存在する
ことから、一般にグルコン酸をその都度ラクトン
の加水分解によつて製造する場合よりも有利であ
る。酸添加によつて酸性のpH−値がもたらされ
る。この場合2.0pH−値を下廻らないことが好ま
しい、それというのも静脈投与に必要な相容性が
劣化するからである。 与えられた溶剤中の２−アミノ−３エトキシカ
ルボニルアミノ−６−（Ｐ−フルオル−ベンジル
アミノ）−ピリジン−グルコーネの溶液は、２−
アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−６−（Ｐ
−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンを過剰
のグルコン酸又はグルコン酸−δ−ラクトン及び
当該溶剤（ポリエチレングリコール−水、グリコ
フロール−水、ポリエチレングリコール−グリコ
ロール−水）と一緒に混合することによつて（例
えば窒素ガス下に20℃〜80℃の温度で撹拌又は懸
濁させることによつて）得ることができる。 その際グルコン酸の代りにグルコン酸−δ−ラ
クトンを使用した場合水の存在することが、すな
わちグルコン酸−δ−ラクトン１モル当り水少な
くとも１モルが必要である。 本発明による２−アミノ−３エトキシカルボニ
ルアミノ−６−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）
−ピリジン−グルコネート溶液は、例えば１ml当
り遊離塩基10〜50mg、特に20〜40mg、有利には35
mgを含む。例えば、注射可能の溶液中の２−アミ
ノ−３エトキシカルボニルアミノ−６−（Ｐ−フ
ルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−グルコネ
ート含有量は約55mg／mlである。 ３倍又は４倍のモル過剰のグルコン酸を有すぬ
溶液は３〜４のpH−値を示し、25℃及び昼光で
７日間保存した場合並びに冷却柵中で７℃で７日
間放置した後も結晶又は溷濁を生じることなく澄
明に溶解したままである。従つて本発明により製
造した溶液は安定性及び改良された貯蔵保持性に
関して優れている。 溶剤としては例えばポリエチレングリコール10
〜95重量％、特に30〜60重量％、有利には40重量
％を含むポリエチレングリコール−水−混合物
（使用したポリエチレングリコールは有利には平
均分子量200〜600、特に300〜400を有する）、又
はグリコフロール10〜95重量％、特に40重量％を
含むグリコフロール−水−混合物が挙げられる。
ポリエチレングリコール−グリコフロール−水−
混合物も挙げることができる。特に有利な実施態
様は、平均分子量約400のポリエチレングリコー
ル約40％及び水60％か、又はグリコフロール20％
及び水80％を含む。 本発明で使用したポリエチレングリコールは 一般式： Ｈ（OCH2CH2）nOH を有し、例えばカルボワツクス（CARBOWAX
又はルトロール（LUTROL ）として市販さ
れている〔H.P.Fiedler Editio Cantor
Aulendorf、「レキシコン・デア・ヒルフスシユ
トツフエ・フユール・フアーマツイー・コスメチ
ツク・ウント・アングレンツエンデ・ゲビーテ」
（Lexikon der Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie、
Kosme−tik und angrenzende Gebite）、1981
年、第726頁以降参照〕。 使用することのできるポリエチレングリコール
は例えば次の分子量範囲を有していてよい： 第１表 ポリエチレングリコール 分子量範囲 200 190〜 210 300 285〜 315 400 380〜 420 600 570〜 630 1000 950〜1050 1540 1300〜1600 4000 3000〜4800 6000 5600〜7500 グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアル
コール−ポリエチレングリコールエーテル）は分
子量約190を有し、低毒性であり、従つて注射溶
液用溶媒として適している〔R.Budden、「アル
ツナイミツテル−フオルシユング」
（Arzneimittel−Forschung）28（）、1586
（1978）〕。この溶剤も同様に市販されている。 更に本発明による注射溶液は安定剤及び／又は
酸化防止剤例えば重亜硫酸ナトリウム、アセトン
−重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢
酸、アスコルビン酸及び同様のものを含んでいて
よい。 有利な本発明による実施態様では溶液は無菌で
あり、無菌の溶液中に、例えばアンプル中に詰め
ることができる。この溶液の殺菌法は文献から公
知である。溶液は無菌条件下にまた無菌の窒素ガ
ス下にアンプルに詰めるのが有利である。 作 用 覚醒犬の歯髄疼痛に対する、静脈内に注射した
際のフルピルチン−グルコネートの鎭痛作用 フイピルチン−グルコネート（Flupirtin−
Gluconat）を、覚醒雑種犬の歯髄モデルで、静
脈内投与によるその中枢鎭痛作用をテストした。
歯髄の疼痛は電気的剌戟によつて惹起させた。フ
ルピルチン−グルコネートは、静脈内投与後15分
で、塩基に対して計算して0.73mg／KgのED50で
著しい効果を示した。この作用時間は２時間より
も長い。 試験物質：フルピルチン−グルコネート−アンプ
ル １は投与量（５ml）は： フルピルチン塩基：17.86mg グルコン酸：11.51mg グルコン酸（過剰分）：30.33mg 水：注射目的用として５mlになる量 を含む。 結果：
６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
−塩酸塩は西ドイツ特許第1795858号明細書に記
載されている。この化合物は消炎及び鎭痛作用を
有する。製薬学的調剤を製造するには西ドイツ特
許出願公開第P3133519.5号明細書に記載された２
−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ−６−
（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンマレ
エートが適している。 この有効成分を溶液の形で適用するには、これ
らの塩はその溶液への僅少な可溶性、劣悪な安定
性及び不十分な静脈相容性によりほとんど適して
いない。 発明が解決しようとする問題点 従つて本発明の課題は、２−アミノ−３−エト
キシカルボニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベ
ンジルアミノ）−ピリジンに対する他の適当な調
剤形、例えば注射可能の溶液を提供することにあ
る。 問題点を解決するための手段 ところで驚くべきことには、２−アミノ−３−
エトキシカルボニルアミノ−６−（ｐ−フルオル
−ベンジルアミノ）−ピリジングルコネートから
安定な製薬調剤、特に溶液を製造し得ることが判
明した。更に２−アミノ−３−エトキシカルボニ
ルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）
−ピリジン−グルコネートは静脈内投与に際し
て、２−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ
−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジ
ンの他の公知の塩に比して一層良好な相応性を有
することを示す。 グルコネートを製造するために使用した２−ア
ミノ−３−エトキシカルボニルアミノ−６−（ｐ
−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンは西ド
イツ特許出願公開第P3135519.5号明細書に記載さ
れている。２−アミノ−３−エトキシカルボニル
アミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−
ピリジン−グルコネートの製造は、２−アミノ−
３−エトキシカルボニルアミノ−６−（ｐ−フル
オル−ベンジルアミノ）−ピリジンをグルコン酸
又はグルコン酸−δ−ラクトンと反応させること
によつて行う。これらの反応は溶剤を用いてかつ
又は用いずに20℃〜140℃、有利には50℃〜120℃
の温度で行うことができる。 溶剤としては例えば低級アルコール（例えばメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ
プロパノール、ｎ−ブタノール、１，２−プロパ
ンジオール、１，４−ブタンジオール、ｎ−ペン
タノール、３−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール
のような炭素原子数１〜６のもの）、低級ケトン
（例えばアセトン、２−ブタノン、メチルイソブ
チルケトンのような炭素原子数１〜６のもの）、
分子量190〜7500のポリアルキレングリコール
（この場合アルキレンは炭素原子数２、３又は４
のものである）、及び炭素原子数４〜８、有利に
は４〜６の環状飽和アルコール、例えばグリコフ
ロール、並びに製薬学的に使用可能の有機酸及び
これらの化合物と水との混合物が挙げられる。 グルコン酸の代りにグルコン酸−δ−ラクトン
を使用した場合には、一定量の水が存在していな
ければならない（例えばラクトン１モル当り水１
モル）。例えばグルコン酸−δ−ラクトンは結晶
形で市場に存在しまた水中で急速にグルコン酸に
加水分解することから、グルコン酸−δ−ラクト
ンを使用するのが有利である。製造は例えば次の
ようにして行うことができる： ２−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ−
６−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
１モルを場合によつて溶剤（エタノール、１，２
−プロパンジオール）中で懸濁させ、含水溶剤
（エタノール、１，２−プロパンジオール）中に
20℃〜140℃の温度で溶かしたグルコン酸−δ−
ラクトン１モルの溶液又はグルコン酸１モルを、
溶剤を用いてか又は用いれずに加える。反応混合
物を更に数時間、有利には加熱しながら（50〜70
℃）後反応させ、次いで場合によつては存在する
溶剤を蒸発させる。残りの残渣をアルコールで後
蒸発させ、高めた温度で真空下に乾燥する。その
塩は90％の収率で得られる。融点：117〜123℃。 ２−アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−６
−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
グルコーネは安定であり、例えば塩酸塩の場合に
観察されるような、遊離塩基との反応によつてか
又は酸化によつて着色する傾向を示さない。 従つて２−アミノ−３エトキシカルボニルアミ
ノ−６−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリ
ジン−グルコーネは製薬学的調剤を製造するのに
特に適している。２−アミノ−３エトキシカルボ
ニルアミノ−６−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミ
ノ）−ピリジン−グルコーネは水に難溶性であり、
生理学的に許容可能の有機酸、例えば乳酸、グル
コロン酸及び／又はグルコン酸を添加することに
よつてその可溶性を高める。特に過剰のグルコン
酸を添加することによつて可溶性は著しく上昇す
る。 ２−アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−６
−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−
グルコーネの安定で注射可能な溶液を製造するに
は、溶剤として生理学的に許容可能な剤例えばポ
リエチレングリコール−水−混合物又はグリフロ
ール−水−混合物及び、ポリエチレングリコール
−グリコフロール−水−混合物を、場合によつて
は付加的に常用の安定化剤及び助剤と一緒に使用
するのが適している。 この種の溶液は有利には過剰の遊離グルコン酸を
含む。 例えば少なくとも１倍、特に１〜６倍、有利に
は２〜４倍のモル過剰量（２−アミノ−３エトキ
シカルボニルアミノ−６−（Ｐ−フルオル−ベン
ジルアミノ）−ピリジン−グルコーネトに対して）
のグルコン酸を使用する。 グルコン酸は例えばグルコン酸−δ−ラクトン
の水溶液を60〜70℃に少なくとも30分以上で加熱
することによつて製造することができる。 グルコン酸−δ−ラクトンは結晶形で存在する
ことから、一般にグルコン酸をその都度ラクトン
の加水分解によつて製造する場合よりも有利であ
る。酸添加によつて酸性のpH−値がもたらされ
る。この場合2.0pH−値を下廻らないことが好ま
しい、それというのも静脈投与に必要な相容性が
劣化するからである。 与えられた溶剤中の２−アミノ−３エトキシカ
ルボニルアミノ−６−（Ｐ−フルオル−ベンジル
アミノ）−ピリジン−グルコーネの溶液は、２−
アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−６−（Ｐ
−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジンを過剰
のグルコン酸又はグルコン酸−δ−ラクトン及び
当該溶剤（ポリエチレングリコール−水、グリコ
フロール−水、ポリエチレングリコール−グリコ
ロール−水）と一緒に混合することによつて（例
えば窒素ガス下に20℃〜80℃の温度で撹拌又は懸
濁させることによつて）得ることができる。 その際グルコン酸の代りにグルコン酸−δ−ラ
クトンを使用した場合水の存在することが、すな
わちグルコン酸−δ−ラクトン１モル当り水少な
くとも１モルが必要である。 本発明による２−アミノ−３エトキシカルボニ
ルアミノ−６−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）
−ピリジン−グルコネート溶液は、例えば１ml当
り遊離塩基10〜50mg、特に20〜40mg、有利には35
mgを含む。例えば、注射可能の溶液中の２−アミ
ノ−３エトキシカルボニルアミノ−６−（Ｐ−フ
ルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン−グルコネ
ート含有量は約55mg／mlである。 ３倍又は４倍のモル過剰のグルコン酸を有すぬ
溶液は３〜４のpH−値を示し、25℃及び昼光で
７日間保存した場合並びに冷却柵中で７℃で７日
間放置した後も結晶又は溷濁を生じることなく澄
明に溶解したままである。従つて本発明により製
造した溶液は安定性及び改良された貯蔵保持性に
関して優れている。 溶剤としては例えばポリエチレングリコール10
〜95重量％、特に30〜60重量％、有利には40重量
％を含むポリエチレングリコール−水−混合物
（使用したポリエチレングリコールは有利には平
均分子量200〜600、特に300〜400を有する）、又
はグリコフロール10〜95重量％、特に40重量％を
含むグリコフロール−水−混合物が挙げられる。
ポリエチレングリコール−グリコフロール−水−
混合物も挙げることができる。特に有利な実施態
様は、平均分子量約400のポリエチレングリコー
ル約40％及び水60％か、又はグリコフロール20％
及び水80％を含む。 本発明で使用したポリエチレングリコールは 一般式： Ｈ（OCH2CH2）nOH を有し、例えばカルボワツクス（CARBOWAX
又はルトロール（LUTROL ）として市販さ
れている〔H.P.Fiedler Editio Cantor
Aulendorf、「レキシコン・デア・ヒルフスシユ
トツフエ・フユール・フアーマツイー・コスメチ
ツク・ウント・アングレンツエンデ・ゲビーテ」
（Lexikon der Hilfsstoffe fu¨r Pharmazie、
Kosme−tik und angrenzende Gebite）、1981
年、第726頁以降参照〕。 使用することのできるポリエチレングリコール
は例えば次の分子量範囲を有していてよい： 第１表 ポリエチレングリコール 分子量範囲 200 190〜 210 300 285〜 315 400 380〜 420 600 570〜 630 1000 950〜1050 1540 1300〜1600 4000 3000〜4800 6000 5600〜7500 グリコフロール（テトラヒドロフルフリルアル
コール−ポリエチレングリコールエーテル）は分
子量約190を有し、低毒性であり、従つて注射溶
液用溶媒として適している〔R.Budden、「アル
ツナイミツテル−フオルシユング」
（Arzneimittel−Forschung）28（）、1586
（1978）〕。この溶剤も同様に市販されている。 更に本発明による注射溶液は安定剤及び／又は
酸化防止剤例えば重亜硫酸ナトリウム、アセトン
−重亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢
酸、アスコルビン酸及び同様のものを含んでいて
よい。 有利な本発明による実施態様では溶液は無菌で
あり、無菌の溶液中に、例えばアンプル中に詰め
ることができる。この溶液の殺菌法は文献から公
知である。溶液は無菌条件下にまた無菌の窒素ガ
ス下にアンプルに詰めるのが有利である。 作 用 覚醒犬の歯髄疼痛に対する、静脈内に注射した
際のフルピルチン−グルコネートの鎭痛作用 フイピルチン−グルコネート（Flupirtin−
Gluconat）を、覚醒雑種犬の歯髄モデルで、静
脈内投与によるその中枢鎭痛作用をテストした。
歯髄の疼痛は電気的剌戟によつて惹起させた。フ
ルピルチン−グルコネートは、静脈内投与後15分
で、塩基に対して計算して0.73mg／KgのED50で
著しい効果を示した。この作用時間は２時間より
も長い。 試験物質：フルピルチン−グルコネート−アンプ
ル １は投与量（５ml）は： フルピルチン塩基：17.86mg グルコン酸：11.51mg グルコン酸（過剰分）：30.33mg 水：注射目的用として５mlになる量 を含む。 結果：
【表】
Ｘ￣＝平均値
SD＝標準偏差
ED５０＝投与量が実験動物の50％で予期した作
用を示す。
実施例 ２−アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−６
−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
−グルコネ−トの合成 例 １ ２−アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−６
−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
3.043ｇ（0.01モル）を無水エタノール10mlに窒
素雰囲気下に懸濁させ、60℃で30分間に渡つて調
合した（水10ml中のグルコン酸−δ−ラクトン
0.01モル）1.781ｇの溶液を加える。澄明な溶液
が生じるまで約15分間70℃に加熱し、次いで真空
中で60℃で蒸発乾涸する。残渣を無水エタノール
10mlで後蒸発させ、真空中で50℃で乾燥する。収
量4.33ｇ（理論値の90％）、融点：117〜123℃。 水中での可溶性：約0.01％ IR−スペクトル（KBr中）：第１図参照 例 1a 溶融反応 ２−アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−６
−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
3.043dl（0.01モル）を、グルコン酸1.96ｇ（0.01
モル）と烈しく混合し、窒素雰囲気下に140℃で
30分間加熱する。融液を冷却し、50％弱のエタノ
ールで擦り、澹過する。僅かに冷却したエタノー
ルで洗浄し、真空中で50℃で乾燥する。 収量4.1ｇ、融点：116〜123℃。 アンプルは例えば２−アミノ−３エトキシカル
ボニルアミノ−６−（Ｐ−フルオル−ベンジルア
ミノ）−ピリジン−グルコネート164.5mgを含む。 例 ２ 製造工程は20までのバツチに対するものであ
る（＝6500アンプル）： 製造工程 １ 水10.0を70℃に加熱し、グルコン酸−δ−
ラクトン15620ｇを加えた後、溶液を70℃で１
時間放置する。その際溶液を窒素ガスで満た
す。 ２ 溶液１にポリエチレングリコール8000.0ｇ
（分子量380〜420）を加え、溶液を窒素雰囲気
下に70℃に加熱する。 ３ 重亜硫酸ナトリウム30.0ｇを窒素ガスで満た
した水500.0mlに溶かす。 ４ 溶液３を溶液２に加える。 ５ ２−アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−
６−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジ
ン666.6ｇをメツシユ幅0.3mmの篩に通して篩分
け、溶液４に烈しい窒素雰囲気下に溶かす。 ６ 溶液５を冷却し、窒素ガスで満さした水20
を加える。 ７ 溶液６を、ガラス繊維製前フイルタを備えた
孔幅0.2μｍの膜に通して無菌過する。 ８ 処理調整： 溶液７の酸素含有量を酸素電極によつて測定
する。 溶液７のmm2−値を測定する。 ９ 溶液７を無菌の条件下にまた窒素雰囲気下に
無色のアンプル（内容量３ml）に満たす。各ア
ンプルは溶液３ml中に２−アミノ−３エトキシ
カルボニルアミノ−６−（Ｐ−フルオル−ベン
ジルアミノ）−ピリジン−グルコネート164.5mg
を含む。
SD＝標準偏差
ED５０＝投与量が実験動物の50％で予期した作
用を示す。
実施例 ２−アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−６
−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
−グルコネ−トの合成 例 １ ２−アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−６
−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
3.043ｇ（0.01モル）を無水エタノール10mlに窒
素雰囲気下に懸濁させ、60℃で30分間に渡つて調
合した（水10ml中のグルコン酸−δ−ラクトン
0.01モル）1.781ｇの溶液を加える。澄明な溶液
が生じるまで約15分間70℃に加熱し、次いで真空
中で60℃で蒸発乾涸する。残渣を無水エタノール
10mlで後蒸発させ、真空中で50℃で乾燥する。収
量4.33ｇ（理論値の90％）、融点：117〜123℃。 水中での可溶性：約0.01％ IR−スペクトル（KBr中）：第１図参照 例 1a 溶融反応 ２−アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−６
−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジン
3.043dl（0.01モル）を、グルコン酸1.96ｇ（0.01
モル）と烈しく混合し、窒素雰囲気下に140℃で
30分間加熱する。融液を冷却し、50％弱のエタノ
ールで擦り、澹過する。僅かに冷却したエタノー
ルで洗浄し、真空中で50℃で乾燥する。 収量4.1ｇ、融点：116〜123℃。 アンプルは例えば２−アミノ−３エトキシカル
ボニルアミノ−６−（Ｐ−フルオル−ベンジルア
ミノ）−ピリジン−グルコネート164.5mgを含む。 例 ２ 製造工程は20までのバツチに対するものであ
る（＝6500アンプル）： 製造工程 １ 水10.0を70℃に加熱し、グルコン酸−δ−
ラクトン15620ｇを加えた後、溶液を70℃で１
時間放置する。その際溶液を窒素ガスで満た
す。 ２ 溶液１にポリエチレングリコール8000.0ｇ
（分子量380〜420）を加え、溶液を窒素雰囲気
下に70℃に加熱する。 ３ 重亜硫酸ナトリウム30.0ｇを窒素ガスで満た
した水500.0mlに溶かす。 ４ 溶液３を溶液２に加える。 ５ ２−アミノ−３エトキシカルボニルアミノ−
６−（Ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジ
ン666.6ｇをメツシユ幅0.3mmの篩に通して篩分
け、溶液４に烈しい窒素雰囲気下に溶かす。 ６ 溶液５を冷却し、窒素ガスで満さした水20
を加える。 ７ 溶液６を、ガラス繊維製前フイルタを備えた
孔幅0.2μｍの膜に通して無菌過する。 ８ 処理調整： 溶液７の酸素含有量を酸素電極によつて測定
する。 溶液７のmm2−値を測定する。 ９ 溶液７を無菌の条件下にまた窒素雰囲気下に
無色のアンプル（内容量３ml）に満たす。各ア
ンプルは溶液３ml中に２−アミノ−３エトキシ
カルボニルアミノ−６−（Ｐ−フルオル−ベン
ジルアミノ）−ピリジン−グルコネート164.5mg
を含む。
第１図はIR−スペクトル（KBr中）を示すグ
ラフである。
ラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 化学式： で示される２−アミノ−３−エトキシカルボニル
アミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−
ピリジン−グルコネート。 ２ 式 で示される２−アミノ−３−エトキシカルボニル
アミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−
ピリジン−グルコネートを製造する方法におい
て、２−アミノ−３−エトキシカルボニルアミノ
−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−ピリジ
ンを、溶剤を用いてか又は用いずにグルコン酸と
又はグルコン酸−δ−ラクトンと、溶剤／水混合
物中で20℃〜140℃の温度で反応させることを特
徴とする、２−アミノ−３−エトキシカルボニル
アミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジルアミノ）−
ピリジン−グルコネートの製法。 ３ 有効成分としての２−アミノ−３−エトキシ
カルボニルアミノ−６−（ｐ−フルオル−ベンジ
ルアミノ）−ピリジン−グルコネートを、常用の
製薬賦形剤及び／又は希釈剤と一緒に含むことを
特徴とする、消炎及び鎭痛剤。 ４ 前記薬剤が注射可能の溶液である、特許請求
の範囲第３項記載の薬剤。 ５ 溶剤がポリエチレングリコール10〜95重量％
及び水５〜約90重量％の混合物から成る、特許請
求の範囲第３項又は第４項記載の薬剤。 ６ 溶剤がグリコフロール10〜95重量％及び水５
〜約90重量％の混合物から成る、特許請求の範囲
第３項又は第４項記載の薬剤。 ７ 溶剤がポリエチレングリコール10〜90重量％
及びグリコフロール５〜85重量％及び水５〜約85
重量％の混合物から成る、特許請求の範囲第３項
又は第４項記載の薬剤。 ８ 注射可能な溶液が製薬学的に許容可能の有機
酸を含む、特許請求の範囲第４項記載の薬剤。 ９ 注射可能な溶液が過剰の遊離グルコン酸を含
む、特許請求の範囲第４項記載の薬剤。
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