JPH0144197B2 - Gallic acid derivatives, manufacture and pharmaceutical composition - Google Patents

Gallic acid derivatives, manufacture and pharmaceutical composition

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JPH0144197B2
JPH0144197B2 JP59171376A JP17137684A JPH0144197B2 JP H0144197 B2 JPH0144197 B2 JP H0144197B2 JP 59171376 A JP59171376 A JP 59171376A JP 17137684 A JP17137684 A JP 17137684A JP H0144197 B2 JPH0144197 B2 JP H0144197B2
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Aldo Roda
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（） 式中St基は次式（） （但し、Ａ及びＢはＨ又はアセチル基、ＣはＨ、
OH基であつてそれら水酸基はα位及びβ位を示
す）なる、17−エチオコラニル残基であり、ｍは
Ｏ又は１、ＸはOH基、OR3（その際R3は薬学的
に許容されるカチオンである）又は式−NH
（CH2）2SO3H及び−NHCH2−COOH又はそれら
の塩で示されるタウリン又はグリシンンの残基を
意味する、で示される化合物又はそれらの立体異
性体に関する。
式（）の化合物は価値有る薬学的性質を持つ
ている。この発明は従つて式（Ｉ）の化合物の１
つ又は多数の化合物を有効物質として含有する薬
学的組成物にも関する。
本発明は例えば下記の化合物を含んでいるが、
それらに限定せられるものではない。
タウロ−3α，7β−ジヒドロキシ−23−ジメチ
ル−5β−コラン酸ナトリウム。
3α，7β−ジヒドロキシ−23−ジメチル−5β−
コラン酸 グリコ．3α，7β−ジヒドロキシ−23−ノル−
22−メチル−5β−コラン酸。
3α，7β、12α−トリヒドロキシ−23−ノル−22
−ジメチル−5β−コラン酸、 3α，7β−ジヒドロキシ−23−メチル−5β−コ
ラン酸 3α，7β−ジヒドロキシ−23−メチル−5β−コ
ラン酸ナトリウム 3α，7β−ジヒドロキシ−23−メチル−5β−コ
ラン酸。
3α，7β−ジヒドロキシ−23−ジメチル−5β−
コラン酸。
3α，7β、12α−トリヒドロキシ−21，22，23−
トリス−ノル−20−ジメチル−5β−コラン酸タ
ウロ−3α−ヒドロキシ−７−ケト−23−メチル
−5β−コラン酸ナトリウム。
3α，7β−ジヒドロキシ−22−メチル−24−ノ
ル−5β−コラン酸 3α，7β，12α−トリヒドロキシ−22−メチル−
24−ノル−5β−コラン酸。
タウリン又はグリシンと結合した化合物（）
は対応する酸（Ｘ＝OH）をＮ−エトキシカルボ
ニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン
（EEDQ）の存在下、アルコール溶液又は含水ア
ルコール溶液中でタウリン又はグリシンと反応さ
せることによつて製造できる。
ゲリシン又はタウリンは普通水酸化アルカリの
水溶液中でその反応混合物に加えられる。
この反応は室温から溶媒の還流温度の間、好ま
しくは30−50゜Cの間の温度で行われる。
化合物（）はコラニツク酸、ノルーコラニツ
ク酸又はジーノルーコラニツク酸を原料として17
−エチオコラニル残基上の水酸基及びカルボキシ
基を保護する一連の反応によつて製造できる。即
ち、ヨウ化メチル及びリチウム−ジアルキルアミ
ドを用いる、保護されたカルボキシ基へのα位の
メチル化、保護基の除去、場合により塩への変成
又は共役化によつて製造される。
水酸基は主にアセチル化により保護されるが、
そのさいカルボキシ基はメチル又はエチルエステ
ルに変えられるのがよい。
メチル化反応は厳密な無水条件、テトラヒドロ
フラン又は１，２−ジメトキシエタンの様なアプ
ロチツクな溶媒の使用、78゜Cと−25゜Cの間の温
度、空気及び酸素の不存在及びリチウムシクロヘ
キシルイソプロピルアミド又はリチウム−ジシク
ロヘキシルアミドの使用を必要としている。モノ
ー及びジメチル化された化合物の可能な混合物は
普通のクロマトグラフイーにより分離できる。そ
して保護基の除去や場合によつては行わる造塩は
普通の方法である。反対に共役結合は既述の様に
行われる。
出発物質は天然の胆汁酸又は鎖の切断反応によ
り収得できる誘導体であることができる。
そして上記の方法は、本発明の範囲から離脱す
ることなしに数多変更が可能である。即ち、例え
ば相移転技術が使用できるし、またSt−核の水酸
基やカルボキシ基の別の保護法等も使用できる。
また上記の方法により得られた生成物が、立体
的にみて多数の異性体として存在することも明ら
かである。
この発明は特許請求されている化合物のすべて
の可能な立体異性体に関する。
次記実施例は本発明の方法を説明するものであ
るが本発明はそれらに限定されるものではない。
実施例 １ (a) 3α，7β−ジアセトキシ−23−メチル−5β−
コラン−24−オイツク酸メチルエステル ｎ−ブチルリチウム（24ml、1.6モル）を撹
拌しながら窒素気流中で、20分かけてイソプロ
ピルシクロヒキシルアミン（８ml）の無水テト
ラヒドロフラン（30ml）溶液に加える。添加終
了10分後にこの溶液を−78゜Cに冷却し、テトラ
ヒドロフラン（25ml）に溶かした、3α，7β−
ジアセトキシ−5β−コラン酸メチルエステル
（4.7ｇ）を緩つくり加える。
15分後メチルヨーヂド（21.6ｇ）を緩つくり
加える。この添加後、混合物を室温に上昇する
まで放置し、16時間撹きまぜる。この反応混合
物を水（100ml）中に注ぎクロロホルム（３×
20ml）で抽出する。一緒にした有機相をHCl
（３×15ml、0.1N）で、次いでNaCl−飽和水
（２×20ml）で洗う。
Na2SO4で乾燥、溶媒を蒸発させると、6.5ｇ
の粗生成物が得られる。このものを次いでシリ
カゲルカラム中で、ペトロリウムエーテル／エ
チルエーテル９／１で溶出した。3.5ｇの生成
物（72％）が得られた。
1R（ヌジオル）、Cm-1：1730（Ｃ＝０）。
NMR（CDCl3）、δ：0.67（ｓ、3H、18−
CH3）；0.96（Ｓ、3H、19−CH3）；1.13（ｄ、
2H、23α1−＋23β−CH3）；2.0（d6H、３−
CH3−CO及び７−CH3CO）；3.6（ｄ、3H、
COOCH3）；4.67（br4m、2H、3β−CH及び
7α−CH）。
(b) 3α，7β−ジヒドロキシ−23−メチル−5β−
コラン−24−オイツク酸 3α，7β−ジアセトキシ−23−メチル−5β−
コラン酸メチルエステル（１ｇ）のKOH／
MeOH溶液（100ml、10％）を撹拌しながら24
時間還流させる。この反応混合物を次いで水
（150ml）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×30
ml）で抽出し、HCl（10％）で酸性にし、酢酸
エチル（３×30ml）で抽出する。
集めた酢酸エチル抽出物をNaCl飽和水で洗
い、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空で蒸発
させる。
得られた組成物（１ｇ）をシリカゲルカラム
でペトロリウムエーテル／酢酸エチル8/2で溶
出する。こうして粗生成物300mg（40％）が得
られた。
m.p.125−127゜C IR（ヌジヨル）、Cm-1：3580−3210（OH）；
3110−2780（CH3、CH2）；1720（CO）；1470
（CH2）；1050（CO）。
NMR（CD3OD）、δ：0.70（ｓ、3H、18−
CH3）；0.93（ｓ、3H、19−CH3）；1.30−
1.16（ｄ、3H、23α−＋23β−CH3）；3.23−
3.66（brm、2H、3β−CH及び7α−CH）；
4.80（ｍ、3H、3α−OH、7β−OH及び
24COOH）。
Mass（Ｍ／e-）M+：406。
(c) 3α，7β−ジヒドロキシ−23α−メチル−5β−
コラン−24−オイツク酸及び3α，7β−ジヒド
ロキシ−23β−メチル−5β−コラン−24−オイ
ツク酸 (b) 項に説明した様にして得られた化合物1.22ｇ
を溶出剤としてのシリカゲルカラム上でクロロ
ホルム／メタノール95/5で溶出する。240mgの
最初のフラクシヨン（Ａ−アイソマー）が得ら
れた。次いで第２のもの800mg（Ａ−アイソマ
ーとＢ−アイソマーとＢ−アイソマーの混合
物）、次いで最後のフラクシヨンとして120mgの
Ｂ−アイソマーが得られた。
Ａ−アイソマー（白色粉末）は210゜Cで溶融
し、メタノール、エタノール、アセトンに溶け
る。IR及びNMRスペクトラにより23α−メチ
ル−ウルソデオキシコリツク酸（＝3α，7β−
ジヒドロキシ−23α−メチル−5β−コラン−24
−オイツク酸）として固定された。
IR（ヌジヨル）、cm-1：3580−3210（OH）；3110
−2780（CH3、CH2）；1720（CO）；1470
（CH2）；1050（CO）。
NMR（CD3OD）、δ：0.70（ｓ、3H、18−
CH3）；0.96（ｓ、3H、19−CH3）；1.15（ｄ、
3H、23α−CH3）；3.23−3.73（ｍ、2H、3β−
CH及び7α−CH；4.76（ｍ、3H、3α−OH、
7β−OH24−COOH）。
Ｂ−アイソマー（白色粉末m.p.205゜C）は23β
−メチル−ウルソデオキシコリツク酸（＝3α，
7β−ジヒドロキシ−23β−メチル−5β−コラン
−24−オイツク酸）として固定された。
IR（ヌジヨル）、cm-1：3580−3210（OH）；3110
−2780（CH3、CH2）；1720（CO）；1470（CH2）；
1050（CO）。
NMR（CD3OD）、δ：0.75（ｓ、3H、18−
CH3）；0.96（ｓ、3H、19−CH3）；1.06（ｄ、
3H、23β−CH3）；3.33−3.66（ｍ、2H、3β−
CH及び7α−CH）；4.75（ｍ、3H、3α−OH、
7β−OH24−COOH）。
実施例 ２ タウロー3α，7β−ジヒドロキシ−23−メチル
−5β−コラン−24−酸ナトリウム 95％エタノール（20ml）に溶かしたＮ−エトキ
シカルボニル−２−エトトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリン（EEDP）（0.5ｇ）を水酸化ナトリウ
ム0.5N（2.87ml）に溶かしたタウリン（0.18ｇ）
を、3α，7β−ジヒドロキシ−23−メチル−5β−
コラン酸（0.58ｇ）の95％エタノール（30ml）溶
液に加えた。この反応混合物を40゜Cで撹きまぜ
た。18時間後、溶媒を真空38゜Cで揮散させ残渣を
メタノール（20ml）に溶かす。ジエチルエーテル
（80ml）を加えることにより懸濁液が得られた。
そしてこれを、次いで遠心分離にかけ、上澄液を
デカントし、沈澱を３回メタノール（15ml）に溶
かし、エーテルから沈澱させ遠心分離にかける。
こうして得られた残基を120゜Cで12時間乾操し0.8
ｇ（78％）の23−メチル−タウロデソキシコラン
酸Naを得た。m.p.190−200゜C。
IR（ヌジヨル）、cm-1：3440（OH）、1650（CO）． NMR（CD3OD＋D2O＋CDCl3）、δ：（ｓ、
3H、18−CH3）；0.93（ｓ、6H、19−CH3及び
23−CH3）；2.97（ｔ、2H、ＣＨ 2SO3 -）；3.3−
3.6（ｍ、2H、CONHCＨ 2）；4.1−4.7（brm、
5H、３−CHOH、７−CHOH、NH）。
同様にして、タウリンの代わりにグリシンを使
用して対応する化合物が得られた。
実施例 ３ (a) 3α，7β−エトキシカルボニル−12α−ヒドロ
キシ−23−メチル−5β−コラン−24−オイツ
ク酸メチルエステル Ｎ−シクロヘキシル−イソプロピル−アミン
（2.8ml；0.017モル）の無水THF（120ml）溶液
に11.4ml（0.016モル）のブチルリチウム溶液
を30分にかけて加えた。この撹拌混合物を（窒
素気流中）−78゜Cに冷却し、3α，7β−ジカチル
−12α−ヒドロキシ−5β−コラン−24−オイツ
ク酸メチルエステル（2.5ｇ；0.0045モル）を、
無水THF22mlに溶かして極めて緩くり加えた
（46分）。添加15分後にCH3I（10.2ｇ；0.072モ
ル）を加え、この混合物を室温にした。
５時間後にこの反応は完了した。溶液をHCl
の10％水溶液で酸性にし、CHCl3で抽出（３×
80ml）した。クロロホルム溶液を水で洗い
Na2SO4で乾操し、乾操するまで蒸発したた。
収率は殆ど定量的であつた。
(b) 3α，7β、12α−トリヒドロキシ−23−メチル
−5β−コラン−24−オイツク酸 3α，7β−−エトキシカルボニル−12α−ヒド
ロキシ−23−メチル−5β−コラン−24−オイ
ツク酸メチルエステル（0.6ｇ；0.0011モル）
を20mlの水／エタノール（40/60）とNaOH3
ｇの混合液中に溶かした溶液を12時間還流し、
水80mlで処理し、濃HClで酸性にし４×40mlの
CHCl3で抽出した。この有機溶液をNaCl飽和
水で洗い、MgSO4で乾燥した。シリカゲルで
Ｎ圧下でクロマトゲラフイーにかけ（溶出液
CHCl3）340mgの表記化合物を得た。
m.p.151−153゜C。この化合物の構造式は分析
及びスペクトラルデーターにより完全に確認さ
れた。
(c) 3α，7β、12α−トリヒドロキシ−23−メチル
−5β−コラン−24−オイツク酸のＡ−アイソ
マー及びＢ−アイソマー 本例の(b)項で得られた酸1.4ｇをシリカゲルカ
ラム（ｈ：30cm、直径：45cm）で窒素圧下でヘト
ロリウムエーテル／ジエチルエーテル7/3を溶出
剤として用いてクロマトグラフイーにかけた。
Ａ−アイソマーの最初のフラクシヨン（600mg、
収率42％）が得られ、次いでＡ−及びＢ−アイソ
マー混合物が第２のフラクシヨン（300mg、収率
21％）として得られ、最後にＢ−アイソマーのフ
ラクシヨン（500mg、収率36％）が得られた。
Ａ−アイソマーは190−193゜Cで溶ける。
NMR（CD3OD＋CDCl3）、δ：0.70（ｓ、3H、
18−CH3）；0.95（ｓ、3H、19−CH3）；1.14
（ｄ、3H、23−CH3）；3.26−3.67（2H、
brm、3β−CH及び7α−CH）；3.92（1H、
brm、ｍ、12β−CH）。
Ｂ−アイソマーは186−188゜Cで溶ける。
NMR（CD3OD＋CDCl3）、δ：0.73（ｓ、3H、
18−CH3）；0.95（ｓ、3H、19−CH3）；1.06
（ｄ、3H、23−CH3）；3.20−3.60（brm、
2H、3β−CH及び7α−CH）；3.90（brm、
1H、12β−CH）。
ＡとＢとの混合物は140−150゜Cで溶ける。
実施例 ４ (a) 3α，7β、ジアセトキシ−22−メチル−24−
ノル−5β−コラン−23−オイツク酸 ６mlのシクロヘキシルアミンの20mlTHF溶液
に撹拌、Ｎ下で24mlのｎ−ブチルリチウム溶液
（0.016モル）を加えた（20分）。５分後にこの溶
液を−78゜Cに冷却し、緩つくり3.9ｇの3α，7β−
ジアセトキシ−24−ノル−5β−コラン−23−オ
イツク酸メチルエステルの20mlTHF溶液で処理
した。
15分後CH3Iの20.9ｇを緩つくり加え、この混
合物を12時間かきまぜて室温にした。次いで水
100mlに注じ、CHCl3で３×50mlで抽出した。こ
のクロロホルム溶液をHC12Nの３×15mlで洗い、
次いで水で中性になるまで洗つた。Na2SO4で乾
燥したのち、この溶液を蒸発させて粗性成物5.5
ｇを得た。そしてこのものをヘトロルエーテル／
ジエチルエーテル9/1でシリカゲル上で溶出した。
純粋の表記化合物2.8ｇが得られた。
IR（ヌジヨル）、cm-1：1730（CO）． NMR（CDCl3）、δ：0.68；0.93；1.13；2.0；
3.6；4.67. (b) 3α，7β、ジヒドロキシ−22−メチル−24−
ノル−5β−コラン−23−オイツク酸 3α，7β−ジアセトキシ−23−メチル−24−
ノル−5β−コラン−23−オイツク酸メチルエ
ステル１ｇの、水酸化カリを10％メタノール性
溶液100ml中に溶かしたものを12時間撹拌しし
ながら還流し、次いで100mlの水に注いだ。こ
の水溶液をジエチルエーテル２×50mlで洗い、
次いで10％HClで酸性とし、改めて３×60mlの
酢酸エチルで抽出した。この有機溶液を
Na2SO4上で乾燥し、溶媒を乾燥して粗生成物
0.9ｇを得た。このものをシリカゲルカラム上
でペドロリウムエーテル／酢酸エチル7/3を用
いて溶出し、純料の表記化合物の380mgを得た。
m.p.190−112゜C。構造式はIRとNMRスペクト
ラムで確認された。
本発明はかくして式（）の化合物の薬学的利
用と関連するすべての薬学的な利用をカバーして
いる。かくして本発明は、それら化合物の予め決
められた量の薬学的処方をすべて含んでいる。
本発明の化合物は、経口的又は経皮的に、例え
ばタブレツト、カプセル、水分酸性粉末を含む、
小包袋等及び注射等のすべてを含んでいる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式(1) 式中St基は次式（） （但し、Ａ及びＢはＨ又はアセチル基、ＣはＨ、
    OH基であつてそれら水酸基はα位及びβ位を示
    す）なる、17−エチオコラニル残基であり、ｍは
    Ｏ又は１、ＸはOH、OR3基（その際R3は薬学的
    に許容されるカチオンである）又は式−NH
    （CH2）2SO3H及び−NHCH2COOH又はそれらの
    塩で示されるタウリン又はグリシンの残基を意味
    する、で示される化合物又はそれらの立体異性
    体。 ２ 3α，7β−ジヒドロキシ−23−メチル−5β−
    コラン−24−オイツク酸、その23α−及び23β−
    異性体、それらの薬学的に許容される塩。 ３ タウロー3α，7β−ジヒドロキシ−23−メチ
    ル−5β−コラン−24−オイツク酸、その23α−及
    び23β−異性体、それらの薬学的に許容される
    塩。 ４ 3α，7β，12α−トリヒドロキシ−23−メチル
    −5β−コラン−24−オイツク酸、その23α−及び
    23β−異性体、それらの薬学的に許容される塩。 ５ 3α，7β−ジヒドロキシ−22−メチル−24−
    ノル−5β−コラン−23−オイツク酸、その22α−
    及び22β−異性体、それらの薬学的に許容される
    塩。 ６ 一般式（） 式中ｍは０又は１であり、St′は保護された２
    個又はそれ以上の水酸基を有する17−エチオコラ
    ニル残基であり、Ｘは低級アルコキシ基である、
    で示される化合物をアプロチツク溶剤と不活性雰
    囲気中リチウム−ジアルキルアミドの存在下、ヨ
    ウ化メチルと反応させ、次いでその立体異性体を
    場合によりクロマトグラフイーにより分離するこ
    とを特徴とする一般式（） 式中St基は次式（） （但し、Ａ及びＢはＨ又はアセチル基、ＣはＨ、
    OH基であつてそれら水酸基はα位及びβ位を示
    す）なる、17−エチオコラニル残基であり、ｍは
    ０又は１、ＸはOH基、OR3（その際R3は薬学的
    に許容されるカチオンである）又は式−NH
    （CH2）2SO3H及びNHCH2COOH又はそれらの塩
    で示されるタウリン又はグリシンの残基を意味す
    る、で示される化合物又はそれらの立体異性体の
    製造方法。 ７ リチウム−シクロヘキシル−イソプロピルア
    ミドの存在で操作を行うことを特徴とする請求の
    範囲６の方法。 ８ テトラヒドロフラン中、約−78゜で操作を行
    うことを特徴とする請求の範囲６及び７の方法。
JP59171376A 1983-08-18 1984-08-17 Gallic acid derivatives, manufacture and pharmaceutical composition Expired JPH0144197B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT22572A/83 1983-08-18
IT8322572A IT1212835B (it) 1983-08-18 1983-08-18 Derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS6075495A JPS6075495A (ja) 1985-04-27
JPH0144197B2 true JPH0144197B2 (en) 1989-09-26

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ID=11197972

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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP59171376A Expired JPH0144197B2 (en) 1983-08-18 1984-08-17 Gallic acid derivatives, manufacture and pharmaceutical composition

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4981983A (ja)
EP (1) EP0135782B1 (ja)
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