JPH0144696B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はシクロヘキセン誘導体、その製造方法
及び該誘導体のアスタキサンチンへの転化に関す
る。

本発明によつて提供されるシクロヘキサン誘導
体は、一般式 式中、R₁はハロゲンもしくはアリーロキシで
置換されていてもよい低級アルカンカルボキシ
基、（−）―カンフアノイルオキシ基、または低
級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコ
キシ基を表わす、 の化合物である。

上記の式並びに下記の式，及びにはラ
セミ体の（racemic）化合物のみならず、また光
学的に活性な化合物も含まれる。

式のラセミ性化合物は、一般式 を有し、式の光学的に活性な（Ｓ）―化合物
は、一般式 を有し、そして式の光学的に活性な（Ｒ）―化
合物は一般式 各式中、R₁は上記の意味を有する、 を有する。

波線（〓）は基R₁が分子の平面の表面のみな
らず、また裏面にもあり得ることを表わす。くさ
び（〓）はこれと一緒になつている基R₁が分子
の平面の表面にあることを示し、破線（〓）はこ
れに結合している基R₁が分子の平面の裏面にあ
ることを表わす。

R₁によつて表わされうる低級アルカンカルボ
キシ基は、例えば、アセトキシ、プロピオニルオ
キシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロ
イルオキシ等の炭素原子数６個までのアルカンカ
ルボキシ基が包含される。

また、R₁は（−）―カンフアノイルオキシ基
であることもできる。

さらに、R₁によつて表わされうる低級アルコ
キシで置換されていてもよい低級アルコキシ基の
例には、１―メトキシ―１―メチルエトキシ基ま
たはtert―ブトキシ基を挙げられる。

式の化合物の製造方法は、一般式 式中、R₁は上記の意味を有する、 のラセミ体のまたは光学的に活性なポリエン化合
物を、ビニル化またはエチニル化及び部分的水素
添加に付すことからなる。

上記の方法においては、側鎖及び／または環上
にビニル化またはエチニル化された化合物からな
る生成物の混合物が得られるであろうことが予想
された。また、基R₁がビニル化剤またはエチニ
ル化剤と反応することが心配された。しかしなが
ら双方の場合に、驚ろくべきことにその心配はな
い。

かくして、ビニルマグネシウムハライドまたは
エチニルマグネシウムハライドを非プロトン性
（aprotic）溶媒に溶解した式の出発物質と０℃
以下の温度で反応させた場合、主として側鎖の伸
長された所望の式の化合物が得られる。

本方法に用いる際に特に適する非プロトン性溶
媒は、テトラヒドロフラン、ジエチレンクリコー
ルジメチルエーテル及びエチレングリコールジメ
チルエーテルである。

ビニル化に対する有利な温度範囲は約−30℃乃
至約100℃間である。

エチニル化に対する有利な温度範囲は約−30℃
乃至＋30℃間である。

好適なビニル化剤はビニルマグネシウムクロラ
イド及びブロマイド、そして好適なエチニル化剤
はエチニルマグネシウムクロライド及びブロマイ
ドである。

式の化合物のエチニル化によつて最初に得ら
れる一般式 式中、R₁は上記の意味を有する、 の化合物を、部分的水素添加によつて所望の式
の化合物に転化する。

エチニル基のビニル基への部分的水素添加は、
それ自体公知の方法において、部分的に不活性化
されパラジウム触媒〔リンドラー（Lindlar）触
媒〕を用いて、溶媒例えばベンゼン、トルエン、
酢酸エチルまたはメタノールもしくはイソプロパ
ノールの如きアルカノール中にて有利には常圧及
び室温で行うことができる。

上記式の新規な化合物はラセミ体の及び光学
的に活性なアスタキサンチンを製造する際の重要
な化合物である。３（Ｓ），3′（Ｓ）―アスタキサ
ンチン及び３（Ｒ），3′（Ｒ）―アスタキサンチン
は天然の生成物である。これらのものは後記の方
法において、式ＡまたはＢの化合物から製造
することができる。更にまた、光学的に活性なア
スタキサンチンのメソ形、３（Ｒ），3′（Ｒ）―ア
スタキサンチンは式IA及びIBの主要な化合物か
ら得ることができる。アスタキサンチンは赤色の
物質であり、このものは食品の着色に需要があ
る。アスタキサンチンは天然に広く分布している
が、しかし低濃度のためばかりでなく、かなりの
費用をもつて且つ不満足な収率でのみ天然源から
単離され得る。

式の出発物質は例えば次の如くして製造する
ことができる： 式ABのラセミ体の出発物質は次の工程を経
て４―オキソ―β―イオノン（）から製造され
る： R₁がヒドロキシ基に転化し得るアシル基を表
わす式Ａ及びＢの光学的に活性な出発物質は
次の工程を経て式ABのラセミ性出発物質から
製造することができる： 〔R′₁＝ラセミ体分割に適する酸例えば（−）
―カンフアン酸から誘導されたアシルオキシ基〕 上記の工程は次の如くして行うことができる： ４―オキソ―β―イオノン（）からラセミ体
の３―アシルオキシ―４―オキソ―β―イオノン
（AB）の製造： ４―オキソ―β―イオノン（）をｐ―トルエ
ンスルホン酸の存在下において1.2モル当量のエ
チルオルトホルメートと反応させて、４―オキソ
―β―イオノン９―エチレンケタール（）を生
成させる。このケタール（）を溶媒（例えばト
ルエン）中にて沸点でアシル化剤（例えば四酢酸
鉛）で処理して、ラセミ体の３―アシルオキシ―
４―オキソ―β―イオノン９―エチレンケタール
（）に転化し、次いでこのものを室温で水／メ
タノール／氷酢酸（10：10：１）と共に振盪して
脱ケタール化し、所望のラセミ体の３―アシルオ
キシ―４―オキソ―β―イオノン（AB）を生
成させる。

ラセミ体の３―アシルオキシ―４―オキソ―β
―イオノン（AB）から３―（Ｓ）―アシルオ
キシ―４―オキソ―β―イオノン（Ａ）の製
造：ラセミ体の３―アシルオキシ―４―オキソ―
β―イオノン（AB）をアルカノール中にて酸
素を排除しながら、水性アルカリ、特に1N水酸
化ナトリウムを用いてケン化し、ラセミ体の３―
ヒドロキシ―４―オキソ―β―イオノン（
AB）を生成させる。このアルコール（AB）
を続いてそのエナンチオマーに分離する。この分
離を行わせ得るために、このアルコールを適当な
酸、好ましくは（−）―カンフアン酸でエステル
化する。ピリジン中の（−）―カンフアン酸クロ
ライドによるエステル化により、結晶性のエステ
ル混合物を生じ、このものから例えば酢酸エチ
ル／ヘキサンから分別結晶により、所望の３（Ｓ）
―（−）―カンフアノイルオキシ―４―オキソ―
β―イオノン（XA）並びに３（Ｒ）―（−）カ
ンフアノイルオキシ―４―オキソ―β―イオノン
（XB）を高純度で単離することができる。この
ジアステレオマー（XA）及び（XB）は、R₁が
（−）―カンフアノイルオキシ基を表わす式Ａ
及びＢの出発物質の例である。従つてカンフア
ン酸誘導体XA及びXBは本発明におけるビニル
化またはエチニル化に対する出発物質として直接
使用することができる。

しかしながら、分割剤、即ち（−）―カンフア
ン酸を直ちに回収するために、また生じる式XA
及びXBの化合物をまずケン化して３（Ｓ）―ヒ
ドロキシ―４―オキソ―β―イオノン（Ａ）ま
たは３（Ｒ）―ヒドロキシ―４―オキソ―β―イ
オノン（Ｂ）を生成させ、次にこれらのアルコ
ールに、上記のアシル基の１つを導入することに
より、３（Ｓ）―アシルオキシ―４―オキソ―β
―イオノン（Ａ）または３（Ｒ）―アシルオキ
シ―４―オキソ―β―イオノン（Ｂ）を生成さ
せることができる。

R₁がヒドロキシ基に転化し得るエーテル基を
表わす式の出発物質は３―ヒドロキシ―４―オ
キソ―β―イオノンをエーテル化して容易に製造
することができる。

上記の如く、式の新規な化合物はラセミ体の
及び光学的に活性なアスタキサンチンを製造する
際の重要な化合物である。

アスタキサンチンを製造する際に、式の化合
物を、異性化及び酸化によるか、またはハロゲン
化及びトリアリールホスフインとの反応によつ
て、 一般式 式中、R₁は上記の意味を有し、そしてＡはホ
ルミル基または式―CH₂―〔Ｘ〕Y〔但し、Ｘ
はアリール基を表わし、そしてＹは無機酸または
有機酸のアニオンを表わす〕のトリアリールホス
ホニウムメチル基を表わす、 のラセミ体のまたは光学的に活性なC₁₅―構成要
素に転化し、次いでこのものを一般式 式中、Ｂは式―CH₂―Ｐ〔Ｘ〕Y〔但し、Ｘ
及びＹは上記の意味を有する〕のトリアリールホ
スホニウムメチル基またはホルミル基を表わし、
そして破線は適宜炭素―炭素結合を表わす、 のC₁₀―構成要素と縮合させて、位置３及び3′に
アシルまたはエーテル基で保護されたラセミ体の
または光学的に活性なアスタキサンチンまたは
15，15′―ジデヒドロ―アスタキサンチンを生成
させるか、或いは直接にアスタキサンチンまたは
15，15′―ジデヒドロ―アスタキサンチンを生成
させる。

得られるアシレートをケン化によつて、そして
必要に応じて、部分的水素添加によつて、ラセミ
体の及び光学的に活性なアスタキサンチンに転化
することができる。

式及びの化合物を、ビツテイヒ反応条件下
で、酸結合剤（例えばナトリウムメチレートの如
きアルカリ金属アルコレート、炭酸リチウムもし
くは重炭酸ナトリウムまたは随時アルキル―置換
されていてもよいアルキレンオキシド、特にエチ
レンオキシドまたは１，２―ブチレンオキシド）
の存在下において、必要に応じて溶媒（例えばイ
ソプロパノールの如きアルコール、塩化メチレン
の如きハロゲン化された炭化水素またはジメチル
ホルムアミド）中で相互に縮合させる。

式及びの縮合成分の結合に用いる上記のビ
ツテイヒ反応を後記の実施例５に示した如くプロ
トン性溶媒の存在下において行う場合、存在する
加水分解的に容易に除去し得るアシル基は縮合条
件下で離脱され、そしてラセミ体のまたは光学的
に活性なアスタキサンチンまたは15，15′―ジデ
ヒドロ―アスタキサンチンが直接得られる。

一方、ビツテイヒ反応条件下での縮合を後記の
実施例６に示した如く非プロトン性溶媒（例えば
ジエチルエーテル）中で行う場合、容易に加水分
解可能なアシル基でも不活性のまま留まる。

式の化合物における好適なアシルオキシ基
R₁は塩素またはフエノキシで置換されたアシル
オキシ基である。例えばトリ（クロロまたはフル
オロ）アセトキシ基は、このものがあまりにも不
安定であるために、適当でないことがわかつた。

アシルオキシ基の加水分解的に除去し得るアシ
ル部分は、それ自体公知の方法において、アスタ
キサンチン誘導体から離脱させることができる。
この分子は敏感であるため、アシルオキシ基の加
水分解は可能な限り注意した条件下で行われる。
前記のアシルオキシ基は約−30℃乃至約＋50℃間
の温度にて弱アルカリで処理して、容易にヒドロ
キシ基にケン化され得る。モノクロロアセチル基
及びジクロロアセチル基は単に水中または水性ア
ルカノール中で加熱して加水分解させることがで
きる。

エーテル基は加水分解によつてヒドロキシ基に
転化することができる。例えば１―メトキシ―１
―メチルエトキシ基は水性塩酸で処理してヒドロ
キシ基に転化することができ、そしてtert―ブト
キシ基は塩化亜鉛で処理してヒドロキシ基に転化
することができる。

以下の実施例は本発明をさらに説明するもので
ある。

実施例 １ ラセミ体の５―〔４―アセトキシ―３―オキソ
―２，６，６―トリメチル―シクロヘキシ―１
―エン―１―イル〕―３―メチル―ペンタ―
１，４―ジエン―３―オール ラセミ体の３―アセトキシ―４―オキソ―β―
イオノン2.2ｇを無水テトラヒドロフラン40mlに
溶解した。この溶液をアルゴン下にて約−75℃で
撹拌しながら30分間にわたつて、テトラヒドロフ
ラン中のビニルマグネシウムクロライドの約1M
溶液1.1モル当量で滴下処理した。この冷溶液を、
濃塩化アンモニウム水溶液５mlの添加後、エーテ
ルで抽出した。エーテル抽出液を乾燥し、減圧下
で蒸発させた。残つたラセミ体の５―〔４―アセ
トキシ―３―オキソ―２，６，６―トリメチル―
シクロヘキシ―１―エン―１―イル〕―３―メチ
ル―ペンタ―１，４―ジエン―３―オールをシリ
カゲルに吸着させ、溶離剤としてエーテル／ヘキ
サン（４：１）を用いて精製した。無色の油；
n²⁴ _D＝1.5118。

出発物質として用いたラセミ体の３―アセトキ
シ―４―オキソ―β―イオノンは例えば次の如く
して製造することができた： (a) ４―オキソ―β―イオノン９―エチレンケタ
ール ４―オキソ―β―イオノン79.45ｇをエチル
オルトホルメート68.50ｇに導入し、エチレン
グリコール35.85ｇの添加後、この混合物を撹
拌しながらｐ―トルエンスルホン酸385mgで処
理した。混合物を30分間撹拌し、炭酸ナトリウ
ム1.93ｇの添加後、更に５分間撹拌し、次に濃
塩化ナトリウム水溶液250ml、水250ml及び水
500ｇ中に導入し、総量2000mlのエーテルで抽
出した。エーテル抽出液を半飽和塩化ナトリウ
ム溶液、次いで濃塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発
させた。残つた４―オキソ―β―イオノン９―
エチレンケタノールはペンタンから再結晶後、
35゜〜37℃で溶融した。

(b) ラセミ体の３―アセトキシ―４―オキソ―β
―イオノン９―エチレンケタールラセミ体の３
―アセトキシ―４―オキソ―β―イオノン―４
―オキソ―β―イオノン９―エチレンケタール
37.5ｇ及び四酢酸鉛133.0ｇを、トルエン600ml
の添加後、還流下で８時間加熱沸騰させた。冷
却後、溶液を過した。脱ケタール化するため
に、液の蒸発後に残つた３―アセトキシ―４
―オキソ―β―イオノン９―エチレンケタール
を水／メタノール／氷酢酸（10：10：１）に採
り入れ、12時間撹拌し、次に氷／水1000mlに導
入し、総量1200mlのエーテルで抽出した。エー
テル抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、再び飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、減圧下で蒸発させた。残つたラセミ体の
３―アセトキシ―４―オキソ―β―イオノンは
エーテル／ヘキサンから再結晶後、65゜〜67℃
で溶融した。

実施例 ２ ５―〔４（Ｓ）―アセトキシ―３―オキソ―２，
６，６―トリメチル―シクロヘキシ―１―エン
―１―イル〕―３―メチル―ペンタ―１，４―
ジエン―３―オール ３（Ｓ）―アセトキシ―４―オキソ―β―イオ
ノン1.5ｇを無水テトラヒドロフラン25mlに溶解
した。この溶液をアルゴン下にて約−78℃で撹拌
しながら15分間にわたつて、テトラヒドロフラン
中のビニルマグネシウムクロライドの0.95M溶液
6.3mlで滴下処理した。この冷溶液を30分間撹拌
し、次に氷／水50ｇに導入し、濃塩化アンモニウ
ム水溶液50mlの添加後、総量300mlのエーテルで
抽出した。エーテル抽出液を半飽和塩化ナトリウ
ム水溶液各100mlで２回洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残つた５―
〔４（Ｓ）―アセトキシ―３―オキソ―２，６，６
―トリメチル―シクロヘキシ―１―エン―１―イ
ル〕―３―メチル―ペンタ―１，４―ジエン―３
―オールをシリカゲルに吸着させ、溶離剤として
エーテル／ヘキサン（４：１）を用いて精製し
た。無色の精性油；n²⁴ _D＝1.4978。

出発物質として用いた光学的に活性な３（Ｓ）
―アセトキシ―４―オキソ―β―イオノンは例え
ば次の如くして製造することができた： (a) ラセミ体の３―ヒドロキシ―４―オキソ―β
―イオノン ラセミ体の３―アセトキシ―４―オキソ―β―
イオノン21.1ｇをメタノール80mlに溶解した。こ
の溶液をアルゴン下にて−５℃で30分間にわた
り、1N水酸化ナトリウム80mlで滴下処理した。
この混合物を氷／水に導入し、エーテルで抽出し
た。エーテル抽出液を洗浄し、乾燥し、次に減圧
下で蒸発させた。残つたラセミ体の３―ヒドロキ
シ―４―オキソ―β―イオノンはエーテル／ヘキ
サンから再結晶後、49.5゜〜51℃で溶融した。

(b) ３―（−）―カンフアノイルオキシ―４―オ
キソ―β―イオノン（ジアステレオマー混合
物） ラセミ体の３―ヒドロキシ―４―オキソ―β―
イオノン8.88ｇをピリジン40mlに溶解した。この
溶液を水分を排除しながら０℃にて（−）―カン
フアン酸クロライド10.4ｇで処理した。この混合
物を０℃で30分間、次に＋15℃で３時間撹拌し、
氷／水に導入し、クロロホルムで抽出した。未だ
残つているピリジン残渣を、０℃で希塩酸の添加
によつて結合させた。溶媒の蒸発後に残つた２種
のジアステレオマー（−）―カンフアン酸エステ
ル混合物、粘性油、を後記の如くして各ジアステ
レオマーに分離した。

(c) ３（Ｓ）及び３（Ｒ）―（−）―カンフアノイ
ルオキシ―４―オキソ―β―イオノン 上で得られたジアステレオマー混合物をシリカ
ゲル上で、溶離剤としてエーテル／ヘキサン
（４：１）を用いてクロマトグラフによつて、或
いは酢酸エチル／ヘキサンから分別結晶によつ
て、３（Ｓ）―（−）―カンフアノイルオキシ―
４―オキソ―β―イオノン（融点119゜〜120℃）
及び３（Ｒ）―（−）―カンフアノイルオキシ―
４―オキソ―β―イオノン（融点124゜〜126℃）
に分離した。

(d) ３（Ｓ）―ヒドロキシ―４―オキソ―β―イ
オノン ３（Ｓ）―（−）―カンフアノイルオキシ―４
―オキソ―β―イオノン2.10ｇを、無水メタノー
ル30mlの添加後、酸素を排除しながら且つ０℃で
撹拌しながら15分間にわたり、1N水酸化ナトリ
ウム5.2mlで滴下処理した。この混合物を室温で
３時間撹拌し、次に氷／水100ｇに導入し、濃塩
化ナトリウム水溶液100mlの添加後、エーテル300
mlで抽出した。エーテル抽出液を半飽和塩化ナト
リウム水溶液各100mlで２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残つた３
（Ｓ）―ヒドロキシ―４―オキソ―β―イオノン
は、シリカゲルに吸着させ、溶離剤としてエーテ
ル／ヘキサン（４：１）を用いて精製し、そして
エーテル／ヘキサンから結晶化させた後、36゜〜
37℃で溶融した；〔α〕_D＝−97.2゜（エタノール中）
。

同様の方法で、３（Ｒ）―（−）―カンフアノ
イルオキシ―４―オキソ―β―イオノンのケン化
により、３（Ｒ）―ヒドロキシ―４―オキソ―β
―イオノンが得られた；融点35゜〜36℃；〔α〕_D＝
＋96.2゜（エタノール中）。

(e) ３（Ｓ）―アセトキシ―４―オキソ―β―イ
オノン ３（Ｓ）―ヒドロキシ―４―オキソ―β―イオ
ノン160mgをピリジン1.6mlに溶解した。酢酸無水
物0.4mlの添加後、この溶液を室温で16時間撹拌
した。次に混合物を氷／水20ｇに導入し、エーテ
ル各30mlで３回抽出した。合液したエーテル抽出
液を、氷を添加して、半飽和塩化ナトリウム溶液
各20mlで２回、1N塩酸各20mlで２回、そして半
飽和塩化ナトリウム水溶液20mlで１回洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。
残つた３（Ｓ）―アセトキシ―４―オキソ―β―
イオノンはエーテル／ヘキサンから再結晶後、
64゜〜66℃で溶融した；〔α〕_D＝−97.3゜（エタノー
ル中）。

実施例 ３ ５―〔４（Ｒ）―（−）―カンフアノイルオキ
シ―３―オキソ―２，６，６―トリメチル―シ
クロヘキシ―１―エン―１―イル〕―３―メチ
ル―ペンタ―１，４―ジエン―３―オール ３（Ｒ）―（−）―カンフアノイルオキシ―４
―オキソ―β―イオノン4.02ｇをテトラヒドロフ
ラン70mlに溶解した。この溶液をアルゴン下にて
−75℃で10分間にわたり、テトラヒドロフラン中
のビニルマグネシウムクロライドの0.95M溶液11
mlで滴下処理した。この冷混合物を氷／濃塩化ア
ンモニウム溶液に導入し、エーテルで抽出した。
エーテル抽出液を洗浄し、乾燥し、次に減圧下で
蒸発させた。残つた最初に油状の５―〔４（Ｒ）
―（−）―カンフアノイルオキシ―３―オキソ―
２，６，６―トリメチル―シクロヘキシ―１―エ
ン―１―イル〕―３―メチル―ペンタ―１，４―
ジエン―３―オールはシリカゲルに吸着させて精
製し、エーテル／ヘキサンから結晶化した後、
124゜〜126℃で溶融した。

実施例 ４ ラセミ体の５―〔４―アセトキシ―３―オキソ
―２，６，６―トリメチル―シクロヘキシ―１
―エン―１―イル〕―３―メチル―ペンタ―
１，４―ジエン―３―オール テトラヒドロフラン60ml中の、マグネシウム
0.48ｇ、臭化エチル2.40ｇ及びアセチレンガスか
ら製造したエチニルマグネシウムブロマイドの溶
液をアルゴン下にて０℃で、テトラヒドロフラン
10ml中の３―アセトキシ―４―オキソ―β―イオ
ノン2.64ｇの溶液で滴下処理した。25分後、この
混合物を氷冷した飽和塩化アンモニウム水溶液中
に導入し、エーテルで抽出した。エーテル抽出液
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して中性に
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発さ
せた。残つた３―アセトキシ―４―オキソ―エチ
ニル―β―イオノールをシリカゲルに吸着させ、
溶離剤として塩化メチレン／エーテル（９：１）
を用いて精製し、更に次の如く処理した： ３―アセトキシ―４―オキソ―エチニル―β―
イオノール0.81ｇをメタノール15mlに溶解した。
この溶液をｎ―ヘキサン中のジメチルエタノール
アミンの0.75％溶液1.4ml及びエーテル中の１，
２―ビス―（２―ヒドロキシエチルチオ）―エタ
ノールの0.0125％溶液1.4mlで処理した。リンド
ラー触媒25mgの添加後、この混合物を常圧及び室
温で水素添加した。触媒から分離した溶液を減圧
下で蒸発させた。残つた３―アセトキシ―４―オ
キソ―ビニル―β―イオノール〔ラセミ性５―
〔４―アセトキシ―３―オキソ―２，６，６―ト
リメチル―シクロヘキシ―１―エン―１―イル〕
―３―メチル―ペンタ―１，４―ジエン―３―オ
ール〕は無色の油であつた；n²⁴ _D＝1.4978。

参考例 １ ラセミ体の５―〔４―（フエノキシアセトキ
シ）―３―オキソ―２，６，６―トリメチル―シ
クロヘキシ―１―エン―１―イル〕―３―メチル
―ペンタ―２，４―ジエン―１―トリフエニルホ
スホニウムブロマイド（AB）及び２，７―ジ
メチル―オクタ―２，４，６―トリエン―１，８
―ジアール（）からラセミ体アスタキサンチン
の製造。

ラセミ体の５―〔４―（フエノキシアセトキ
シ）―３―オキソ―２，６，６―トリメチル―シ
クロヘキシ―１―エン―１―イル〕―３―メチル
―ペンタ―２，４―ジエン―１―トリフエニルホ
スホニウムブロマイド（AB）4.4ｇ及び２，７
―ジメチル―オクタ―２，４，６―トリエン―
１，８―ジアール（）0.3ｇをイソプロパノー
ル70mlに溶解した。2Nナトリウムメチレート3.5
mlの添加後、この溶液を室温で１時間撹拌し、次
に水に導入し、塩化メチレンで抽出した。抽出液
の蒸発後に残つたラセミ体のアスタキサンチンは
クロロホルム／メタノールまたはピリジン／水か
ら再結晶した後、216゜〜218℃で溶融した。

上記のブロマイド出発物質（AB）は例えば
次の如くして製造することができた： ラセミ体の５―〔４―（フエノキシアセトキ
シ）―３―オキソ―２，６，６―トリメチル―シ
クロヘキシ―１―エン―１―イル〕―３―メチル
―ペンタ―１，４―ジエン―３―オール（
AB）4.5ｇをジエチルエーテル100mlに溶解した。
ピリジン２mlの添加後、この溶液を０℃にて三臭
化リン1.2ｇで滴下処理した。この混合物を２時
間撹拌し、次に水に導入し、ジエチルエーテルで
抽出した。エーテル抽出液を蒸発させた。残つた
ブロマイドを酢酸エチルに採り入れ、トリフエニ
ルホスフイン2.9ｇで処理した。24時間にわたつ
て晶出したラセミ体の２（Ｅ），４（Ｅ）―５―
〔４―フエノキシアセチル―３―オキソ―２，６，
６―トリメチル―シクロヘキシ―１―エン―１―
イル〕―３―メチル―ペンタ―２，４―ジエン―
１―トリフエニルホスホニウムブロマイド（
Ａ）は158゜〜161℃で溶融した。

参考例 ２ ５―〔４―（Ｓ）―（クロロアセトキシ）―３
―オキソ―２，６，６―トリメチル―シクロヘキ
シ―１―エン―１―イル〕―３―メチル―ペンタ
―２，４―ジエン―１―アール（Ａ）及び２，
７―ジメチル―オクタ―２，４，６―トリエン―
１，８―ビス―トリフエニルホスホニウムブロマ
イド（）から３（Ｓ），3′（Ｓ）―アスタキサン
チンの製造： ジエチルエーテル／ヘキサン（３：１）300ml
中のブチルリチウム0.01モルを−30℃ではげしく
撹拌しながら２，７―ジメチル―オクタ―２，
４，６―トリエン―１，８―ビス―トリフエニル
ホスホニウムブロマイド（）0.05モルで処理し
た。10分後、ジエチルエーテル100ml中の５―
〔４（Ｓ）―（クロロアセトキシ）―３―オキソ―
２，６，６―トリメチル―シクロヘキシ―１―エ
ン―１―イル〕―３―メチル―ペンタ―２，４―
ジエン―１―アール（Ａ）0.008モルを滴下し
た。この混合物を８時間撹拌し、次に蒸発させ
た。残つた３（Ｓ），3′（Ｓ）―アスタキサンチン
ジクロロアセテートをメタノールに採り入れ、還
流下で加熱沸騰させた。得られた溶液をシリカゲ
ルに吸着させて精製した。純粋な３（Ｓ），3′（Ｓ）
―アスタキサンチンは215゜〜217℃で溶融した。

本参考例に用いた式（Ａ）の出発物質は例え
ば次の如くして製造することができた： ５―〔４（Ｓ）―クロロアセトキシ）―３―オ
キソ―２，６，６―トリメチル―シクロヘキシ―
１―エン―１―イル〕―３―メチル―ペンタ―
１，４―ジエン―３―オール（Ａ）47.8ｇを塩
化メチレン720mlに溶解した。ギ酸200mlの添加
後、この溶液を室温で45分間撹拌し、次に水に導
入し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽
出液を蒸発させた。残渣をメタノール500mlに採
り入れ、水250ml中の炭酸カリウム100ｇで処理
し、１時間撹拌し、次に水に導入し、そして酢酸
エチルで抽出した。抽出液から単離した５―〔４
（Ｓ）―（クロロアセトキシ）―３―オキソ―２，
６，６―トリメチル―シクロヘキシ―１―エン―
１―イル〕―３―メチル―ペンタ―２，４―ジエ
ン―１―オールを更に次の如く処理した： ５―〔４（Ｓ）―（クロロアセトキシ）―３―
オキソ―２，６，６―トリメチル―シクロヘキシ
―１―エン―１―イル〕―３―メチル―ペンタ―
２，４―ジエン―１―オール29.7ｇを塩化メチレ
ン3000mlに溶解した。二酸化マンガン1000ｇの添
加後、この溶液を45分間撹拌し、次に過した。
液を蒸発した後、５―〔４（Ｓ）―（クロロア
セトキシ）―３―オキソ―２，６，６―トリメチ
ル―シクロヘキシ―１―エン―１―イル〕―３―
メチル―ペンタ―２，４―ジエン―１―アール
（Ａ）が残つた。

参考例 ３ ５―〔４（Ｒ）―（−）―カンフアノイルオキ
シ―３―オキソ―２，６，６―トリメチル―シク
ロヘキシ―１―エン―１―イル〕―３―メチル―
ペンタ―２，４―ジエン―１―トリフエニルホス
ホニウムブロマイド（Ｂ）及び２，７―ジメチ
ル―オクタ―２，４，６―トリエン―１，８―ジ
アール（）から３（Ｒ），3′（Ｒ）―アスタキサ
ンチンの製造。

５―〔４―（Ｒ）―（−）―カンフアノイルオ
キシ―３―オキソ―２，６，６―トリメチル―シ
クロヘキシ―１―エン―１―イル〕―３―メチル
―ペンタ―２，４―ジエン―１―トリフエニルホ
スホニウムブロマイド（Ｂ）3.6ｇをアルゴン
下にて無水イソプロパノール60mlに溶解した。
２，７―ジメチル―オクタ―２，４，６―トリエ
ン―１，８―ジアール300mgの添加後、この溶液
を室温で30分間撹拌し、次に10分間にわたり、メ
タノール中の2Nナトリウムメチレート溶液2.4ml
で滴下処理した。この混合物を室温で30分間、次
に０℃で１時間撹拌し、続いて不活性ガス下にて
過した。紙上に残つた３（Ｒ），3′（Ｒ）―ア
スタキサンチンは、シリカゲルに吸着させ、溶離
剤として塩化メチレン／エーテル／メタノール
（89：10：１）を用いて精製し、塩化メチレン／
メタノールから結晶した後、216゜〜219℃で溶融
した。

本実施例において用いた式Ｂの出発物質は例
えば次の如くして製造することができた： ５―〔４（Ｒ）―（−）―カンフアイルオキシ
―３―オキソ―２，６，６―トリメチル―シクロ
ヘキシ―１―エン―１―イル〕―３―メチル―ペ
ンタ―１，４―ジエン―３―オール（IC）2.8ｇ
を塩化メチレン30mlに溶解した。トリフエニルホ
スフイン臭化水素酸塩2.28ｇの添加後、この溶液
をアルゴン下にて室温で３時間撹拌した。この溶
液を濃縮し、酢酸エチルで処理した。分離した粗
製の５―〔４（Ｒ）―（−）―カンフアノイルオ
キシ―３―オキソ―２，６，６―トリメチル―シ
クロヘキシ―１―エン―１―イル〕―３―メチル
―ペンタ―２，４―ジエン―１―トリフエニルホ
スホニウムブロマイドを更に精製せずに、上記の
如く処理した。

実施例 ５ ラセミ体の３―ヒドロキシ―４―オキソ―β―
イオノン22.2ｇをイソプロペニルメチルエーテル
210mlに溶解し、この溶液を０℃に冷却した。こ
の溶液に撹拌しながらｐ―トルエンスルホン酸１
mgを加え、氷浴を取り除き、この混合物を、同時
に室温に加温しながら、更に30分間撹拌した。こ
こでトリエチルアミン５滴及び塩化メチレン50ml
を加え、この混合物を減圧下で蒸発させた。残渣
を少量の塩化メチレン／ヘキサンから結晶化さ
せ、融点107゜〜109℃の無色のラセミ体の６―
（１―メトキシ―１―メチルエトキシ）―２，４，
４―トリメチル―３―（３―オキソ―１―ブテニ
ル）―２―シクロヘキセン―１―オン26.9ｇを得
た。

ラセミ体の６―（１―メトキシ―１―メチルエ
トキシ）―２，４，４―トリメチル―３―（３―
オキソ―１―ブテニル）―２―シクロヘキセン―
１―オン14.72ｇを無水テトラヒドロフラン200ml
に溶解し、この溶液を約−70℃に冷却し、抽出物
の一部が再び分離した。テトラヒドロフラン中の
ビニルマグネシウムクロライド16.9％溶液35mlを
撹拌しながら45分間にわたつて滴下した。この混
合物を−45℃で約30分間放置し、この混合物は均
一になつた。次のこの混合物をエーテルで抽出
し、エーテルを蒸発させ、残渣をヘキサンに採り
入れた。約−15℃で結晶化させ、融点64゜〜67℃
の３―（３―ヒドロキシ―３―メチル―１，４―
ペンタジエニル）―６―（１―メトキシ―１―メ
チルエトキシ）―２，４，４―トリメチル―２―
シクロヘキセン―１―オンを得た。

参考例 ４ 実施例５において得られた混合物を1N塩酸150
ml及び半飽和塩化ナトリウム水溶液300mlの混合
物に注ぎ込み、得られた混合物を30分間撹拌し、
次にエーテルで抽出した。溶媒の除去後に残つた
最初に油状の６―ヒドロキシ―３―（３―ヒドロ
キシ―３―メチル―１，４―ペンタジエニル）―
２，４，４―トリメチル―２―シクロヘキセン―
１―オンをシリカゲルに吸着させ、溶離剤として
エーテル／ヘキサンを用いて精製した。融点
47.5゜〜49℃の無色の結晶を０℃でエーテル／ヘ
キサンから極めて徐々に晶出させることができ
た。

塩化メチレン40mlの油状の６―ヒドロキシ―３
―（３―ヒドロキシ―３―メチル―１，４―ペン
タジエニル）―２，４，４―トリメチル―２―シ
クロヘキセン―１―オン5.9ｇの氷浴中で冷却し
た溶液に、温度が５℃以下に保持されるようにし
て63％臭化水素酸7.14mlを加えた。これに酢酸エ
チル200mlを加え、有機相を半飽和塩化ナトリウ
ム溶液100mlで１回、そして半飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液各100mlで２回洗浄し、これにブチレン
オキシド0.2mlを加え、このブロマイド溶液を水
流ポンプによる真空下で30℃（浴温）にて120ml
に濃縮した。このものを撹拌しながら酢酸エチル
40ml及びブチレンオキシド0.2ml中のトリフエニ
ルホスフイン6.18ｇの溶液に滴下し、この混合物
を室温で15時間撹拌し、次に過した。ラセミ体
の５―〔４―ヒドロキシ―３―オキソ―２，６，
６―トリメチル―シクロヘキシ―１―エン―１―
イル〕―３―メチルペンタ―２，４―ジエン―１
―トリフエニルホスホニウムブロマイド（融点
172゜〜175℃）10.2ｇ（塩化メチレン50ml及び酢
酸エチル100mlの混合物から０℃で再結晶後、融
点178゜〜180℃の生成物8.8ｇ）が得られ、このも
のは２，７―ジメチル―オクタ―２，４，６―ト
リエン―１，８―ジアールとの反応により、ラセ
ミ性アスタキサンチンに転化された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 式中、R₁はハロゲンもしくはアリーロキシで
   置換されていてもよい低級アルカンカルボキシ
   基、（−）―カンフアノイルオキシ基、または低
   級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコ
   キシ基を表わし、そしてＺはビニル基またはエチ
   ニル基を表わす の化合物。 ２ 一般式 式中、R₁は特許請求の範囲第１項記載の意味
   を有する、 の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ３ 一般式 式中、R₁は特許請求の範囲第１項記載の意味
   を有する、 の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ４ 一般式 式中、R₁はハロゲンもしくはアリーロキシで
   置換されていてもよい低級アルカンカルボキシ
   基、（−）―カンフアノイルオキシ基、または低
   級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコ
   キシ基を表わす のラセミ体のまたは光学的に活性な化合物をビニ
   ル化またはエチニル化に付し、そして部分的に水
   素添加することを特徴とする一般式 式中、R₁は上記の意味を有する、 のラセミ体のまたは光学的に活性なシクロヘキサ
   ン誘導体の製造方法。 ５ 出発物質として、R₁がハロゲンもしくはア
   リーロキシで置換されていてもよい低級アルカン
   カルボキシ基を表わす式の化合物を用いる特許
   請求の範囲第４項記載の方法。 ６ 非プロトン性溶媒に溶解した式の出発物質
   を０℃より低い温度でビニルマグネシウムハライ
   ドと反応させる特許請求の範囲第４項または第５
   項記載の方法。 ７ 非プロトン性溶媒に溶解した式の出発物質
   を０℃以下または以上の温度でエチニルマグネシ
   ウムハライドと反応させる特許請求の範囲第４項
   または第５項記載の方法。 ８ 式の出発物質をテトラヒドロフランに溶解
   し、そして約−30℃乃至約−100℃間の温度でビ
   ニルマグネシウムクロライドと反応させる特許請
   求の範囲第６項記載の方法。 ９ 反応を約−80℃で行う特許請求の範囲第８項
   記載の方法。 １０ 式の出発物質をテトラヒドロフランに溶
   解し、そして約−30℃乃至約＋30℃の温度でエチ
   ニルマグネシウムブロマイドと反応させる特許請
   求の範囲第７項記載の方法。 １１ 反応を０℃で行う特許請求の範囲第１０項
   記載の方法。 １２ 最初に得られる反応生成物のエチニル基を
   ビニル基に還元する特許請求の範囲第４項、第７
   項、第１０項または第１１項記載の方法。 １３ 最初に得られる反応生成物をエタノールに
   溶解し、そして部分的に不活性化されたパラジウ
   ム触媒の存在下において常圧及び室温で水素添加
   する特許請求の範囲第１２項記載の方法。