JPH0148246B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は防腐剤を含有する医薬製剤に関する。
更に詳しくは、本発明は水銀含有化合物を防腐剤
として使用する液体医薬製剤に関する。 チオメルサール（thiomersal）、ナトリウムエ
チルメルキユリチオサリチレートは、医薬製剤、
特に液体製剤たとえば眼科用溶液に防腐剤として
広く使用される有効な抗カビおよび抗菌剤であ
る。チオメルサールが水性媒質中において分解す
ることは長く認識されてきているが、その生物学
的作用、即ち防腐作用がそれによつて減少しない
ので、そのような分解は過去において大きな関心
をもたれなかつた。しかしながら、より近年にお
いては、取締官庁の要求がより厳格になり、そし
て製品が市場化されうるためには、それらの新し
い基準に適合することが必須である。それらの基
準の中には、製品およびその成分が人間に無毒性
であることが示されることおよび通常の条件下に
貯蔵に安定でなければならないことがある。どの
分解生成物の毒性も未知であるかまたは非常に僅
かしか特徴づけられていない。毒性の分解生成物
を強力に生じうる成分の安定性はこの点において
特に重要であり、そしてそのような成分の中に水
銀含有防腐剤たとえばチオメルサールがある。 液体医薬製剤は、製剤が血清あるいは涙分泌と
等張であることを確実にするために、しばしば等
張化剤を含有する。そのような製剤は非等張形に
おいて提供しうるけれども、そのような製剤は患
者の不快感、患者に対する生物学的損傷あるいは
無効の治療を回避するために等張にするのが一般
に好ましい。即ち、たとえば非等張の眼科用製剤
は、患者の不快感ばかりでなくまた目から涙を出
すことによる作用部位からの活性成分の損失、か
くして無効な治療をもたらす眼の著しい刺激を生
じる。 最も普通に使用される等張化剤はイオン性薬
剤、特に塩化ナトリウムである。しかしながら、
イオン性等張化剤たとえば塩化ナトリウムは、水
銀含有防腐剤、たとえばチオメルサールの急速な
分解を生じる。分解の程度は、しばしばもとの防
腐剤の全部が、製剤の製造された後約１日間で残
つていないほどのものであり、それに対し、その
ような製剤の陳列は１年間にものぼる。 しかしながら、本発明者等は、今や驚くべきこ
とに、もしもある種の液体製剤に非イオン性ポリ
ヒドロキシ化合物を等張化剤として使用するなら
ば、水銀含有防腐剤たとえばチオメルサールの分
解が著しく防止され、単純な水性媒質中における
と同程度であることを見出した。 本発明は、従つて、活性成分としてトリメトプ
リムおよびポリミキシン、それらの担体、水銀含
有防腐剤、および等張化剤として非イオン性ポリ
ヒドロキシ化合物を包含する等張液体医薬製剤を
提供する。 液体製剤は完全に水性または部分的に水性のい
ずれかであり、その場合非水性部分はそのような
液体製剤に通常使用される１種またはそれ以上の
任意の有機溶媒である。本製剤は通常溶液である
が、他の液体製剤も本発明の範囲内のものであ
る。本発明は特に、トリメトプリムおよびポリミ
キシンを含有する注射用の、耳の、そして特に眼
科用の製剤に適用しうる。 任意の適当な水銀含有防腐剤、たとえば米国特
許第1672615号中に記載されているものが使用で
きる。好ましい防腐剤はチオメルサール、ナトリ
ウム、エチルメルキユリチオサリチレートであ
る。他の防腐剤は硝酸フエニル水銀および酢酸フ
エニル水銀を包含する。防腐剤は有効量において
存在しなければならず、それは通常0.1から
0.0001％Ｗ／Ｖまでの範囲内、好ましくは0.01％
Ｗ／Ｖ以下、特に約0.005％Ｗ／Ｖである。 任意の非イオン性ポリヒドロキシ含有化合物
（即ち、２個もしくはそれ以上のヒドロキシ基を
含有する任意の非イオン性化合物）そして等張化
剤として受容しうるものが使用できる。等張化剤
として使用しうるためには、化合物は10％Ｗ／Ｖ
もしくはそれ以下、好ましくは５％Ｗ／Ｖもしく
はそれ以下の濃度で溶液を等張化した、製剤に対
し有害でなく、そしてその受容者に対し有害また
は刺激性でないものである。本発明における使用
に適当な等張化剤は、炭水化物化合物、特にモノ
マー化合物、たとえばブドウ糖、乳糖、マンニト
ールおよびシヨ糖、そして、好ましくはポリヒド
リツクアルコールたとえばプロピレングリコー
ル、グリセロールおよび低分子量ポリエチレング
リコール類（PEGs）、を包含し、低分子量とは、
分子量約750以下を意味する。 ここで、製剤が等張であるということは、製剤
が接触するようになる生物学的液体と等張である
ことを意味する。本発明は特に眼科用製剤に関
し、そしてそれ故製剤は涙分泌と等張である。従
つて等張溶液は約２から320ミリオスモルズ／水
Kg（mosm／KgH₂O）まで、特に約280〜
300mosm／KgH₂O、特に約290mosm／KgH₂Oの
浸透圧を有する。 等張化剤は、好ましくは、微生物によつて容易
には代射されない。加えて、等張化剤は微生物の
栄養分でないことが好ましい。従つて、好ましい
等張化剤はポリヒドリツクアルコール類、特に先
に述べたものであり、ある場合にはそれら自体抗
微生物活性を有している。好ましい等張化剤は通
常の眼科用溶液を約2.0％Ｗ／Ｖの濃度で涙分泌
と等張にするプロピレングリコールである。 本発明は、トリメトプリムおよびポリミキシン
を含有する任意の等張液体医薬製剤たとえば静脉
注射剤および耳用製剤に、特に多数回投薬形で提
供されるときに、適用しうる。しかしながら、そ
れは等張であることが望ましく、そして製剤が多
数回投薬形で一般に提供され、そして、１度開封
されると滅菌状態に維持できないので防腐剤が必
須である眼科用製剤、特に点眼剤に特に有用であ
る。 トリメトフ・リムおよびポリミキシンは、それ
らがそのような製剤中に通常存在している任意の
形で存在しうる。特に、それらは酸付加塩、たと
えば硫酸塩として存在しうる。ポリミキシンに対
するトリメトプリムの比率および量はまた、その
ような製剤において通常使用されるもの、即ちポ
リミキシン1000Mega Units当りトリメトプリム
約0.01から1gまで、特にポリミキシン1000Mega
Units当りトリメトプリム約0.1gでありうる。製
剤は通常、トリメトプリム約1g／およびポリ
ミキシン10000Mega Units／を含有する。 本発明の製剤は、そのような製剤の製造のため
の薬学の技術分野において知られている任意の方
法によつて製造でき、そのすべては活性成分を液
体担体と混合することを包含する。 本発明を以下の実施例により説明するが、それ
らは本発明を限定するものと考えてはならない。 例 １ 水溶液中のチオメルサールの安定性に対する塩
化ナトリウムの効果 チオメルサールを、水中および0.8％（Ｗ／Ｖ）
食塩溶液中において、0.1％（Ｗ／Ｖ）、0.01％
（Ｗ／Ｖ）および0.001％（Ｗ／Ｖ）溶液として、
5゜、25゜および50℃で15日間まで貯蔵した、残留
したチオメルサールの量を８日および15日後にハ
イパーフオマンス液体クロマトグラフイ
（HPLC）により定量した。 HPLCは、250mmでのセシル（Cecil）CE210ポ
ンプ、スフエリソルブ（Spherisorb）10oDSを充
填した内径４mmのステンレスカラムを使用し、溶
出溶媒としてメタノール−水−リン酸60：50：１
の混合物を2.6mlmin^-1の流速および12.5MPs
（1800Psig）の圧力で使用して行なつた；注入容
量25μループおよび室温で操作；セシルCE212
可変波長紫外線検出器により222nmで検出。 結果を表１に示す。

【表】 結果は、水溶液中のチオメルサールの僅かな分
解があつたが、これは塩化ナトリウムの存在にお
いて著しかつたことを示している。 例 ２ 眼科用製剤中のチオメルサールの安定性に対す
る等張化剤の比較の効果 水中にチオメルサール（0.001％Ｗ／Ｖ）、トリ
メトプリム硫酸塩およびポリミキシン硫酸塩（活
性成分として）、および等張化剤を含有する一連
の点眼製剤を製造した。製剤は等張化剤が下記表
２に示したものであることを除いては例３に記載
するのと同じであつた。等張化剤を加えない１例
を対照とした。各等張化剤の量は、製剤を涙分泌
と等張にするのに充分なものであつた。製剤を25
℃で６週間まで貯蔵し、そしてチオメルサール含
量を３日、そして１、３および６週間後に、例１
に記載した如くに測定した。 結果を表２に示す。

【表】 結果は、イオン性等張化剤が６週間後にチオメ
ルサールの著しい損失（15〜20％）を示すのに対
し、本発明により要求されるポリヒドロキシ化合
物では損失は対照と比較したとき無視しうるもの
であつたことを示す。 例 ３眼科用製剤 100mlにつき トリメトプリム 0.100g ポリミキシンＢ硫酸塩（10％過剰を含む）
1100Mega Units チオメルサール 0.005g 0.1M硫酸溶液 1.722ml プロピレングリコール英局方 2.100g 0.1M硫酸溶液または 適量PH5.0〜5.2に 0.2水酸化ナトリウム溶液 注射用水 全量100mlとする 例 ４ 本発明の眼科用製剤中のチオメルサールの安定
性 例３の眼科用製剤のバツチを25℃で１年間貯蔵
し、ついでチオメルサール含量を定量した 結果を表３に示す。

【表】 測定条件等が経時的に若干相違しそれに基づ
く測定誤差がある。)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 活性成分としてトリメトプリムおよびポリミ
   キシン、それらの担体、水銀含有防腐剤、および
   等張化剤として非イオン性ポリヒドロキシ化合物
   を包含する等張液体医薬製剤。 ２ 製剤が眼科用溶液である、特許請求の範囲第
   １項記載の製剤。 ３ 等張化剤がブドウ糖、乳糖、マンニトール、
   シヨ糖、プロピレングリコール、グリセロールお
   よび分子量約750以下を有するポリエチレングリ
   コールから選択される、特許請求の範囲第１項ま
   たは第２項のいずれかに記載の製剤。 ４ 製剤の浸透圧が270から320mosm／KgH₂Oま
   でである、特許請求の範囲第１項ないし第３項の
   いずれか１項記載の製剤。 ５ 製剤の浸透圧が280から300mosm／KgH₂Oま
   でである、特許請求の範囲第１項ないし第４項の
   いずれか１項記載の製剤。 ６ 水銀含有防腐剤がナトリウムエチルメルキユ
   リチオサリチレートである、特許請求の範囲第１
   項ないし第５項のいずれか１項記載の製剤。 ７ 製剤100ml当たりトリメトプリム（0.1g）、ポ
   リミキシンＢ硫酸塩（1100Mega Units）、ナト
   リウムエチルメルキユリチオサリチレート
   （0.005g）およびプロピレングリコール（2.100g）
   を包含する水性の眼科用製剤である特許請求の範
   囲第１項記載の製剤。