JPH01500266A

JPH01500266A - １―ヒドロキシ―３―（ｎ―メチル―ｎ―プロピルアミノ）プロパン―１，１―ジホスホン酸およびこの化合物を含有するカルシウム物質代謝疾患の治療薬

Info

Publication number: JPH01500266A
Application number: JP62503985A
Authority: JP
Inventors: ガル，ルーデイ; ボージース，エルマール
Original assignee: ベーリンガー　マンハイム　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング
Priority date: 1986-07-11
Filing date: 1987-07-09
Publication date: 1989-02-02
Anticipated expiration: 2011-12-18
Also published as: NZ221027A; IE871861L; CA1296739C; FI873058A7; ZA874877B; DK164281C; PT85301A; DK164281B; JP2563954B2; EP0252504B1; HU199856B; ATE80633T1; DE3763314D1; JPH082913B2; ATE54000T1; FI873058A0; CS515787A2; KR960010418B1; EP0252504A1; FI87221B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１−ヒドロギン−３−Ｃ′Ｎ−メチル−Ｎ−プロとルアミン）プロパン−１，１ −ジホスホン酸、その製法およびこの化合物を含有”Ｙる薬剤本発明に１−ヒドロキシ−３−（Ｎ　−）ｔ　チル〜Ｎ　−プロピルアミノ）プロパン−１，１− ジホスホン酸、その製法ならびにこのｖＩ負を含有する薬剤Ｖこ関するゎ西ドイツＬＦＪ鉤許出願公開第１８１３６５９号明輻簀には、七の中で１−ヒドロキシ −エタン−１，１−ジホスホン酢がページエンド病の治療のための剤として’ｆｉｈ費である、ジホスホン酸誘導体か記載さＩしている。

西ドイツ国特許出願公開第２９４３４９８（５、同第２７０２６３１号８Ａ細畳、ヨーロッパ軸許出願公卜第９６９３１−１−１＝３−ＩＨならひにＺ、　Ａｎｏｒｇ、　Ａ１１ｇ、Ｃｈｅｗ。

４５７．２１４（１９７９年ンには、艮好なカルシウムｌ１ｉＩ形成剤として公知でろ９、したしｌた高めらｎた骨吸収の治療のために使用できる、１−ヒドロキシ−３−（Ｎ　、Ｎ−ジアルキルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸か記載毛ｎている。西ドイツ国轡許田縁公開第２５３４３９１号−紅普には、−り式の１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−ノナルーＮ−プロピルアミ勾プロパン−１，１ −ジホスホン酸が仮言Ｇ　ｔ”しているか、例として記載さｎておらずまたは有利な化合物とじて挙げられていない。

鴬異的にも今ヤ、この窒素で不斉にジアルキル化された化合物かこの特許文献に配縁ちれた化合物に幻【、。

て、同様に非常に艮好人カルシウム鉛化と同時に骨管；質代級疾患の際艮灯碌馳各性で明らかにより尺い作用ン示す０とｐ・見出芒れた。

本発明による化合物に船に骨桐成２よび分糾を妨げる箇か１でＭＮに良好に使用でき、島ちこＩＬにたとえは骨多孔症、ベージェット病、ベビテレウ病のような骨格系の疾患の治療のために好過である。

この丑性にもとづき、これはしかしまた尿石症の骨転林の治療でおよび変位性骨化の阻止の１こめに使用できる。カルシウム物質代謝への七の影簀により、これは芒らにリューマチ性関節症、骨−節炎および変形性関節症の治療のための基礎を形成する。

本発明の対象は３ＩＣ１：０−Ｐ（ＯＲ）２〔式中Ｒは水素ヱたにＣ工〜Ｃ４−アルキル丞を表わ丁〕の１−ヒドロキシ−３ −（Ｎ−メチル−Ｎ−７’ロビルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸および生理学的に懸念のない塩である。本発明によるジーないしテトラエステルニ自耶」にメチル−、エチル−またはイツブチルエステルでおる。

式ｌの化合物は自体公知の方法により、鉤にａ）式ｌ：のカルボンａ２Ｙ亜リン酸またにリン酸およびノ１０デン化リンまたはハロゲン化ホスホリルから成る混合物と反応ちゼおよび引続′＠遊離ジホスホン敞にケン化するかまたはｂ）弐ｍ：のカルボン酸りロリドＹ−Ｍ式ｌｖ：Ｐ（ＯＲ’）３　ｔｌＶｌ〔式中Ｒ′に１〜４の灰索原子を有するアルキル基、有にメチル、メチルおよびイソプナルＹ’［わ丁］のトリアルキルホスファイトと反応場ゼて式■：〔式中Ｒ′は上記のものヲ衣わ丁〕のアシルホスホネートにし、引紐さ一舷式■：Ｈ−ｐ（ｏ＊　）２（Ｖｌｌ〔式中Ｒ’ｆｌ上記のもの１表わ丁〕のジアルキルホスファイトと反応毛ゼて式 ■：〔式中に捻上記のものｌ懺わ丁〕のジホスホネートにしおよび場合により生じたテトラエステルンジエステルまたは式ｌの遊ｉ＠１−ヒドロキシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノコプロパン−１，１−ジホスホン酸にケン化するか、筐たにＣ）一般式■：〔式中には上記のものン懺わ丁〕の化合物ｔメチル化しおよび場合により庄じたテトラエステルｔジエステルまたは式１の遊離１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸にケン化しおよびこのようにして装造芒れた化合＠ン場合により七の生理学的に証容性の塩に移行することにより製造する〇方法ａ）で使用石ｎる式ｎのカルボン融馨亜リン酸またはリン酸１〜５、有利に２〜６モルおよび三ハロゲン化リンまたはハロゲン化ホスホリル１〜５、翁に２〜６モルと８０〜１６０℃、叫に８０〜１００℃の温度で反応６セる。反応にハロダン炭化水素のような布釈剤、殊にクロルベンゾール、テトラクロルエタンまたはジオキサンの存在でも実厖できる。引続く沈水分解は水、有利にしかし牛濃紀葛れた塩歌または臭化水素酸との煮沸により行う。

三ハロゲン化リンとして上記方法でたとえは三塩化リンま７ｔハ三臭化リンかｌ＊でろり、ハロゲン化ホスホリルとしてオキシ塩化リンが遇している。

方法ｂ）でに式ｍの酸−化＠を一般式バのトリアルキルホスファイトと０〜６０ ℃、物に２０〜４０℃の温度で反応もセる。浴剤なしでまたはジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン筐だに筐たたとえは塩化メナレンのようなハロゲン化炭化水素のような不活性浴剤の存在でも作弘する。中間主成物として生じるーｈ式■のアシルホスホネートは単離石線るかｌたは）接嘔らに反応さ扛る。４社〈反応は弱塩基、鉤にたとえばジブチルアミンのような第二アミンの存在で０〜６０℃、物に１０〜６０℃の温度で央りする。

還元アルキル化（方法Ｃ）の際一般式■の第二アミンおよびホルムアルデヒドまたはそのアセタールから成る混合物ン活性炭上のパラジウムまたはニッケルのような水素化触媒の存在で水素を用いて大気比重たは高められた圧力下に処理するか１ｆｔは還元剤としてギ酸を龜加する。

結局一般式■の第二アミンのメチル化は物に有利にジメチルスルフェートを用いる相転後反応により実施する。

方法ｂ）およびＣ）で場合により先じるテトラアルキルエステル（１ジエステルまたは遊Ｍ１−ヒ）”ロキ−／−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノンプロパン−１，１−ジホスホン酸にケン化ちれる。ジエステルへのケン化に大体において、テトラアルキルエステルをハロゲン化アルカリ、胸にヨウ化ナトリウム！用いてたとえはアセトンのような好逼な浴剤甲昆温で処理することにより主じる。

この除対称ジエステル／二ナトリウム塩か生じ、こｌｒＬに場合により酸性イオン交換赫によりジエステル／二酸にｆ＊１れる。遊離ジホスホン酸へのケン化は大体において塩酸または臭化水紫酸との煮梯により生じる。しかしトリメチルシリルハロゲン化物、鉤に臭化物またにヨウ化＠ン用いる分喝も実施できる。遊離ジホスホン＠は逆にオルトイ酸アルキルエステルとの蕉沸により再ひテトラアルキルエステルに移行でキル。

式１の１−ヒドロキシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−アミノンプロパン− １，１−ジホスホン酸は遊島酸として’！Ｅ′ｆｃに七のモノ−またにジアルカＩＪ　４の形で単離できる。アルカリ塩は大体において水／メタノール筐たは水／アセトンからのｈ沈殿により良好に絹製できる。

薬学的に蛇＠性の塩として物にアルカリ−またにアンモニウム堪ン使用し、ＣｒＬは算法でたとえは化合物ンたとえは次−水素ナトリウムまたは−カリウム、カ性ソーダ治腋、力性カリ浴液、水性アンモニアｌｆｃにたとえはトリメナル−１次にトリエチルアミンのようなアミンのような無機またに五シー基乞用いて滴定することにより製造する。

不発明による式ｌの新規物質および七の塩は液状１瓦は面形で紗腸筐たは非経腸投与０オ１る。この１全ての通常の適用杉、たとえは錠剤、カプセル、糖衣錠、シロップ、浴液、＃漬准ｅｔｃ、が１鷲でおる。注入り体として叫に水馨適用し、これは安定化剤、浩Ｎ助剤２よひ緩葡液のような注入浴液で占用のぶ２ＩＯ物を含有する。この↓うな硲加賑にたとえは酒石酸基−およびクエン＠賜−緩１ｉＩｇ、エタノール、８骸底剤（エナレンジアミンテトラ酢叛およびそのす「毒性鳴）、粘度搗節のための概分子ポリマー（望状ポリエチレンオキシドのよりなンでりる。注入浴液のための沿状担舟物貴社魚函で々けれはならすおよび物にアンプルに光享ａ扛る。面形担持物気扛たとえはデンプン、乳糖、マンニット、メチルセルロース、メルク、高分散性ケイ醸、高分子脂ｖＪ醒（ステアリン峨のよりな）、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、１、牧・性および檀ＰｆｉｌＪ性脂肪、ｂ形高分子ポリマー（ポリエテレングリコールのような〕でめり：経口投与のために好適な組成物は所望により矯味−および甘味料を含有していてよい。

配量は適用方法、極類、年令および／１７’ｃは諺々の状態に依存する。１日に投与丁べきＬｊｌは約１〜１（］［］Ｏｒ−＆／ヒト、％に１０〜２００■／ヒトでありおよび１回でｌたは数回にわけて摂取も詐る。

次側は本発明による化合物の合成のために使用ちｎる、方伝別法のいくつかン示す。こｊＬにしηλし本発明の１根定ン表わ丁べきでない。この化合物はＬＨ− および”Ｐ　−ＮＭＲ−分九分析により保証逼れ、純度は”Ｐ　−ＮＭＲ−分光分引、傳層亀気泳動（セルロース、ｐｉ（−４，０のシュウ酸塩一様衝液〕およびＣ，Ｈ，Ｎ。

Ｐ、Ｎａ−分析ン用いて一定する。物質の叫似つけのためにビロリン酸塩（Ｍｒｅｌ　＝　１．０　）に釣するＭｒｅｌ　−値（璽比軟移動良ンン記賊丁ゐ。

１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）プロパン−１，１− ジホスホン酸６−（Ｎ−メチル−Ｎ−１０ビルアミノ）−プロピオン酸１８．１ ’亜リン酸１５ｇおよび三塩化リン６２紅トクロルベンゾール９０組中１００℃ で１２時間株つ。その後溶剤′％を傾しゃしおよび残渣ン６Ｎ塩酸２５０紅と２時闇遠流下に撹拌する。いくらかの不溶Ｐ＠を篩別し、会液ン℃細しおよびアンバーライトーカラムエＲ１２０、Ｈ＋−形上に与える。木での浴岨ン電気泳動で追跡する。ＰｊＴ望の画分Ｙ１つにし、！！紬し、アセトン／メタノールと十分に挑（牛しおよび得られた結晶ン４Ｌ隘する。粗主成物１４．１　、？が得らＩしる。水／メタノールからの貴結晶恢、分？ｌ細枠な生成物（Ｘｌ、５Ｈｓ＋Ｏ）　９−８　Ｍ　＝　２７　％が僅らｆる、Ｍｒｅｌｍ　Ｏ，４，１点９６〜１０２°Ｃ（ＩＬ１８℃で分陰〕。

出発’ｍ＊仁次のように祷らＩＬる：Ｎ−メナルーＮ−プロピルアミン（ＪＡＣ８７９，４７２０（１９５７年〕かドルオール中アクリル酸−メチルエステルとモル比１：６で反応しおよび８４％の収率で傅られたエステル馨蒸勧なしに１Ｎ力性ソーダ浴准でケン化する。七こで芒らに絹製することなしに使用δれる、油状の酸か９２％の収率で祷られる。

例２６−（Ｎ−ノナルーＮ−プロピルアミノ）プロピオン酸１０ｇを亜すン融１１．４＆と１０分間８０℃で一緒に白部する。油浴を除去し、三塩化リン１２１を保体に滴加しおよび芒らに１６時間８０℃に加ＰＰテる。

その後過剰の三塩化リン’ｋｍ去し、こｎに６Ｎ塩酸１４０１１１’与えおよび１００℃で３時間償拌する。わずかな不溶物を濾別し、溶剤を真仝中で除去しおよび例１に記載芒ｒしたようなイオン交換缶−クロマトグラフイーによりアンバーライトエＲ−１２０（Ｈ”−形〕で楕りする。Ｍｒｅｌ　−Ｑ、４、収ｊｉ　６．９５　！ｌ−３５％（Ｘ　１．５　ＨｚＯ）。融点９６〜１０２℃（１０８ ℃分解）。

嘔り・す６３−（Ｎ−ノナルーＮ−プロピルアミン）プロピオン酸１５９を％１２とｈ株にＨ，Ｐｏ、　１７　＆と加熱しおよびＰＯＣｌ、　１９１１ＡＶ加える。

８０℃で１８時閲後過兼のｐｏｃｘ３ｙ！云しおよび６Ｎ鳴融２１０１１１４のム加および１００℃への２ｆ＃１間の加熱により加水分層する。粗住成智ｔ（例１に記載もれたように）イオン又侠器−クロマトグラフィーにょファンパーライ）ＩＲ，−１２０（Ｈ”−珍）でｍｈする。

Ｍｒｅｌ　−Ｑ、４゜収量１　ｂ、２　ｊｉ　−５４％、水／ｙ＃’）−ルからの再結晶後、融点９６〜１０２℃（１０８℃分解）。

試験記録約１６０！！の体１の籍のクィスターラットン１日白に甲状腺上皮小体切除する。５Ｂ目に操作の結果ケ、−晩絶食した恢カルシウム皿症を確定することにより調節する。この日から全ての動物に同にの飼ηを初る。

その他にこｆＬに連続して６日間皮下注入ンタリ、七の際１回の注入は合成レチノイド（高カルシウム血症の惹起のため）２５＆、他は試験子べきジホスホネートを含有する。付加的に全てのｖ！ｇＪｍに泊僚の初日お・よひ最終日にチロキシン２μ９ｔイ→る。敞後のレナノイドーおよびジホスホネート−注入の２４時 −１仮および１晩絶食した後、眼誂後方からエーテル麻酔下に血液仝・採取了る。批しよう−カルシウムー挟ン原子吸滝により確定する。

ジホスホネートにｔｇ、較・に２紅／籍の容振中０．１９Ｐ／篩、引続きり、０１およびｏ、ｏ　ｏ　ｉダＰ／匈の配量で仮与する。

Ｃ＋＋十十＋　→＋十十〇　−約一〇。９９〜＋０．９９〜％の高刀ルンウム皿症の低）（＋）　−ｓ　１−Ｑ　〜　１．９９　１＋　＝＃　２．０　〜２．９７　ｌ ”　＝’　３−０　−　３．９９　＃＋＋＋　＝＃　４，０　〜４．９ｙ十十十十口ｚ）５．Ｑ　１ｔＡ−１−ヒドロキシ−３−（Ｎ、Ｎ−ジメテルアミノンブロバンー１．１−ジホスホン騒（西ドイツ国特許出願公開第２５３４３９１−１５明細省）Ｂ−３−（ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（西ドイツ国特許出願公開第２５３４３９１号ＢＡ細資）Ｃ−１−ヒドロキシ−３ −（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸国際Ｕ４査報り、ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　τ！’ｉＥ　ＩＮＴＥＲ，、ＮＡＴ：０ＮＡ−Ｌ　ＳＦ、ＡＲＣＨＲＥＰＣＲＴ　０ＮＩＮＴＥＲＮＡＴｒＯＮＡＬ　ＡＰＩＦ’！＋工ＣＡＴｉＯＮ　Ｎｏ、　ＰＣＴ／ＥＦ’　８７１００３６Ｅｌ　（ＳＡ　１７７３５１ＳｔＪ＝Ａ−１００２３００Ｎｏｎｅ

Claims

【特許請求の範囲】１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒは水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わす〕て示される、１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸ならびにその薬学的に懸念のない塩。２：式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中Ｒほ水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表わす〕で示される１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブロヒルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸ならひにその生理学的に懸念のない塩の製法において、ａ）式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）のカルボン酸を亜リン酸またはリン酸およびハロゲン化リンまたはハロゲン化ホスホリルから成る混合物と反応させおよび引続さ式Ｉの遊離ジホスホン酸にケン化するか、またはｂ）式ＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）のカルボン酸クロリドを一般式ＩＶ：Ｐ（ＯＲ′）３（ＩＶ）〔式中Ｒ′は１〜４の炭素原子を有するアルキル基を表わす〕のトリアルキルホスフアイトと反応させて式Ｖ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）〔式中Ｒ′は上記のものを表わす〕のフシルホスホネートにし、引続き一般式ＶＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）〔式中Ｒ′は上記のものを表わす〕のジアルキルホスフアイトと反応もせて式ＶＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）〔式中Ｒ′は上記のものな表わす〕のジホスホネートにしカよび場合により生じたテトラエステルをジェステルまたは式Ｉの遊離１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸にケン化するか、またはｃ）一般式ＶＩＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）〔式中Ｒ′は上記のものを表わす〕の化合物をメチル化しおよび場合により生じたテトラエステルをジェステルまたは式Ｉの遊離１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸にケン化しおよびこのようにして製造された化合物を場合によりその薬学的に認容性の塩に移行することを特徴とする、１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸ならひにそのエステルおよびその薬学的に懸念のない塩の製法。３．請求の範囲第１項記載の１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸またはそのエステルたいしは薬学的に懸念のない塩ならびに常用の薬学的担持物質および／または助剤を官有する薬剤。４．請求の範囲第１項記載の１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルーアミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸ならびにそのエステルおよび薬学的に懸念のない塩の、薬剤の製造のための使用。５．請求の範囲第１項記載の１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル −アミノ）プロパン−１，１−ジホスホン酸ならびにそのエステルおよび薬学的に懸念のない塩の、カルシウム物質代謝疾患の治療のための使用。