JPH01500431A - 閉経前の女性に対するホルモン置換治療および避妊保護のための医薬組成物 - Google Patents

閉経前の女性に対するホルモン置換治療および避妊保護のための医薬組成物

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JPH01500431A JP62504480A JP50448087A JPH01500431A JP H01500431 A JPH01500431 A JP H01500431A JP 62504480 A JP62504480 A JP 62504480A JP 50448087 A JP50448087 A JP 50448087A JP H01500431 A JPH01500431 A JP H01500431A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 閉経前の女性用組合せ投与形 発明の分野 本発明は、それを必要とする閉経前の女性のためのホルモン置換治療および避妊 保護を提供する。かかる治療および避妊保護は、低用量のエストロゲンおよび非 常に低用量のプロゲストゲンの組み合計からなる本発明の組合せ投与形により得 られる。本発明の好ましい組合せ投与形は、１７−β−エストラジオール０，５ 〜２．０π９およびレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｄｔｒｅｌ）０　 、０２５〜０　、１００ｙｇからなる。本発明の組合せ投与形を、投与周期合計 ２８日の間、１月経周期の最初の２３〜２６日間投与し、つづいて２〜５日間の ピル無投与（ｐｉｌｌ（ｒｅｅ）日またはブランクビル日を設ける。好ましい投 与周期は、組合せ投与形が２４日問および無投与形か４日間である。
閉経前とは、女性がかなり閉経期（最後の月経期間）に近づいていると言える約 ４０歳の年齢時期、あるいは女性が月経周期もしくは他の低エストロゲン様症状 における閉経前の不規則性を経験することによって閉経期が接近していることを 感じる時期として定義される。
４（ｌ過ぎの女性は、ホルモンレベルが衰えていく過渡期にあるが、それでもな お排卵し、しかも女性の低エストロゲン様、不眠症、のぼ仕、被刺激性等の多く の症状を経験する。これらの女性になお月経があるという事実により、彼女の病 訴か原因において心身にあるという一様な態度となる。
更年期は、自然に老いていく過程に起因する多くの変化によって特徴付けられ、 すべての変化は個々の生活様式によって変化する。
自然および外科的な両方の閉経には、代謝パラメーターおよびホルモンレベルに おいて有害な変化が伴うようである。例えば、閉経後の女性の血液脂質プロフィ ールにおける代謝変化は、アテローム性動脈硬化症、高血圧および冠状心臓疾叡 の発生に至るかもしれない。
ノテロヴイッツ・エム、グライブ・ニス・ケイ、ラブパボートら（Ｎｏｔｅｌｏ ｖｉｔｚ　Ｍ、　Ｃ；ｒａｉｇ　５ＫＳＲａｐｐａｐｏｒｔ　Ｖ　ｅｔ　ａｌ、 ）、ｒ血液凝固抑制増大に付随する閉経性状態」、アメリカン・ジャーナル・オ ブ・オブステトリックス・アンド・ギネコロジ−（Ａｍ、　Ｊ　、０ｂｓｔｅｔ 。
Ｇｙｎｅｃｏｌ、）１４１：１４９　（１９８１）：ノテロヴイッッ・エム、ブ レイブ・エッチ・ビイ・ダブル（Ｇｒｅｉｇ　ＨＢＷ）、「閉経後の女性におけ る天然エストロゲンおよび抗トロンビン■活性」、ジェイ・レブロド・メト（Ｊ 、Ｒｅｐｒｏｄ、Ｍｅｄ、）　１６：８７　（１９７６）　：　ｓ−−ルセン・ エフ・エッチ、ネル・イー、クリストファーセン・ケイら（Ｎｉｅｌｓｅｎ　Ｆ Ｈ，Ｈｏｎｏｒｅ　Ｅ、Ｋｒ１ｓｔｏｒｆｅｒｓｅｎ　Ｋ　ｅｔ　ａｌ、）、「 ノルゲストレル、吉草酸エストラジオールおよびシクロブロギノン（ｃｙｃｌｏ ｐｒｏｇｙｎｏｎ）での治療の間における血清脂質変化」、アクタ・オブステト リシア・エト・ギネコロジカ・スカンジナヴイカ（Ａ　ｅｔａＯｂｓｔｅｔ、Ｇ ｙｎｅｃｏｌ、５ｃａｎｄ、）　５６　：３６７　（１９７７）、およびパダー リン・エム・イー・エル、スターデー・ディ・ダブル、モーμ・ビイ（Ｐａｔｅ ｒｓｏｎ　ＭＥＬ、　５ｔｕｒｄｅｅ　ＤＷ、　Ｍｏｏｒｅ　Ｂ）、「閉経後の 女性における血清コレステロールおよびトリグリセリド濃度に対する種々のホル モン治療方法の効果」、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・オブステトリック ス・アンド・ギネコロジー（Ｂｒ、　Ｊ　、０ｂｓｔ、ｅｔ。
Ｇｙｎｅｃｏｌ、）　８７　：５５２　（１９８０）参照。閉経後の女性のホル モンレベルにおける有害変化には、子宮内膜および肺癌ならびに骨粗しよう症が 付随する。ガムブレル・アール・ディ・ジュニア、バグネル・シイ・エイ、グリ ーンブラット・アール・ビイ（Ｇ　ａｍｂｒｅｌｌ　ＲＤＪ　ｒ、　ｌ）４ｇ１ ６１１　ＣＡ、　Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ　ＲＢ）、「子宮内膜癌の病因および予 防におけるエストロゲン類およびプロゲステロンの役割二評論」、アメリカン・ ジャーナル・オブ・オブステトリックス・アンド・ギネコロジー、１４６：６９ ６　（１９８３）：ガムブレル・アール・ディ・ジュニア、「プロゲストゲンを 用いる閉経後の女性における子宮内膜癌の予防」、マツリタス（Ｍａｔｕｒｉｔ ａｓ）　１　：１０７　（１９７８）：およびナッチティガル・エル・イー、ナ ッチティガル・アール・エッチ、ナッチティガル・アール・ディら（Ｎａｃｈｔ ｉｇａｌｌ　Ｌ　Ｅ。
Ｎａｃｈｔｉｇａｌｌ　ＲＨ，Ｎａｃｈｔｉｇａｌｌ　ＲＤ　ｅｔ　ａｌ、）、 「エストロゲン置換治療：　１．骨粗しよう症に関するＩＯ年先の研究」、オブ ステトリックス・アンド・ギネコロジ−（Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ）　５ ３　：　２７７（１９７９）参照。
まだ月経があるが、一定しない期間、無競争（ｕｎｏｐｐｏｓｅｄ）エストロゲ ンにさらされている女性を除き、４０歳を過ぎた女性は常に増大する回数の無排 卵性周期を示す。どのような−貫しｒこパターンも存在しないため、いずれの周 期が排卵性または無排卵性であるかを予測することは不可能である。かくして、 閉経前の女性もまた不断の避妊保護を必要とする。老女性の晩出産による死亡率 を考慮した場合、避妊の必要性は最も重要なものとなる。し几がって、閉経前の 女性のために適したホルモン治療を考慮して、代謝パラメーターならびに生殖標 的器官に対するかかる治療の効果に注意を集中させなければならない。閉経前の 女性において、かかる治療はまた避妊的であることが必要である。
λ肌位護塊 第−の態様において、本発明は、 １７−β−エストラジオール　０　、５〜２　、０〜９、エチニルエストラジオ ール　ｏ、ｏ　ｏ　ｓ〜０．０３０π９およびメストラノール　０．０１５〜０ ．０６０ｔｙから選択されたエストロゲン、および レボノルゲストレル　０．０２５〜０．１００Ｂ、ゲストデン　ｏ、ｏｔｏ〜０ ．７０巧、デソゲストレル　０．０２５〜０．１００ｍｇ、３−ケ）デソゲスト レル　０．０２５〜０．１０ＣＨｔ９およびノルエチンドロン　０．０８５〜０ ．３５ａ＋９から選択されたプロゲストゲンの組合せ投与形をそれを必要とする 閉経前の女性に投与することからなり、該組合せ投与形を投与周期合計２８日の 間、１月経周期の初日から始め２３〜２６日間投与し、つづいて２〜５日間のビ ル無投与日またはブランクビル日を設けることを特徴とする閉経前の女性のため のホルモン置換治療および避妊方法を構成する。
第二の態様において、本発明は、 １７−β−エストラジオール　０．５〜２　、　ＯＨ１エチニルエストラジオー ル　ｏ、ｏｏｓ〜０．０３０＋！＠およびメストラノール　０．０１５〜０．０ ６０ｉｉｉから選択されたエストロゲン、および レボノルゲストレル　０．０２５〜０．１００巧、ゲストロデン　０．０１０〜 ０．７０ｘｔｇ、デソゲストレル　０．０２５〜０．１００π９．３−ケトデソ ゲス）・レル　０．０２５〜０．１００ｚ９およびノルエチンドロン　０．０８ ５〜０．３５π９から選択されたプロゲストゲンの組み合せからなる閉経前の女 性のためのホルモン置換治療および避妊についての組合せ投与形を提供し、数組 合せ投与形を投与周期合計２８日の間、１月経周期の初日から始め２３〜２６日 間投与し、つづいて２〜５日間のピル無投与日またはブランクビル日を設（する 。
本発明の両方の態様について、好ましいエストロゲンは１７−β−エストラジオ ールであり、好ましいプロゲストゲンはレボノルゲストレルである。本発明の両 方の態様について、エストロゲン成分の好ましい投与量範囲は、 １７−β−エストラジオール　０，７５〜１．５０Ｂ、エチニルエストラジオー ル　０．０１２〜０．０２５ｍｇおよび）７．トラ）−ル　０．０２５〜０．０ ５０ｚｆｉ？あり、ならびにプロゲストゲン成分の好ましい投与量範囲は、レボ ノルゲストレル　０．０３５〜０．０８５π９、ゲストデン　０．０１５〜０． ０６０π９、デソゲストレル　０．０３５〜０．０８５ｆｆ９．３−ケトデソゲ ストレル　０．０３５〜０．０８５ｎおよびノルエチンドロン　０．１０〜０． ３０ｚ９である。本発明の両方の態様について、好ましいエストロゲンは１７− β−エストラジオール、エチニルエストラジオールおよびメストラノールであり 、好ましいプロゲストゲンはレボノルゲストレル、ゲストデン、デソゲストレル および３−ケトデソゲストレルである。１７−β−エストラジオールおよびレボ ノルゲストレルが特に好ましい。ゲストデンもまた、とりわけ好ましいプロゲス トゲンである。本発明の両方の態様に関する特に好ましい組合せ投与形は、エス トロゲンが、１７−β−エストラジオール１ｍｇ用量または均等量のエチニルエ ストラジオールもしくはメストラノールであり、プロゲストゲンが、レボノルゲ ストレル０．０５０ｍｇ用量または均等量のゲストデン、デソゲストレルもしく は３−ケトデソゲストレルの組合せである。本発明の両方の態様に関するさらに とりわけ好ましい組合せ投与形は、エストロゲンが、１７−β−エストラジオー ル１ｍｇ用量または均等量のエチニルエストラジオールもしくはメストラノール であり、プロゲストゲンが、レボノルゲストレル０．０７５＋Ｈ用量または均等 量のゲストデン、デソゲストレルもしくは３−ケトデソゲストレルの組合せであ る。本発明の両方の態様についての好ましい投与コースは、月経周期の最初２４ 日間は本発明の組合せ投与形を、月経周期の最後４日間は無投与形（すなわち、 ピル無投与）またはブランク投与形を投与することである。本発明の両方の態様 に関するさらに好ましい投与コースは、月経周期の最初２３日間は組合せ投与形 を、月経周期の最後５日間は無投与形（すなわち、ビル無投与）またはブランク 投与形を投与することである。１７−β−エストラジオール１ｘ９に均等である 好ましい用量は、およそ、エチニルエストラジオール０．０１５ｘｇおよびメス トラノール０．０３０ｏである。レボノルゲストレル０．０５０π９に均等であ る好ましい用量は、およそ、ゲストデン０゜０３５ｘｙ、デソゲストレルおよび ３−ケトデソゲストレル０．０５０１９ならびにノルエチンドロン０．１７５１ １ｇである。レボノルゲストレル０．０７５ａｇに均等である好ましい用量は、 およそ、ゲストデン０．０５２ｏ、デソゲストレルおよび３−ケトデソゲストレ ル０．０７５Ｒ９ならびにノルエチンドロン０．２５ｘｇである。かかる均等量 は、所望の生理作用および用いる検定方法に依存して変化しうる。
本発明の特に好ましい方法は、１７−β−エストラジオール１１１９およびレボ ノルゲストレル０．０５０ｘｇまノニは１７−β−エストラジオールＩＱおよび レボノルゲストレル０．０７５２９の組合せ投与形を、それを必要とする女性に 、投与周期合計２８日の間、１月経周期の初日から始め２３〜２６日間投与し、 つづいて２〜５日間のビル無投与日またはブランクビル日を設けることからなる 。閉経前の女性のためのホルモン置換治療および避妊を提供する本発明の特に好 ましい組合せ投与形は、１７−β−エストラジオールＩＩ！９およびレボノルゲ ストレル０．０５０ｍｇまたは１７−β−エストラジオール１＋ｇおよびレボノ ルゲストレル０．０７５ｘｇの組合せ投与形からなり、数組合せ投与形を投与周 期合計２８日の間、１月経周期の初日から２３〜２６日間投与し、つづいて２〜 ５日間のビル無投与日またはブランクビル日を設ける。本発明の特に好ましい両 方の方法および組合せ投与形に関して、好ましい投与周期は、月経周期の最初２ ４日間は組合仕投与形の投与、および月経周期の最後４日間は無投与形またはブ ランク投与形の投与である。あるいは、月経周期の最初２３日間は組合せ投与形 および最後５日間は無投与形またはブランク投与形の投与もまた好ましい。１７ −β−エストラジオールの好ましい用量ＩＪＩ９に均等であるエチニルエストラ ジオールの好ましい用量は、０．０１５ｍｇである。均等であるメストラノール の好ましい用量は、０．０３０ｍ９である。レボノルゲストレルの好ましい用量 、すなわち、０．０５０ｘｇおよび０．０７５ｍｇに均等であるデソゲストレル および３−ケトデソゲストレルの好ましい均等量もまた、０．０５０１！ｙおよ び０．０７５ｙ＋ｙである。レボノルゲストレル０．０５０＋＋ｇおよび０．０ ７５ｘｙに均等なゲストデンの好ましい用量は、００３５Ｎおよび０．０５２ｘ ｙである。レボノルゲストレルの代えて、ノルゲストレルを用いるこしできるが 、レボノルゲストレルに示す用量の２倍である。特に好ましくはレボノルゲスト レルである。
プロゲストゲンであるレボノルゲストレルがよく知られており、何年間も経口避 妊製剤（０，１５１１ｉｉ１またはそれ以上の用量で）で販売されている。その 化学名称は、（−）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１８，１９−ジノルプ レダン−４−エン−２０−イン−３−オンである。
ノルゲストレルの一般名称は１７−α−エチニル−１８−ホモ−１９−ノルテス トステロンである。ゲストデン、デフゲスト１／ルおよび３−ケトデソゲストレ ルは、臨床開発および用途の種々の段階における新規なプロゲストゲン類である 。新規化合物であるゲストデンは、１５位における二重結合によってノルゲスト レルと区別され、自体、プロゲステロン活性であるのに対して、親分子としての デソゲストレルは不活性であり、プロゲステロン活性については２代謝工程を経 なければならない。デソゲストレルを、最初にエストロゲン様／アンドロゲン様 活性を有する生物学的に活性である３β−ヒドロキシデソゲストレル、ついてプ ロゲス）・ケン様活性を有する３−ケトデソゲストレルに代謝させる：それは１ １位におけるメチレン基によってノルゲストレルと区別される。ノルエチンドロ ンの化学名称は１７−ヒドロキシ−１９−ノルブレダン−４−エン−２０−イン −３−オンである。それはまた、１９−ノルチステロンまたはノルチステロンと して知られている。酢酸ノルエチンドロンを、ノルエチンドロンの代わりに用い ることかできる。
１７−β＝エストラノオールか、哺乳動物における最も強力な自然発生エストロ ゲンである。その化学名称は、エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３， １７−ジオールである。１７−β−エストラジオール（またはβ−エストラジオ ール）は、その一般名称である。エチニルエストラジオールおよびメストラノー ルは、両方共、エストラジオール環構造の１７位においてエチニル基を有する合 成エストロゲン類である。加えてメストラノールは、エストラジオール環構造の ３位にてヒドロキシ基よりもむしろメトキシ基を有する。経口避妊製剤において 、エチニルエストラジオールおよびメストラノールが用いられる。かかる市販経 口避妊薬の組成物が、ブルース・アール・カールおよびジェームス・イー・グリ ッツイン（Ｂｒｕｃｅ　Ｒ，ＣａｒｒおよびＪａｍｅｓ　Ｅ、　Ｇｒｉｆｆｉｎ ）によるウイリひス・テキストズｖ９二ｔブーＸンドクリノロジイ（〜Ｖｉｌｌ ｉａｍｓ　Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ）、第７版、 （ジエーン・ディ・ウィルソン・エム・ディおよびダニエル・ダブル・フェスタ ー、エム・ディ（ダブル・ビイサンダース社、フィラデルフィア、１９８５）（ Ｊ　ｅａｎ　ＤＷｉｌｓｏｎ　Ｍ、Ｄ　およびＤａｎｉｅｌＷ、Ｐｏ５ｔｅｒ、 Ｍ、Ｄ、（Ｗ、Ｂ、　５ａｕｎｄｅｒｓ　Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｐｈ１ｌａｄｅｌ ｐｈｉａ、１９８５））、「受胎能制御およびその合併症り第１５章の４５４頁 における第１５−２表に示されている。
本発明の治療方法および投与形態様の両方において用いられる組合せ投与形は、 通常、経口避妊製品で用いられるようなブリスターパック型製品を也者に供給す ることによって適宜投与できる。かかる製品は、通常、保護カバーまたはボック スを有するカードボード、ベーパーボードまたはプラスチックスリーブのシール したブリスターパックにおける適当数の投与錠剤からなる。各組合せ投与錠剤ブ リスター容器は、患者の内科医に指示にしたがい、月経周期の最初の２３〜２６ 日間を番号付けるか、または他の方法で特徴付ける。
投与周期の指示にしたがって、２８日間の投与周期の残りの２〜５日（ビル無投 与）は、ブランクビルもしくは非充填ブリスターまたは患者を補助するための他 の標示方法を有する。本発明の組合せエストロゲンおよびプロゲストゲン投与形 は、その分野における公知方法で錠剤、カップレットまたはカプセル剤として提 供することが好ましい。その分野において公知なように、他の経口または非経口 投与調製物またはパッケージで提供することもできる。
国際調査報告

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）１７−β−エストラジオール０．５〜２．０ｍｇ、エチニルエストラジオ ール０．００８〜０．０３０ｍｇおよびメストラノール０．０１５〜０．０６０ ｍｇから選択されたエストロゲン、ならびに レボノルゲストレル０．０２５〜０．１００ｍｇ、ゲストデン０．０１０〜０． ０７０ｍｇ、デソゲストレル０．０２５〜０．１００ｍｇ、３−ケトデソゲスト レル０．０２５〜０．１００ｍｇおよびノルエチンドロン０．０８５〜０．３５ ｍｇから選択されたプロゲストゲンの組合せ投与形をそれを必要とする閉経前の 女性に投与することからなり、該組合せ投与形を投与周期合計２８日の間、１月 経周期の初日から始め２３〜２６日間投与し、つづいて２〜５日間のピル無投与 （ｐｉｌｌ−ｆｒｅｅ）日またはブランクピル日を設けることを特徴とする閉経 前の女性のためのホルモン置換治療および避妊を提供する方法。
  2. （２）選択されたエストロゲンが１７−β−エストラジオールである前記第（１ ）項の方法。
  3. （３）選択されたプロゲストゲンがレボノルゲストレルである前記第（１）項の 方法。
  4. （４）プロゲストゲンがレボノルゲストレル、ゲストデン、デソゲストレルおよ び３−ケトデソゲストレルから選択される前記第（１）項の方法。
  5. （５）組合せ投与形が、 １７−β−エストラジオール０．７５〜１．５０ｍｇ、エチニルエストラジォー ル０．０１２〜０．０２５ｍｇおよびメストラノール０．０２５〜０．０５０ｍ ｇから選択されたエストロゲン、ならびに レボノルゲストレル０．０３５〜０．０８５ｍｇ、ゲストデン０．０１５〜０． ０６０ｍｇ、デソゲストレル０．０３５〜０．０８５ｍｇ、３−ケトデソゲスト レル０．０３５〜０．０８５ｍｇおよびノルエチンドロン０．１０〜０．３０ｍ ｇから選択されたプロゲストゲンを有する前記第（１）項の方法。
  6. （６）エストロゲンが１７−β−エストラジオール１ｍｇ用量または均等量のエ チニルエストラジオールもしくはメストラノール、およびプロゲストゲンがレボ ノルゲストレル０．０５０ｍｇまたは均等量のゲストデン、デソゲストレルもし くは３−ケトデソゲストレルである前記第（１）項の方法。
  7. （７）エストロゲンが１７−β−エストラジオール１ｍｇ用量または均等量のエ チニルエストラジオールもしくはメストラノール、およびプロゲストゲンがレボ ノルゲストレル０．０７５ｍｇ用量または均等量のゲストデン、デソゲストレル もしくは３−ケトデソゲストレルである前記第（１）項の方法。
  8. （８）組合せ投与形を月経周期の最初の２４日間投与し、無投与形またはブラン ク投与形を月経周期の最後の４日間投与する前記第（１）項の方法。
  9. （９）組合せ投与形を月経周期の最初の２３日間投与し、無投与形またはブラン ク投与形を月経周期の最後の５日間投与する前記第（１）項の方法。
  10. （１０）１７−β−エストラジオール１ｍｇおよびレボノルゲストレル０．０５ ０ｍｇまたは１７−β−エストラジオール１ｍｇおよびレボノルゲストレル０． ０７５ｍｇの組合せ投与形を、それを必要とする閉経前の女性に、投与周期合計 ２８日の間、１月経周期の初日から始め２３〜２６日間投与し、つづいて２〜５ 日間のピル無投与日またはブランクピル日を設けることを特徴とする閉経前の女 性のためのホルモン置換治療および避妊を提供する方法。
  11. （１１）組合せ投与形を月経周期の最初の２４日間投与し、無投与形またはブラ ンク投与形を月経周期の最後の４日間投与する前記第（１０）項の方法。
  12. （１２）組合せ投与形を月経周期の最初の２３日間投与し、無投与形またはブラ ンク投与形を月経周期の最後の５日間投与する前記第（１０）項の方法。
  13. （１３）１７−β−エストラジオール０．５〜２．０ｍｇ、エチニルエストラジ オール０．０１０〜０．０３０ｍｇおよびメストラノール０．０１５〜０．０６ ０ｍｇから選択されたエストロゲン、ならびに レボノルゲストレル０．０２５〜０．１００ｍｇ、ゲストデン０．０１０〜０． ０７０ｍｇ、デソゲストレル０．０２５〜０．１００ｍｇ、３−ケトデソゲスト レル０．０２５〜０．１００ｍｇおよびノルエチンドロン０．０８５〜０．３５ ｍｇから選択されたプロゲストゲンの組合体からなることを特徴とし、該組合せ 投与形を投与周期合計２８日の間、１月経周期の初日から始め２３〜２６日間投 与し、つづいて２〜５日間のピル無投与日またはブランクピル日を設ける閉経前 の女性のためのホルモン置換治療および避妊用組合せ投与形。
  14. （１４）選択されたエストロゲンが１７−β−エストラジオールである前記第（ １３）項の組合せ投与形。
  15. （１５）選択されたプロゲストゲンがレボノルゲストレルである前記第（１３） 項の組合せ投与形。
  16. （１６）エストロゲンが、 １７−β−エストラジオール０．７５〜１．５０ｍｇ、エチニルエストラジオー ル０．０１２〜０．０２５ｍｇおよびメストラノール０．０２５〜０．０５０ｍ ｇから選択され、プロゲストゲンが レボノルゲストレル０．０３５〜０．０８５ｍｇ、ゲストデン０．０１５〜０． ０６０ｍｇ、デソゲストレル０．０３５〜０．０８５ｍｇ、３−ケトデソゲスト レル０．０３５〜０．０８５ｍｇおよびノルエチンドロン０．１０〜０．３０ｍ ｇから選択される前記第（１３）項の組合せ投与形。
  17. （１７）エストロゲンが１７−β−エストラジオール１ｍｇ用量または均等量の エチニルエストラジオールもしくはメストラノール、およびプロゲストゲンがレ ボノルゲストレル０．０５０ｍｇまたは均等量のゲストデン、デソゲストレルも しくは３−ケトデソゲストレルである前記第（１３）項の組合形。
  18. （１８）エストロゲンが１７−β−エストラジオール１ｍｇ用量または均等量の エチニルエストラジオールもしくはメストラノール、およびプロゲストゲンがレ ボノルゲストレル０．０７５ｍｇ用量または均等量のゲストデン、デソゲストレ ルもしくは３−ケトデソゲストレルである前記第（１３）項の組合せ投与形。
  19. （１９）組合せ投写形を月経周期の最初の２４日間投与し、無投与形またはブラ ンク投与形を月経周期の最後の４日間投与する前記第（１３）項の組合せ投与形 。
  20. （２０）組合せ投与形を月経周期の最初の２３日間投与し、無投与形またはブラ ンク投与形を月経周期の最後の５日間投与する前記第（１３）項の組合せ投与形 。
  21. （２１）１７−β−エストラジオール１ｍｇおよびレボノルゲストレル０．０５ ０ｍｇまたは１７−β−エストラジオールおよびレボノルゲストレル０．０７５ ｍｇの組合せ投与形からなることを特徴とし、該組合せ投与形を投与周期合計２ ８日の間、１月経周期の初日から始め２３〜２６日間投与し、つづいて２〜５日 間の月経周期のピル無投与日またはブランクピル日を設ける閉経前の女性のため のホルモン置換治療および避妊用組合せ投与形。
  22. （２２）組合せ投与形を月経周期の最初の２４日間投与し、無投与形またはブラ ンク投与形を月経周期の最後の４日間投与する前記第（１５）項の組合せ投与形 。
  23. （２３）組合せ投写形を月経周期の最初の２３日間投与し、無投与形またはブラ ンク投与形を月経周期の最後の５日間投与する前記第（２２）項の組合せ投与形 。
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