JP2000502108A - ゲストゲンとエストロゲン併用によるほ乳動物の避妊法とキット - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は：（ａ）少なくとも２８日間排卵阻止量のゲストゲンを投与し、これに（ｂ）上記連続する少なくとも２８日間の投与の最後５日から１０日間天然型エストロゲンを組み合わせ投与することからなる、少なくとも２８日間連続投与することからなる雌の哺乳動物用避妊法、ならびに避妊キットに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ゲストゲンとエストロゲン併用によるほ乳動物の避妊法とキット 本発明は、以下少なくとも２８日間連続投与することからなる哺乳動物用避妊 法に関する： （ａ）最低２８日間連続して排卵阻止用量のゲストゲンを投与し、同時に （ｂ）最低２８日間続く上記投与期間の終了前５から１０日間、天然型エスト ロゲンを併用投与する。 ６０年代よりホルモン避妊薬として、複合薬とか多段階薬と呼ばれるもの、さ らに連続薬と呼ばれるものがあった。これらの避妊薬は全て排卵阻止により避妊 するものであり、月経に影響を与える（月経停止が起きる）。 多くのホルモン避妊薬はエストロゲンとゲストゲンを含む（表１）。 各種ホルモン避妊薬 複合薬の特徴は２種類のホルモン成分（エストロゲン／ゲストゲン）が同時に 投与されることである。複合薬ではゲストゲンとエス トロゲンが服用初日より同時に投与される結果、避妊の確実性が高まる。いずれ の型の複合薬の場合も、排卵時のＬＨ−最高値を抑制し、その結果として排卵な らびに卵巣黄体形成を抑制する［Elstein,M．ら：Studies on low dose oral co ntraceptives：cervicalmucus and plasma hormone changes in relation to ci rculatingd-norgestrel and 17-ethinyl estradiol concentrations．Fertil．S terl 27：892（1976）］。最初の服用時には、未発達の子宮内膜が早期に分泌型 に変化して斑点（膜内出血）が現れることがある。 ゲストゲン用量を低く抑えることを目的に、いわゆる多段階型複合薬が開発さ れた。この型の薬には、さらに２段階薬と３段階薬がある。２段階型複合薬の特 徴はゲストゲン投与が２段階に分かれていることである。１段階（１１日）のゲ ストゲン用量は２段階のゲストゲン用量に比べ少ないが、エストロゲンの用量は 両段階で等しい。３段階型複合薬では、複合薬用量の投与をより細かく分けるこ とを原則としたもので、２段階型複合薬を改良したものである。この場合、ゲス トゲン用量は３段階に細分化されている：１段階目のゲストゲン用量は低く抑え られるのに対し、続く２、３段階目の用量は増加されるが、エストロゲン用量は いずれの段階でも一定に保たれるか、あるいは２，３段階で増加される。 連続薬は最初の７日から最大１１日間までは純粋なエストロゲン成分を使用し 、その後１０日から最大１４日間ゲストゲン成分を追加することを特徴とするも のである。この型の避妊薬が子宮内膜に及ぼす作用は、ホルモンの生理学的周期 による作用に極めて近い。通常の連続薬の避妊作用は、１段階目ではエストロゲ ンの持つゴナドトロピン阻害作用だけに拠るものであるが、２段階目ではゲスト ゲンが追加された結果、子宮内膜を分泌性に変化させたりホルモン 減量性子宮内出血を規則的に解消することができる。 多くの経口避妊薬では、２１日間の投与後プラセボ投与期間もしくは無投薬期 間を７日間が設けることで正常周期を再現している。 純粋なゲストゲン薬については別のことも知られている。 これまでの研究から、極少量のゲストゲン服用では必ずしも排卵を阻止できな いものの、避妊効果はあることが示されている［Martinez-Manautou，J.，J.Gin er-Verlasquez，V.Gallegos-Cortes、 J.Casasola，R.Aznar、H.Rudel ：微量 プロゲストゲンによる受精コントロール。In C.Gual：Proc．第六回Pan-Amer．C onf．Endocr.Mexico City1965．Exerpta med．(amst.)Int．Congr．Ser．No.112 ，p157-165；Rudel，H.W.，J.Martinez-Manautou，M Maqueo-Topete：受精のホ ルモンコントロールに於けるプロゲストゲンの役割。Fert．and Sterl．16（196 5）158-169］。 エストロゲン成分は副作用（頭痛、体重増加等）が少なく、特に血栓塞栓症の 様な危険な合併症への対応から純粋なゲストゲン薬を避妊に応用することに再び 注目が集まっている［Daniel，D.G.，Campell，A.C.Turnbull：Perperalthroboe mbolism and supressionof lactation．Lancet 1967／II、287-289］。 用量が少ないことから、純粋なゲストゲン薬はミニピルの特徴も保有している 。これまで使用されてきたミニピルは例外なく次の様な１９−ノルテストステロ ン誘導体が重要な役割を果たしている：ノルエチステロン、リネステレノール、 レボノルゲスレルである。ミニピルを長期服用すると、従来の純粋なゲストゲン 薬の問題であった避妊の失敗を防ぐことができると考えられているため、エスト ロゲン-／ゲストゲン薬とは異なり月経のタイミングを考慮せずに使用されてい る。 これまでに報告されている純粋なゲストゲン薬の避妊の確実性は それほど高くなく、それは上記薬剤によって排卵が完全に阻止されないからだと 考えられている［Vesseyら．：Progestogen-only oral contrception．Findings in large prospective study with special referenceto effectivness，Brit ．J.Family Planning，292：526-30(1986)］。一般には、低用量ゲストゲンを利 用した場合に無排卵周期となる人の割合は１５％から４０％の間であると言われ ている［Chi，I.：The safety and efficacy of progestin-only oral contrace ptives．An epidemiologic perspective．Contraception 47（1993）1-21］。 特許出願ＥＰＡ０４９１４４３には、純粋なゲストゲン薬が、ゲストゲンであ るデソゲストレルでも３−ケトデソゲストレルでも、１日の使用量としては７０ から８０μｇが好適であることが示されている。この量を投薬した場合、ほとん ど全ての女性で排卵が阻止される。 ゲストゲンだけを排卵阻止量使用すると無月経になる危険性があり、長期間服 用するとさらに低エストロゲン血症症状が現れることもある。 従って、純粋なゲストゲン薬は確実な周期管理下に規則正しい月経様出血に合 わせて利用することが必要である。 驚くべきことに、排卵阻止量のゲストゲンを少なくとも２８日間服用し、さら に周期最後の１０日から５日間に天然型エストロゲンを一緒に服用すると最適な 周期管理と規則正しい月経様出血が誘導できることが分かった。 この発見から本文頭記載の避妊法が導かれた。 当該発明の方法の好ましい態様の一つは雌の哺乳動物に対するものである。好 適な実施態様の一つは、ゲストゲンを経口的に投与し、天然型エストロゲンを経 皮的に投与するものである。さらに好適 な実施態様はゲストゲンを経皮的に投与し、天然型エストジェンを経口的に投与 するものである。 本発明の別の実施態様は、（ａ）排卵を阻止できる１日用量単位のゲストゲン を少なくとも最初の１８日から２３日分含む１段階用単位と、（ｂ）排卵阻止す る日用量単位のゲストゲンと天然型エストロゲンを少なくとも５日から１０日分 含む２段階用単位から成り、少なくとも２８日分の１日用量単位を含む避妊キッ トである。 本発明の実施態様の中でも、以下の化合物群のゲストゲンもしくはその混合物 より選択することが特に好ましい： ゲストデン、 プロゲステロン、 レバノルゲストレル、 酢酸サイプロテロン、 酢酸クロルマジノン、 ドロスピレノン（ジヒドロスピレノン）、 ノルエチステロン、 酢酸ノルエチステロン、 ノルゲスチマート、 デソゲストレル、 ３−ケトデソゲストレル、 ジエノゲスト、あるいは これらの混合物。 特に好適な実施態様の一つは、１日に使用するゲストゲンの量が：レボノルゲ ストレルでは０．０５−０．２ｍｇであり、ゲストデンでは０．０５−０．１５ ｍｇであるか、又は生物学的に等力価のその他のゲストゲンであるものである。 特に好適な実施態様の一つは、ゲストゲンとして１日の用量が０ ．１ｍｇであるレボノルゲストレル、もしくは１日の用量が０．０７５ｍｇであ るゲストデンを利用するものである。 当該発明の方法は、純粋なゲストゲンの投与により得られる利点と確実な周期 管理と定期的な月経様出血を組み合わせたものである。ゲストゲンにより避妊効 果が保証される一方で天然型エストロゲンにより子宮内膜が形成される結果、併 用期の最後には月経様の出血が誘導される。 上記投与スケジュールには従来の経口避妊薬による避妊法に比ベ次のような利 点がある： ・排卵が低用量ではあるが十分に効果のあるゲストゲン日用量により効果的に 阻止できる。 ・天然型エストロゲンを引き続き投与することで良好な周期管理が実施できる 。 ・本発明の避妊法は天然型エストロゲンを利用していることから、月経休止期 の女性にも応用可能であり、特に骨格に対して良好な効果を有している。 ・天然型エストロゲンを利用することから、全身、なかでも肝臓での代謝に優 れている。 ・エチニルエストラジオールに比べ副作用が明らかに少ない。 実施例 本発明の避妊法の実施例実施例１ ． 実施例２． 実施例３． 実施例４． 実施例５． 実施例６． 実施例７． 実施例８． 本発明の方法記載から別の実施態様を考案することは容易である。 避妊キットの構成の実施例実施例１． ●＝ゲストゲン−投与単位（例えばレボノルゲストレル０．１ｍｇもしくはゲ ストデン０．０７５ｍｇ） ○＝ゲストゲン−ならびにエストロゲン−投与単位（例えばレボノルゲストレ ル０．１ｍｇ／エストラジオール２．５ｍｇもしくはゲストデン０．０７５ｍｇ ／エストラジオール２．５ｍｇ））実施例２． ●＝ゲストゲン−投与単位（例えばレボノルゲストレル０．１ｍｇもしくはゲ ストデン０．０７５ｍｇ） ○＝ゲストゲン−ならびにエストロゲン−投与単位（例えばレボノルゲストレ ル０．１ｍｇ／エストラジオール２．５ｍｇもしくはゲストデン０．０７５ｍｇ ／エストラジオール２．５ｍｇ）） 本発明のキットより考え得る別の形態のキットは本発明の範囲である。 本発明の方法は部分的、局所的、経腸的、経皮的あるいは非経口的に用いるこ とができる。 好適な経口投与は、通常の薬に使用されている添加物ならびに担体物質と共に 製造される錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、薬成分の懸濁液あるいは溶液を用い るものである。 本発明を部分的もしくは局所的に用いる場合では、膣用座薬、膣用ゲル、挿入 薬、膣用リングあるいは皮膚用膏薬の様な経皮的方法等が考えられる。 本発明の方法を挿入薬、膣用リングもしくは経皮的方法で利用する場合には、 経口投与の１日分と等作用量の薬がそれぞれの適用形から放出されなければなら ない。 皮膚用膏薬の形で経皮的に投与する場合には、ゲストゲンとしてはゲストデン 、レボノルゲストレル、デソゲストレル、３−ケトデストレルもしくはこれらの 混合体のいずれかが、天然型エストロゲンとしては１日の放出量として０．０２ ５−０．２５ｍｇ濃度のエストラジオールが特に好適である。皮膚用膏薬の形で 利用した場合のゲストゲンの１日当たりの放出量は、前述した１日の使用濃度に 等しい。 当該発明の方法によりゲストゲンもしくは天然型エストロゲンを投与する場合 、両成分を共に経皮的に投与することも、あるいは例えばゲストゲンは経皮的に 、そして天然型エストロゲンは経口的に投与することも、もしくはその逆に天然 型エストロゲンを経皮的に投与しゲストゲンを経口的に投与することもできる。 それぞれのゲストゲンと天然型エストロゲンの等作用量は既知の方法により決 定することができる；詳細は、例えば”Problemeder Dosisfindung：Sexualhormone”；F.Neumann ら．in”Arzneimittelforschung” （Drug Research）27，2a，296-318（1977）ならびに ”Aktuelle Entwicklunge n in der hormonalen Kontrazeption” ；H.Kuhl in”Gynakologe”25：231-24 0（1992）に見ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ， ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，Ｕ Ａ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の投与を少なくとも２８日間継続して行うことから成る雌の哺乳動物 避妊法： （ａ）最低２８日間排卵阻止量のゲストゲンを投与し、さらに （ｂ）上記最低２８日間継続する投与期間の後半の５日間から１０日間まで 天然型エストロゲンを投与する。 ２．以下の投与を２８日間継続して行うことから成る雌の哺乳動物避妊法： （ａ）排卵阻止量のゲストゲンを２８日以上連続して投与し、さらに （ｂ）上記連続する２８日間の最後の５日間から１０日間まで天然型エストロ ゲンを投与する。 ３．天然型エストロゲンを上記連続投与期間の最後１０日投与する請求項１又 は２に記載の方法。 ４．使用するゲストゲンが次の化合物群のいずれかである請求項１，２又は３ に記載の方法： ゲストデン、 プロゲステロン、 レボノルゲストレル、 酢酸サイプロテロン、 酢酸クロルマジノン、 ドロスピレノン（ジヒドロスピロレノン）、 ノルエチステロン、 酢酸ノレエチステロン、 ノルゲスチマート、 デソゲストレル、 ３−ケトデソゲストレル、 ジエノゲスト、又は 上記ゲストゲンの混合体。 ５．１日に投与するゲストゲンの量が、レボノルゲストレルでは０．０５−０ ．２ｍｇ、ゲストデンでは０．０５−０．１５ｍｇ、その他のゲストゲンの場合 にはこれに等価な量である請求項１，２又は３に記載の方法。 ６．ゲストゲンを経口的ならびに、又は経皮的に投与する請求項１に記載の方 法。 ７．天然型エストロゲンを経口的及び／又は経皮的に投与する請求項１に記載 の方法。 ８．以下の１日分の服用単位を少なくとも２８日分含む避妊キット： （ａ）最初に利用する排卵阻止用量のゲストゲンの１日投与分を少なくとも１ ８日分から２３日分含む１段階薬と、 （ｂ）二番目に利用する排卵阻止量のゲストゲンの１日投与分と天然型エスト ロゲンが組み合わさったものが、少なくとも５日分から１０日分含まれる２段階 薬。 ９．以下よの１日分の服用単位を２８日分含む避妊キット： （ａ）最初に利用する排卵阻止用量のゲストゲンの１日投与分を少なくとも１ ８日分から２３日分含む１段階薬と、 （ｂ）二番目に利用する排卵阻止量のゲストゲンの１日投与分と天然型エスト ロゲンが組み合わさったものが、少なくとも５日分から１０日分含まれる２段階 薬。 １０．天然型エストロゲンが継続投与期間の後半３分の１、１０日間投与され る請求項８もしくは９記載の避妊キット。 １１．ゲストゲンが以下の化合物群である請求項８から１０記載 の避妊キット ゲストデン、 プロゲステロン、 レボノルゲストレル、 酢酸サイプロテロン、 酢酸クロルマジノン、 ドロスピレノン（ジヒドロスピロレノン）、 ノルエチステロン、 酢酸ノレエチステロン、 ノルゲスチマート、 デソゲストレル、 ３−ケトデソゲストレル、 ジエノゲスト、又は 上記ゲストゲンの混合体。 １２．ゲストゲンの１日分の量として以下を含む請求項８から１０のいずれか １項に記載の避妊キット： レボノルゲストレルで０．０５−０．２ｍｇ、もしくは ゲストデンで０．０５−０．１５ｍｇ、又は 生物学的に等価な量のその他のゲストゲン。